KR20220087447A - 아바프리티닙의 다형체 및 다형체를 제조하는 방법 - Google Patents

아바프리티닙의 다형체 및 다형체를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20220087447A
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존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
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Abstract

본 출원은 결정질 및 비결정질 형태의 아바프리티닙, 이의 제조를 위한 방법, 및 결정질 또는 비결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아바프리티닙의 다형체 및 다형체를 제조하는 방법
본 발명은 결정질 및 비결정질 형태의 아바프리티닙, 및 이의 제조를 위한 방법, 및 결정질 또는 비결정질 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아바프리티닙은 IUPAC 명칭 (1S)-1-(4-플루오로페닐)-1-[2-[4-[6-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일]피페라진-1-일]피리미딘-5-일]에탄아민 및 하기에 예시된 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
EU에서, 위장관 기질 종양의 치료 및 비만세포증의 치료를 위한 아바프리티닙이 희귀 의약품으로 지정되었다.
WO2015/057873(Blueprint Medicines)은 효소 KIT 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)와 관련된 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. WO2015/057873에는 아바프리티닙의 합성이 기재되어 있다.
약물 물질의 고체 상태 특성에 대한 정보가 중요하다. 예를 들어, 상이한 형태는 상이한 용해도를 가질 수 있다. 또한, 약물 물질의 취급 및 안정성은 고체 형태에 따라 달라질 수 있다.
다형성은 하나 초과의 별개의 결정 화학종으로 결정화하는 화합물의 능력으로서 정의될 수 있으며, 동일한 화학 조성의 상이한 결정 배열을 다형체라고 한다. 동일한 화합물의 다형체는 원자들의 내부 배열의 차이로 인해 발생하며 자유 에너지가 상이하므로 용해도, 화학적 안정성, 융점, 밀도, 유동 특성, 흡습성, 생체이용률 등과 같은 물리적 특성이 상이하다. 화합물 아바프리티닙은 다수의 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 형태 중 다수는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 생성하는 데 바람직하지 않을 수 있다. 이는 안정성의 결여, 높은 흡습성, 낮은 수용해도 및 취급의 어려움을 비롯한 다양한 이유 때문일 수 있다.
정의
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라 좌우된다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 표준 편차의 1, 2, 3 또는 4배 이내임을 의미한다. 소정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다. 소정 실시 형태에서 그리고 X-선 분말 회절 2-세타 피크를 참조하면, 용어 "약" 또는 "대략"은 ± 0.2 o 2θ 이내임을 의미한다.
용어 "주위 온도"는 약 15℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 25℃ 사이의 하나 이상의 실온을 의미한다.
용어 "비정질"은 결정질이 아닌 고체, 즉 격자에서 장거리 규칙도를 갖지 않는 것을 설명한(문헌[Oxford Dictionary of Chemistry, 6th Edition, 2008] 참조).
용어 "반용매"(anti-solvent)는 제2 용매에 첨가되어 상기 제2 용매 내에서의 어느 화합물의 용해도를 감소시키는 제1 용매를 지칭한다. 제1 용매와 제2 용매 조합으로부터 화합물의 침전이 일어나기에 충분히 용해도가 감소될 수 있다.
용어 "이루어지는"은 폐쇄적이며 청구된 발명에서 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제한다.
용어 "~로 본질적으로 이루어지는"은 반폐쇄적이며 "이루어지는"과 "포함하는" 사이의 중간 입장을 차지한다. "~로 본질적으로 이루어지는"은 청구된 발명의 본질적인 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
용어 "포함하는"은 포괄적이거나 제약이 없으며(open-ended) 청구된 발명에서 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 이 용어는 "포함하지만 이로 한정되지 않는"과 동의어이다. 용어 "포함하는"은 3가지 대안, 즉 (i) "포함하는", (ii) "이루어지는", 및 (iii) "~로 본질적으로 이루어지는"을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물을 설명하기 위해 사용될 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 결정할 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005)]; 및 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
본 명세서에서 용어 "다형체", "다형체 형태" 또는 관련 용어는, 다형체의 결정 격자 내의 분자(들)의 상이한 배열 또는 입체형태의 결과로 2가지 이상의 형태로 존재할 수 있는, 아바프리티닙의 하나 이상의 분자 또는 이들의 아바프리티닙 분자 복합체의 결정 형태를 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 아바프리티닙의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고자 하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 또는 주사 제제와 같은 약제학적 조성물을 포함한다.
용어 "부형제"는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 부형제는 강력한 활성 성분을 함유하는 벌킹-업(bulking-up) 제형을 위해(따라서 종종 "벌킹제", "충전제", 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 약물 흡수 또는 용해성을 촉진하는 것과 같은 최종 투여 형태 내의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함되는, 약물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제는 또한 예상 저장 수명에 걸친 변성 방지와 같은 시험관내 안정성에 도움이 되는 것에 더하여, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비-점착(non-stick) 특성을 촉진함으로써, 활성 물질의 취급에 도움이 되도록 제조 공정에서 유용할 수 있다.
용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 환자, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하였고/경험하였거나 나타내었다. 또한, 환자는 치료 및/또는 예방할 장애, 질환 또는 병태의 어떠한 증상도 나타내지 않았을 수 있지만, 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되었다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용어는 질환의 증상의 개시 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 다른 추가적인 활성제 없이, 본 명세서에 제공된 분자 복합체를 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "하룻밤"은 하루 작업일의 종료와 후속 작업일 사이의 기간으로서, 하나의 절차 단계의 종료와 다음 절차 단계의 시작 사이에 약 12 내지 약 18시간의 시간 프레임(time frame)이 경과하였음을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태의 소정 태양은, 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것은 아닌 도면을 참조하여 더욱 명확하게 이해될 수 있다.
도 1은 비정질 아바프리티닙의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 2는 아바프리티닙 무수화물의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 3은 아바프리티닙 무수화물의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램이다.
도 4는 아바프리티닙 무수화물의 대표적인 GVS 등온선 플롯이다. 중실 흑색 다이아몬드 기호(
Figure pct00002
)는 사이클 1 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 회색 기호(
Figure pct00003
)는 사이클 1 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 회색 삼각형 기호(
Figure pct00004
)는 사이클 2 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 흑색 크로스 기호(
Figure pct00005
)는 사이클 2 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 회색 별모양 기호(
Figure pct00006
)는 사이클 3 수착 등온선 플롯을 나타낸다.
도 5는 아바프리티닙 메탄올 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 6은 아바프리티닙 메탄올 용매화물의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램이다.
도 7은 아바프리티닙 수화물의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 8은 아바프리티닙 수화물의 대표적인 TGA 서모그램 및 DSC 서모그램이다.
도 9는 아바프리티닙 수화물의 대표적인 GVS 등온선 플롯이다. 중실 흑색 다이아몬드 기호(
Figure pct00007
)는 사이클 1 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 회색 기호(
Figure pct00008
)는 사이클 1 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 중실 회색 삼각형 기호(
Figure pct00009
)는 사이클 2 수착 등온선 플롯을 나타낸다. 흑색 크로스 기호(
Figure pct00010
)는 사이클 2 탈착 등온선 플롯을 나타낸다. 회색 별모양 기호(
Figure pct00011
)는 사이클 3 수착 등온선 플롯을 나타낸다.
비정질 아바프리티닙
아바프리티닙이 비정질 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 본 발명에 의해 제공되는 아바프리티닙 다형체는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 소정 실시 형태에서, 비정질 형태는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 비정질 형태는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 비정질 형태는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 비정질 형태를 제조 방법은 확장가능하다. 소정 실시 형태에서, 비정질 형태는 결정질 형태에 비해 더 높은 용해도를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기재된 비정질 형태는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 화학적 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 비정질 아바프리티닙을 제공한다. 일 실시 형태에서, 비정질 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있으며, 여기서 그 형태는 격자에서 장거리 규칙도를 갖지 않는다는 것을 알 수 있다.
비정질 아바프리티닙은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 아바프리티닙을 적합한 용매에 용해시켜 아바프리티닙의 용액을 형성하는 단계;
(b) 아바프리티닙의 용액을 순간 냉각시키는 단계; 및
(c) 용매를 신속하게 제거하여 비정질 아바프리티닙을 형성하는 단계.
용매는 아바프리티닙의 용액을 생성할 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 적합한 용매의 예는 다이옥산(예를 들어, 1,4-다이옥산)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 아바프리티닙 대 용매의 w/v 비는 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 1000 μl의 용매, 예컨대 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 500 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 100 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 30 μl의 용매의 범위일 수 있다.
아바프리티닙은 주위 온도 이하에서 용매 중에 용해될 수 있다. 대안적으로, 아바프리티닙은 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 용매 중에 용해될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용해 단계는 대기압(즉, 1.0135 x 105 Pa)에서 수행된다.
순간 냉각은 드라이아이스/아세톤 욕의 사용과 같은 임의의 적합한 수단에 의해 발생할 수 있다.
용매는 동결건조(즉, 용매 냉동-건조), 분무 건조 등에 의해 제거될 수 있다. 용매는 아바프리티닙이 결정화되는 것을 허용하지 않는 속도로 제거된다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 아바프리티닙 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 아바프리티닙의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법은 위장관 기질 종양의 치료를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 위장관 기질 종양의 치료와 같은, 암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 아바프리티닙에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 아바프리티닙의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 비만세포증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 비만세포증을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 아바프리티닙에 관한 것이다.
아바프리티닙 무수화물
아바프리티닙은 잘 정의되고 일관되게 재현가능한 무수 결정질 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 더욱이, 이러한 무수 결정질 형태를 제조하기 위한 신뢰할 수 있고 확장가능한(scalable) 방법이 개발되었다. 본 발명에 의해 제공되는 아바프리티닙 다형체는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 무수 결정질 형태는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 무수 결정질 형태의 제조 방법은 확장가능하다.
본 명세서에 기재된 결정질 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 화학적 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 결정질 아바프리티닙 무수화물인, 아바프리티닙의 결정질 형태를 제공한다.
결정질 아바프리티닙 무수화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
무수화물은 약 3.8, 7.6, 10.0, 11.5, 13.8, 15.3, 16.7, 18.0, 19.1, 19.9, 20.2, 21.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.7, 26.0, 27.7, 및 30.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다.
무수화물은 약 192.6℃에서 개시하는 흡열 이벤트(event)를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.
무수화물은 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 실질적으로 질량 손실이 없는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가질 수 있다.
무수화물은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 GVS 등온선 플롯을 가질 수 있다. GVS 등온선 플롯은 아바프리티닙 무수화물이 25℃/90% RH에서 약 0.1% w/w 흡수의 수분 흡수를 특징으로 하는 것을 보여준다. 분석 후 XRPD는 결정질 아바프리티닙 무수화물이 변하지 않았고, 즉 GVS 후 형태의 변화가 없었다는 것을 보여주었다.
결정질 아바프리티닙 무수화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 아세톤, 다이메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 테트라 하이드로푸란, 다이클로로메탄, 니트로메탄, 1,2-다이메티옥시에탄, 물, tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 헵탄, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아이소부틸 케톤, 아이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸-1-프로판올, 1-프로판올, 에탄올, 다이메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-메톡시에탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 아바프리티닙을 접촉시키는 단계;
(b) 용매 중 아바프리티닙의 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 아바프리티닙 무수화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계.
일 실시 형태에서, 용매와 접촉되는 아바프리티닙은 비정질 아바프리티닙이다. 비정질 아바프리티닙은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일 실시 형태에서, 용매는 아세톤과 물의 조합이다. 아세톤 대 물의 v/v 비는 약 90 대 약 10, 또는 약 95 대 약 5일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 용매는 에탄올과 물의 조합이다. 에탄올 대 물의 v/v 비는 약 95 대 약 5일 수 있다.
아바프리티닙을 용해시켜 용액을 형성하거나 아바프리티닙을 현탁시키기에 충분한 용매가 존재한다면, 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 아바프리티닙 대 용매의 w/v 비는 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 1000 μl의 용매, 예컨대 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 500 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 150 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 5 내지 약 100 μl의 용매의 범위일 수 있다.
아바프리티닙은 주위 온도 이하에서 용매와 접촉될 수 있다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 25℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 20℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 10℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도, 예를 들어 약 5℃에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 주위 온도, 예를 들어 약 25℃에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 아바프리티닙은 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 용매와 접촉될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. 일 실시형태에서, 접촉시키는 단계는 대기압(즉, 1.0135 x 105 Pa)에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 40℃ 이상 내지 약 60℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 41℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 42℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 43℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 44℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 45℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 46℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 47℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 48℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 49℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 50℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 59℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 58℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 57℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 56℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 55℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 54℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 53℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 52℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 51℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 45℃ 이상 내지 약 55℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 50℃의 온도에서 수행된다.
아바프리티닙의 용해 또는 현탁은 교반, 진탕 및/또는 초음파 처리와 같은 지원의 사용을 통해 촉진될 수 있다. 아바프리티닙의 용해 또는 현탁을 지원하기 위해 추가적인 용매가 첨가될 수 있다.
이어서, 생성되는 용액 또는 현탁액이 단계 (b)의 용액 또는 현탁액의 온도보다 낮은 온도를 갖도록 용액 또는 현탁액을 냉각시킬 수 있다. 냉각 속도는 약 0.05℃/min 내지 약 2℃/min, 예컨대 약 0.1℃/min 내지 약 1.5℃/min, 예를 들어 약 0.1℃/min일 수 있다. 아바프리티닙의 용액이 냉각될 때, 현탁액이 결국 관찰될 수 있다. 아바프리티닙의 현탁액이 냉각될 때, 현탁액의 외관의 인지 가능한 변화가 발생하지 않을 수 있다.
용액 또는 현탁액은 주위 온도 또는 주위 온도 미만의 온도로 냉각될 수 있다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 0℃ 이상 내지 약 20℃ 미만의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 14℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 13℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 12℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 11℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 내지 약 10℃의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각된다.
이어서, 반응 혼합물은 추가 기간 동안 교반, 진탕 및/또는, 초음파 처리될 수 있다.
단계 (c)에서, 아바프리티닙 무수화물은 결정질 고체로서 회수된다. 결정질 무수화물은 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 직접 회수될 수 있다. 원하는 경우, 현탁액은 결정질 고체의 회수 전에 용매의 추가 부분과 함께 사용될(mobilized) 수 있다. 대안적으로, 용매의 일부 또는 실질적으로 전부가 결정질 고체의 회수 전에 증발될 수 있다.
결정질 무수화물이 회수된다고 해도, 분리된 무수화물이 용매(예를 들어, 상술된 용매들 중 하나 이상)로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 무수화물이 분해되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 무수화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 분해되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 분해 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.
단계 (a) 내지 단계 (c)는 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회) 수행될 수 있다. 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행되는 경우, 단계 (a)는 선택적으로 단계 (a) 내지 단계 (c)의 제1 반복에 의해 이전에 제조되고 단리된 결정질 아바프리티닙 무수화물로 선택적으로 시딩될(seeded) 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행되는 경우, 단계 (b)에서 형성된 용액 또는 현탁액은 선택적으로 (본 명세서에 기재된 방법에 의해 이전에 제조되고 단리된) 결정질 아바프리티닙 무수화물로 시딩될 수 있다.
형성된 결정질 아바프리티닙 무수화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
다른 태양에서, 결정질 아바프리티닙 무수화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 다이클로로메탄, 다이옥산(예를 들어, 1,4-다이옥산), 테트라하이드로푸란, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 아바프리티닙을 용해시키는 단계;
(b) tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 헵탄(예를 들어, n-헵탄), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 첨가하여 아바프리티닙의 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 아바프리티닙 무수화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계.
일 실시 형태에서, 용매와 접촉되는 아바프리티닙은 비정질 아바프리티닙이다. 비정질 아바프리티닙은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아바프리티닙을 용해시켜 용액을 형성하거나 아바프리티닙을 현탁시키기에 충분한 용매가 존재한다면, 제1 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 아바프리티닙 대 제1 용매의 w/v 비는 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 100 μl의 용매, 예컨대 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 50 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 20 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 10 내지 약 10 μl의 용매의 범위일 수 있다.
아바프리티닙은 주위 온도 이하에서 제1 용매 중에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 25℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 20℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 10℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도, 예를 들어 약 5℃에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 대략 주위 온도, 예를 들어 약 25℃에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 아바프리티닙은 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 용매 중에 용해될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 대기압(즉, 1.0135 x 105 Pa)에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 40℃ 이상 내지 약 60℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 41℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 42℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 43℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 44℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 45℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 46℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 47℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 48℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 49℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 50℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 59℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 58℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 57℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 56℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 55℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 54℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 53℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 52℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 51℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 45℃ 이상 내지 약 55℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 용해시키는 단계는 약 50℃의 온도에서 수행된다.
아바프리티닙의 용해는 교반, 진탕 및/또는 초음파 처리와 같은 지원의 사용을 통해 촉진될 수 있다. 아바프리티닙의 용해를 지원하기 위해 추가적인 용매가 첨가될 수 있다.
단계 (b)에서, 제2 용매가 반응 혼합물에 첨가되어 아바프리티닙의 현탁액을 형성하는데, 여기서 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 헵탄(예를 들어, n-헵탄), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용매 혼합물 중 아바프리티닙의 현탁액을 형성하기에 충분한 용매가 존재한다면, 제2 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 아바프리티닙 대 제2 용매의 w/v 비는 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 200 μl의 용매, 예컨대 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 150 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 100 μl의 용매, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 5 내지 약 50 μl의 용매의 범위일 수 있다. 이러한 w/v 비는 초기에 제1 용매 중에 용해된 아바프리티닙의 질량, 즉 공정에 투입된 아바프리티닙의 양을 사용하여 계산되었다.
제2 용매를 첨가한 후, 반응 혼합물은 제1 용매와 관련하여 상기에 기재된 바와 같이 주위 온도 이하에서 처리될 수 있다.
대안적으로, 아바프리티닙은 제1 용매와 관련하여 상기에 기재된 바와 같이 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 용매 중에 용해될 수 있다.
일 실시 형태에서, 제1 용매는 다이메틸 설폭사이드이고, 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 제1 용매는 다이메틸포름아미드이고, 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 제1 용매는 다이클로로메탄이고, 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 헵탄(예를 들어, n-헵탄), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 제1 용매는 다이옥산(예를 들어, 1,4-다이옥산)이고, 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란이고, 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 아이소프로필 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 톨루엔, 헵탄(예를 들어, n-헵탄), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란이고, 제2 용매는 헵탄(예를 들어, n-헵탄)이다.
이어서, 반응 혼합물은 추가 기간 동안 교반, 진탕 및/또는, 초음파 처리될 수 있다.
이어서, 생성되는 용액 또는 현탁액이 단계 (b)의 용액 또는 현탁액의 온도보다 낮은 온도를 갖도록 용액 또는 현탁액을 냉각시킬 수 있다. 냉각 속도는 약 0.05℃/min 내지 약 2℃/min, 예컨대 약 0.1℃/min 내지 약 1.5℃/min, 예를 들어 약 0.1℃/min일 수 있다. 아바프리티닙의 용액이 냉각될 때, 현탁액이 결국 관찰될 수 있다. 아바프리티닙의 현탁액이 냉각될 때, 현탁액의 외관의 인지 가능한 변화가 발생하지 않을 수 있다.
용액 또는 현탁액은 주위 온도 또는 주위 온도 미만의 온도로 냉각될 수 있다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 0℃ 이상 내지 약 20℃ 미만의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 14℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 13℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 12℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 11℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도로 냉각된다. 일 실시 형태에서, 용액 또는 현탁액은 약 5℃ 내지 약 10℃의 범위의 하나 이상의 온도로 냉각된다.
단계 (c)에서, 아바프리티닙 무수화물은 결정질 고체로서 회수된다. 결정질 무수화물은 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 직접 회수될 수 있다. 원하는 경우, 현탁액은 결정질 고체의 회수 전에 용매의 추가 부분과 함께 사용될(mobilized) 수 있다. 대안적으로, 용매의 일부 또는 실질적으로 전부가 결정질 고체의 회수 전에 증발될 수 있다.
결정질 무수화물이 회수된다고 해도, 분리된 무수화물이 용매(예를 들어, 상술된 용매들 중 하나 이상)로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 무수화물이 분해되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 무수화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 분해되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 분해 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.
단계 (a) 내지 단계 (c)는 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회) 수행될 수 있다. 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행되는 경우, 단계 (a)는 선택적으로 본 명세서에 기재된 방법에 의해 이전에 제조되고 단리된 결정질 아바프리티닙 무수화물로 시딩될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 단계 (a) 내지 단계 (c)가 1회 초과(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 수행되는 경우, 단계 (b)에서 형성된 용액 또는 현탁액은 선택적으로 (본 명세서에 기재된 방법에 의해 이전에 제조되고 단리된) 결정질 아바프리티닙 무수화물로 시딩될 수 있다.
형성된 결정질 아바프리티닙 무수화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 무수화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 무수화물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 무수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법은 위장관 기질 종양의 치료를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 위장관 기질 종양의 치료와 같은, 암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 무수화물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 무수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 비만세포증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 비만세포증을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 무수화물에 관한 것이다.
아바프리티닙 메탄올 용매화물
아바프리티닙은 잘 정의되고 일관되게 재현가능한 메탄올 용매화물 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 더욱이, 이러한 무수 결정질 형태를 제조하기 위한 신뢰할 수 있고 확장가능한 방법이 개발되었다. 본 발명에 의해 제공되는 아바프리티닙 다형체는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 용매화물 형태는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 결정질 용매화물 형태는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 용매화물 형태는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 용매화물 형태의 제조 방법은 확장가능하다.
본 명세서에 기재된 결정질 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 화학적 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물인, 아바프리티닙의 결정질 형태를 제공한다.
메탄올 용매화물은 약 5.2, 9.3, 10.4, 11.9, 13.7, 14.6, 16.1, 17.5, 18.7, 20.8, 21.4, 23.9, 24.6, 25.4, 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다.
메탄올 용매화물은 약 72.5℃ 및 약 191.4℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 메탄올 용매화물의 DSC 서모그램은 또한 약 109.2℃의 개시 온도를 갖는 발열 이벤트를 포함할 수 있다. 발열 이벤트는 운동학적 이벤트이기 때문에, 당업자는 개시가 가변적이고, 샘플이 분석되는, 예를 들어 샘플을 분석하는데 DSC 장비가 사용되는, 조건에 따라 상이한 온도에서 발생할 수 있음을 이해할 것이다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.
메탄올 용매화물은 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 약 5.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가질 수 있다.
형성된 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 용매화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
아바프리티닙 메탄올 용매화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 아바프리티닙을 메탄올과 접촉시키는 단계; 및
(b) 메탄올 중 아바프리티닙의 현탁액을 형성하는 단계.
아바프리티닙을 실질적으로 현탁시키기에 충분한 메탄올이 존재한다면, 메탄올의 양은 특별히 제한되지 않는다. 아바프리티닙 대 메탄올 용매의 w/v 비는 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 1000 μl의 메탄올, 예컨대 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 500 μl의 메탄올, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 1 내지 약 250 μl의 메탄올, 예를 들어 약 1 mg의 아바프리티닙 대 약 5 내지 약 100 μl의 메탄올의 범위일 수 있다.
아바프리티닙은 주위 온도 이하에서 메탄올과 접촉될 수 있다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 25℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 1℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 2℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 3℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 4℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 5℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 20℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 15℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 10℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 0℃ 이상 내지 약 10℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도, 예를 들어 약 5℃에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 주위 온도, 예를 들어 약 25℃에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 아바프리티닙은 주위 온도 초과, 즉 30℃ 초과 및 반응 혼합물의 비점 미만의 온도에서 메탄올과 접촉될 수 있다. 반응 혼합물의 비점은 접촉시키는 단계가 수행되는 압력에 따라 달라질 수 있다. 메탄올은 대기압(즉, 1.0135 x 105 Pa)에서 비점이 약 64.7℃이다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 30℃ 이상 내지 약 65℃ 미만의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 41℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 42℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 43℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 44℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 45℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 46℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 47℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 48℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 49℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 50℃ 이상의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 60℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 59℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 58℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 57℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 56℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 55℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 54℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 53℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 52℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 51℃ 이하의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 45℃ 이상 내지 약 55℃ 이하의 범위의 하나 이상의 온도에서 수행된다. 일 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 약 50℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 아바프리티닙은 주위 온도 이하에서 메탄올과 접촉될 수 있고, 이어서 이러한 온도와 주위 온도보다 높은 하나 이상의 온도 사이에서 숙성될 수 있다. 주위 온도, 주위 온도 미만의 온도, 및 주위 온도 초과의 온도는 상기에 기재된 바와 같다. 숙성 단계는 주위에서 일정 기간(예를 들어, 약 4시간) 동안, 주위보다 높은 온도에서 일정 기간(예를 들어, 약 4시간) 동안, 이어서 주위에서 다른 일정 기간(예를 들어, 약 4시간) 동안, 등등, 연장된 일정 기간(예를 들어, 약 4일) 동안 온도를 변동시키는 단계를 포함할 수 있다.
아바프리티닙의 현탁액은 교반, 진탕 및/또는 초음파 처리와 같은 지원의 사용을 통해 휘저어질 수 있다.
본 방법은 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결정질 용매화물은 여과, 경사분리 또는 원심분리에 의해 직접 회수될 수 있다. 원하는 경우, 현탁액은 결정질 고체의 회수 전에 메탄올의 추가 부분과 함께 사용될(mobilized) 수 있다. 대안적으로, 메탄올 용매의 일부 또는 실질적으로 전부가 결정질 고체의 회수 전에 증발될 수 있다.
결정질 메탄올 용매화물은 회수되지만, 분리된 용매화물은 알코올로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 메탄올 용매화물이 탈용매화되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 용매화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 탈용매화되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 탈용매화 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.
아바프리티닙 수화물
아바프리티닙은 잘 정의되고 일관되게 재현가능한 수화물 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 더욱이, 이러한 수화물 형태를 제조하기 위한 신뢰할 수 있고 확장가능한 방법이 개발되었다. 본 발명에 의해 제공되는 아바프리티닙 다형체는 약제학적 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 수화물 형태는 정제가능하다. 소정 실시 형태에서 그리고 시간, 온도 및 습도에 따라, 결정질 수화물 형태는 안정하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 수화물 형태는 분리 및 취급이 용이하다. 소정 실시 형태에서, 결정질 수화물 형태의 제조 방법은 확장가능하다.
본 명세서에 기재된 결정질 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법(용액 및 고체 NMR 포함)을 포함하는, 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 화학적 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 질량 분석법(MS)에 의해 결정될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 결정질 아바프리티닙 수화물인, 아바프리티닙의 결정질 형태를 제공한다.
수화물은 약 5.3, 9.3, 10.4, 10.7, 12.0, 13.9, 14.7, 15.2, 16.1, 17.4, 17.9, 18.7, 18.9, 20.8, 21.4, 22.4, 22.7, 23.3, 23.9, 24.6, 25.6, 27.2, 28.4, 및 29.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다.
수화물은 약 29.8℃ 및 약 191.3℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 가질 수 있다. 수화물의 DSC 서모그램은 또한 약 116.5℃의 개시 온도를 갖는 발열 이벤트를 포함할 수 있다. 발열 이벤트는 운동학적 이벤트이기 때문에, 당업자는 개시가 가변적이고, 샘플이 분석되는, 예를 들어 샘플을 분석하는데 DSC 장비가 사용되는, 조건에 따라 상이한 온도에서 발생할 수 있음을 이해할 것이다. 일 실시 형태에서, 무수화물은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 가질 수 있다.
수화물은 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 약 3.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 수화물은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 가질 수 있다.
수화물은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 GVS 등온선 플롯을 가질 수 있다. GVS 등온선 플롯은 아바프리티닙 수화물이 25℃/90% RH에서 약 4.0% w/w 흡수의 수분 흡수를 특징으로 하는 것을 보여준다. 분석 후 XRPD는 결정질 아바프리티닙 수화물이 변하지 않았고, 즉 GVS 후 형태의 변화가 없었다는 것을 보여주었다.
형성된 결정질 아바프리티닙 수화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 발명의 수화물은 채널 수화물인 것으로 여겨진다. 수화물은 본 명세서에 기재된 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물에 대한 등구조인 것으로 또한 여겨진다.
결정질 아바프리티닙 수화물은 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 수화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
수화는 물, 특히 수증기에 메탄올 용매화물을 노출시킴으로써 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 메탄올 용매화물은 진공 하에서 폐쇄된 챔버 내에 배치될 수 있고, (예를 들어, 상대 습도(RH)가 예를 들어 약 75% 또는 약 97%인 습한 공기 또는 습한 질소의 형태로) 수증기가 폐쇄된 챔버 내로 스며들 수 있다. 대안적으로, 메탄올 용매화물은 대략 주위 온도 내지 약 50℃의 온도, 예를 들어, 약 25℃, 또는 약 40℃에서 액체 물의 공급원을 포함하는 폐쇄된 챔버 내에 대략 대기압에서 습한 분위기에 노출될 수 있다.
대안적으로, 아바프리티닙 수화물을 형성하는데 효과적인 온도(예를 들어, 주위 온도)에서 일정 시간 동안(예를 들어, 밤새) 물 중에 메탄올 용매화물을 슬러리화함으로써 수화에 영향을 줄 수 있다.
결정질 수화물은 회수되지만, 분리된 수화물은 물로 세척되고 건조될 수 있다. 건조는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도, 예를 들어 주위 온도에서 진공(예를 들어, 약 1 mbar 내지 약 30 mbar) 하에 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 건조 조건은 수화물이 분해되는 지점 미만으로 유지되는 것이 바람직하며, 따라서 수화물이 상기에 주어진 온도 또는 압력 범위 내에서 분해되는 것으로 알려진 경우, 건조 조건은 분해 온도 미만 또는 진공으로 유지되어야 한다.
형성된 결정질 아바프리티닙 수화물은 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 그보다 높다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 95% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 96% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 97% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 98% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 수화물의 다형체 순도는 99% 이상이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법은 위장관 기질 종양의 치료를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 위장관 기질 종양의 치료와 같은, 암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 수화물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 비만세포증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 비만세포증을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 아바프리티닙 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태 및/또는 선택적인 특징이 상기에 기재되어 있다. 본 발명의 임의의 태양은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 본 발명의 임의의 다른 태양과 조합될 수 있다. 임의의 태양의 임의의 실시 형태 또는 선택적인 특징은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 임의의 태양과 조합될 수 있다.
본 발명을 이제 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다.
실시예
1 기기 및 방법의 상세사항
1.1 X-선 분말 회절(XRPD)
1.1.1 Bruker AXS D8 Advance
GE 모노크로메이터(monochromator)가 장착된 θ-2θ 고니오미터(goniometer) 및 CU Kα 방사선(40 ㎸, 40 mA)을 사용하여 Bruker D8 회절계에서 XRPD 회절도(diffractogram)를 수집하였다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿 후에, 0.2 mm 산란 방지 슬릿 및 나이프 에지를 통과한다. 회절된 빔은 2.5° Soller 슬릿을 갖는 8.0 mm 수광 슬릿 후에, Lynxeye 검출기를 통과한다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA였다.
분말을 입수한 그대로 사용하는 평판 시편으로서 샘플을 주위 조건 하에서 시험하였다. 편평한 표면 상으로 부드럽게 가압하거나 절단된 공동 내에 패킹함으로써, 폴리싱된 제로-백그라운드(510) 규소 웨이퍼 상에 샘플을 준비하였다. 샘플을 그 자체의 평면에서 회전시켰다.
표준 데이터 수집 방법의 상세사항은 다음과 같다:
Figure pct00012
각도 범위: 2 내지 42° 2θ
Figure pct00013
단계 크기: 0.05° 2θ
Figure pct00014
수집 시간: 0.5 s/단계(총 수집 시간: 6.40분)
기기는 35.149 ±0.01° 2θ의 피크 위치에 대해 NIST1976 코런덤(corundum)을 사용하여 매주 수행이 체크된다.
1.2 시차 주사 열량계(DSC)
50 위치 오토-샘플러가 구비된 TA Instruments Q2000에서 DSC 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 핀홀형 알루미늄 팬에서 0.5 내지 3 mg의 각 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 50 ml/min의 건조 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series 및 Thermal Advantage였고, Universal Analysis 또는 TRIOS를 사용하여 데이터를 분석하였다.
1.3 열중량 분석(TGA)
25 위치 오토-샘플러가 구비된 TA Instruments Discovery TGA에서 TGA 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 5 내지 10 mg의 각각의 샘플을 미리 용기 무게가 측정된 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 10℃/min으로 주위 온도에서 400℃로 가열하였다. 25 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 위에서 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 TRIOS였고, TRIOS 또는 Universal Analysis를 사용하여 데이터를 분석하였다.
1.4 중량측정식 증기 수착(GVS)
때때로 동적 증기 수착(DVS) 분석으로 알려진 중량측정식 증기 수착(GVS) 분석에 의해 고체 재료의 흡습성을 결정할 수 있다. 실험은 온도 및 습도 제어 환경(챔버) 내의 미세저울 상의 미세 와이어 바스켓에 수용되는 샘플 재료를 대상으로 한다. 소프트웨어를 사용하여, 수집된 데이터를 처리하여 실험 동안 명시된 증분 범위에서 등온선 포인트를 결정하고 재료의 전체 물 흡수를 보여줄 수 있다.
DVS Intrinsic Control 소프트웨어에 의해 제어된 SMS DVS Intrinsic 수분 수착 분석기를 사용하여 수착 등온선을 얻었다. 샘플 온도를 기기 제어에 의해 25℃에서 유지하였다. 200 ml/min의 총 유량으로 건조 및 습윤 질소 스트림을 혼합하여 습도를 제어하였다. 샘플 근처에 위치한 교정된 Rotronic 프로브(1.0 내지 100% RH의 동적 범위)로 상대 습도를 측정하였다. % RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화(질량 완화)를 미세저울(정확도: ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.
전형적으로, 5 내지 30 mg의 샘플을 주위 조건 하에서 무게를 잰 메시 스테인리스 강 바구니에 넣었다. 40% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 샘플을 로딩 및 언로딩하였다. 하기에 약술된 바와 같이 수분 수착 등온선을 작성하였다(전체 사이클당 2회 스캔). 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 25℃에서 10% RH 간격으로 표준 등온선을 작성하였다. 전형적으로, 이중 사이클(4회 스캔)을 수행하였다. DVS Analysis Suite를 사용하여 Microsoft Excel에서 데이터 분석을 수행하였다.
[표 1]
Figure pct00015
약어
Figure pct00016
비정질 아바프리티닙
실시예 1
아바프리티닙(약 30 mg)을 바이알에서 1,4-다이옥산(900 μl, 30 vol) 중에 용해시키고, 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 순간 냉각시키고 냉동 건조기에서 동결건조시켰다. 일단 건조되면, 고체를 XRPD로 분석하였다.
무수 아바프리티닙
실시예 2 내지 실시예 10
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(x mg)을 50℃에서 용매(y μl, z vol) 중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00017
실시예 11
아바프리티닙(100.9 mg)을 50℃에서 아세톤/물(90:10 v/v)(2 ml, 20 vol) 중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 4일 동안 추가로 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시켜 무수 아바프리티닙을 제공한 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 12
아바프리티닙(501.2 mg)을 50℃에서 아세톤/물(90:10 v/v)(10 ml, 20 vol) 중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 4일 동안 추가로 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시켜 무수 아바프리티닙을 제공한 후 XRPD로 분석하였다. 수율: 63.1%
실시예 13 내지 실시예 23
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(x mg)을 50℃에서 용매(3000 μl, 100 vol)로 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 밤새 진탕시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00018
실시예 24 내지 실시예 26
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(x mg)을 50℃에서 용매(y μl, z vol) 중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 밤새 추가로 교반하였다. 생성된 용액을 캡핑되지 않은 채로 두어 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00019
실시예 27 내지 실시예 35
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(x mg)을 25℃에서 용매(y μl, z vol) 중에 용해시키고, 용액을 캡핑되지 않은 채로 두어 증발시켰다. 일단 건조되면, 고체를 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00020
실시예 36
아바프리티닙 무수화물을 하기 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(28.9 mg)을 25℃에서 에틸 아세테이트(3 ml, 100 vol)로 현탁시키고, 현탁액을 25℃에서 밤새 교반하도록 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 37 내지 실시예 59
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(x mg)을 제1 용매 (y μl, z vol) 중에 용해시키고, 50℃에서 5분 동안 교반하도록 두었다. 5분의 교반 후, 샘플을 제2 용매(z μl)로 현탁시켰다. 이어서, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 밤새 추가로 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00021
실시예 60 내지 실시예 76
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
비정질 아바프리티닙(약 30 mg)을 용매(300 μl, 10 vol)로 현탁시키고, 5℃에서 7일 동안 교반하도록 두었다. 생성된 현탁액의 분취량을 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00022
실시예 77 내지 실시예 95
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
비정질 아바프리티닙(약 30 mg)을 용매(300 μl, 10 vol)로 현탁시키고, 50℃에서 7일 동안 진탕하도록 두었다. 생성된 현탁액의 분취량을 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00023
실시예 96
아바프리티닙 무수화물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제조하였다:
아바프리티닙(240.3 mg)의 스톡 용액을 초음파 처리에 의해 THF(4.8 ml, 20 vol) 중에 용해시켰다.
실시예 96 내지 102 각각의 경우: 600 μl의 아바프리티닙 용액을 더 작은 바이알 내로 피펫팅하고, 60℃에서 5분 동안 교반하도록 두었다. 5분의 교반 후, 샘플을 제2 용매(x μl)로 현탁시켰다. 이어서, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 밤새 추가로 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
Figure pct00024
실시예 103
아바프리티닙(2 g)을 60℃에서 THF(20 ml, 10 vol) 중에 용해시켰다. 용액을 0.25℃/min으로 50℃로 냉각시키고, 생성된 탁한 용액을 실시예 12에 따라 제조된 무수 아바프리티닙으로 시딩하였다. 샘플을 0.25℃/min으로 25℃로 추가로 냉각시키고, 이어서 헵탄(20 ml)을 첨가하였다. 진한 현탁액을 0.25℃/min으로 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 실온에서 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 93.7%
아바프리티닙 메탄올 용매화물
실시예 104
아바프리티닙(29.0 mg)을 50℃에서 메탄올(3000 μl, 100 vol)로 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 밤새 진탕시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 105
아바프리티닙(99.6 mg)을 50℃에서 메탄올(4 ml, 40 vol)로 현탁시켰다. 현탁액을 4일 동안 실온과 50℃ 사이에서 (진탕 하에서 각각의 온도에서 4시간씩) 숙성시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 106
비정질 아바프리티닙(약 30 mg)을 메탄올(300 μl, 10 vol)로 현탁시키고, 5℃에서 7일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액의 분취량을 XRPD로 분석하였다.
실시예 107
비정질 아바프리티닙(약 30 mg)을 메탄올(300 μl, 10 vol)로 현탁시키고, 50℃에서 7일 동안 진탕하도록 교반하였다. 생성된 현탁액의 분취량을 XRPD로 분석하였다.
실시예 108
아바프리티닙(500.1 mg)을 50℃에서 메탄올(10 ml, 20 vol)로 현탁시켰다. 현탁액을 4일 동안 실온과 50℃ 사이에서 (진탕 하에서 각각의 온도에서 4시간씩) 숙성시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 109
아바프리티닙(2 g)을 오버헤드 교반하면서 25 ml 용기 내로 충전시키고, 메탄올(10 ml, 5 vol)로 현탁시켰다. 생성된 페이스트는 750 rpm에서 충분히 교반하기에는 너무 진하여 추가의 메탄올(+10 ml, 5 vol)로 현탁시켰다. 진한 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 0.25℃/min으로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 샘플은 더 진해져서 습윤 고체만이 남았다. 습윤 고체를 용기로부터 여과 깔때기로 옮기고 추가의 메탄올을 사용하여 고체를 세척하였다.
아바프리티닙 수화물
실시예 110
실시예 105에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 40℃/75%RH에서 7일 동안 저장하였다.
실시예 111
실시예 108에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 주위 조건에 밤새 방치하였다.
실시예 112
실시예 108에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 40℃/75%RH에서 7일 동안 저장하였다.
실시예 113
실시예 108에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 25℃/97%RH에서 7일 동안 저장하였다.
실시예 114
실시예 108에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 실온에서 물(500 μl, 10 vol) 중에 밤새 슬러리화하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 흡입 하에서 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
실시예 115
실시예 109에 따라 제조된 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 실온에서 4일 동안 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 86.1% (몰 수율).

Claims (34)

  1. 비정질 아바프리티닙인 아바프리티닙의 다형체.
  2. 비정질 아바프리티닙을 제조하는 방법으로서,
    (a) 아바프리티닙을 적합한 용매에 용해시켜 아바프리티닙의 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 아바프리티닙의 용액을 순간 냉각시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 신속하게 제거하여 상기 비정질 아바프리티닙을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 아바프리티닙의 결정질 형태로서, 결정질 아바프리티닙 무수화물이고, 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 무수화물은 약 3.8, 7.6, 10.0, 11.5, 13.8, 15.3, 16.7, 18.0, 19.1, 19.9, 20.2, 21.4, 22.9, 23.7, 25.1, 25.7, 26.0, 27.7, 및 30.6도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  5. 제2항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은, 결정질 형태.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 192.6℃에서 개시하는 흡열 이벤트(event)를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
  7. 제6항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 실질적으로 질량 손실이 없는 TGA 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 결정질 형태.
  10. 결정질 아바프리티닙 무수화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 아세톤, 다이메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 테트라 하이드로푸란, 다이클로로메탄, 니트로메탄, 1,2-다이메티옥시에탄, 물, tert-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 헵탄, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아이소부틸 케톤, 아이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸-1-프로판올, 1-프로판올, 에탄올, 다이메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-메톡시에탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 아바프리티닙을 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 용매 중 아바프리티닙의 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및
    (c) 아바프리티닙 무수화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물인 아바프리티닙의 결정질 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물은 약 5.2, 9.3, 10.4, 11.9, 13.7, 14.6, 16.1, 17.5, 18.7, 20.8, 21.4, 23.9, 24.6, 25.4, 및 25.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  13. 제12항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 상기 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물은 약 72.5℃ 및 약 191.4℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  15. 제14항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물은 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 약 5.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  17. 제16항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  18. 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 아바프리티닙을 메탄올과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 메탄올 중 아바프리티닙의 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 결정질 고체로서 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 아바프리티닙의 결정질 형태로서, 결정질 아바프리티닙 수화물이고, 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  21. 제20항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 수화물은 약 5.3, 9.3, 10.4, 10.7, 12.0, 13.9, 14.7, 15.2, 16.1, 17.4, 17.9, 18.7, 18.9, 20.8, 21.4, 22.4, 22.7, 23.3, 23.9, 24.6, 25.6, 27.2, 28.4, 및 29.7도 2-세타 ± 0.2도 2-세타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  22. 제21항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 수화물은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물 결정질 아바프리티닙 수화물은 약 29.8℃ 및 약 191.3℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  24. 제23항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 수화물은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물 결정질 아바프리티닙 수화물은 대략 주위 온도부터 약 200℃까지 가열될 때 약 3.5% 질량 손실을 포함하는 TGA 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  26. 제25항에 있어서, 상기 결정질 아바프리티닙 수화물은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는, 아바프리티닙의 결정질 형태.
  27. 결정질 아바프리티닙 수화물을 제조하는 방법으로서, 결정질 아바프리티닙 메탄올 용매화물을 수화시키는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 아바프리티닙 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 아바프리티닙은 (i) 비정질 아바프리티닙, (ii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 무수화물, 및 (iii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  29. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아바프리티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아바프리티닙은 (i) 비정질 아바프리티닙, (ii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 무수화물, 및 (iii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암은 위장관 기질 종양인, 방법.
  31. 암을 치료하는 데 사용하기 위한 아바프리티닙으로서, 상기 아바프리티닙은 (i) 비정질 아바프리티닙, (ii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 무수화물, 및 (iii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아바프리티닙.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암은 위장관 기질 종양인, 아바프리티닙.
  33. 환자에서 비만세포증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 아바프리티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아바프리티닙은 (i) 비정질 아바프리티닙, (ii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 무수화물, 및 (iii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 비만세포증을 치료하는 데 사용하기 위한 아바프리티닙으로서, 상기 아바프리티닙은 (i) 비정질 아바프리티닙, (ii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 무수화물, 및 (iii) 아바프리티닙의 다른 다형체 형태가 없거나 실질적으로 없는 결정질 아바프리티닙 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아바프리티닙.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ612909A (en) * 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
DK3057969T3 (en) 2013-10-17 2018-09-24 Blueprint Medicines Corp COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT
CA3109285A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3325481B1 (en) * 2015-07-24 2019-06-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr
TW202321249A (zh) * 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
NZ740616A (en) * 2015-09-14 2023-05-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
PT3856341T (pt) * 2019-04-12 2023-12-12 Blueprint Medicines Corp Formas cristalinas de (s)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1- metil-1h-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)piperazinil)pirimidin-5-il)etan-1-amina e métodos de preparação

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