CN114555605A - 阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 - Google Patents

阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114555605A
CN114555605A CN202080072924.6A CN202080072924A CN114555605A CN 114555605 A CN114555605 A CN 114555605A CN 202080072924 A CN202080072924 A CN 202080072924A CN 114555605 A CN114555605 A CN 114555605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acraprinib
crystalline
atorvastatin
acrivaliny
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080072924.6A
Other languages
English (en)
Inventor
T·博诺
Z·普伦蒂斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey PLC filed Critical Johnson Matthey PLC
Publication of CN114555605A publication Critical patent/CN114555605A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申请涉及阿伐普利尼的结晶和非结晶形式、用于其制备的方法、以及含有结晶或非结晶形式的药物组合物。

Description

阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法
本发明涉及阿伐普利尼的结晶和非结晶形式、和用于其制备的方法、以及含有结晶或非结晶形式的药物组合物。
背景技术
阿伐普利尼的IUPAC名称为(1S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-[4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]乙胺并且具有下文所示的化学结构：
Figure BDA0003601080840000011
在EU，已经授予阿伐普利尼用于治疗胃肠道间质瘤以及用于治疗肥大细胞增多症的孤儿药资质。
WO2015/057873(授予Blueprint Medicines)涉及用于治疗与酶KIT和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)有关的障碍的化合物和组合物。WO2015/057873描述了阿伐普利尼的合成。
关于药物物质的固态特性的信息是重要的。例如，不同的形式可以具有不同的溶解度。此外，药物物质的处理和稳定性可取决于固体形式。
多态性可以定义为化合物以多于一种不同晶体种类结晶的能力，并且相同化学组成的不同晶体排列被称为多晶型体。相同化合物的多晶型体由于原子的内部排列的差异而产生并且具有不同的自由能，并因此具有不同的物理特性，诸如溶解度、化学稳定性、熔点、密度、流动性、吸湿性、生物利用度等。化合物阿伐普利尼可以多种多晶型体形式存在，并且这些形式中的许多形式对于制备药学上可接受的组合物可能是不可取的。这可能出于多种原因，包括缺乏稳定性、高吸湿性、低水溶性以及难以处理。
定义
术语“约”或“大约”意指如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，该误差部分地取决于该值的测量或确定方式。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％内。在某些实施方案中并且参考X-射线粉末衍射2θ峰，术语“约”或“大约”意指在±0.2°2θ内。
术语“环境温度”意指介于约15℃至约30℃之间，诸如约15℃至约25℃的一个或多个室温。
术语“非晶态的”描述不结晶的固体，即其晶格中没有长程序的固体(参见OxfordDictionary of Chemistry，第6版，2008)。
术语“反溶剂”是指添加至第二溶剂以降低化合物在该第二溶剂中的溶解度的第一溶剂。溶解度可充分降低，使得化合物从第一溶剂和第二溶剂的组合发生沉淀。
术语“由…组成”是封闭式的，并且排除受权利要求书保护的本发明中附加的未列举的元素或方法步骤。
术语“基本上由…组成”是半封闭式的，并且占据“由…组成”和“包含”之间的中间地带。“基本上由…组成”不排除不会实质上影响受权利要求书保护的本发明的一个或多个基本特征的附加的未列举的元素或方法步骤。
术语“包含”是包含性的或开放式的，并且不排除受权利要求书保护的本发明中附加的未列举的元素或方法步骤。该术语与“包括但不限于”同义。术语“包含”涵盖三个替代形式，即(i)“包含”，(ii)“由……组成”和(iii)“基本上由……组成”。
除非另外指明，否则当用于描述化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物时，本文所用的术语“结晶”和相关术语意指化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物是基本上结晶的，如通过X-射线衍射所确定的。参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,Md.(2005)；TheUnited States Pharmacopeia,第23版，1843-1844(1995)。
术语“多晶型体”、“多晶型体形式”或在本文中的相关术语是指阿伐普利尼的一个或多个分子或者其阿伐普利尼分子复合物的晶形，该晶形可以两种或更多种形式存在，因此该一个或多个分子在多晶型体的晶格中的排列或构象不同。
术语“药物组合物”旨在涵盖药学上有效量的本发明的阿伐普利尼和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药物组合物”包括药物组合物，诸如片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。
术语“赋形剂”是指药学上可接受的有机或无机载体物质。赋形剂可为与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质，其被包括在内以用于增量含有强效活性成分的制剂(因此通常称为“增量剂”，“填充剂”或“稀释剂”)，或赋予最终剂型中活性成分以治疗增强作用，诸如促进药物吸收或溶解。赋形剂还可用于制备过程中，以有助于处理活性物质，诸如通过促进粉末流动性或不粘特性，以及有助于体外稳定性，诸如防止在预期储存寿命内变性。
术语“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地患者，最优选地人。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。此外，患者可能没有表现出待治疗和/或预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指根除或改善疾病或障碍，或与疾病或障碍相关联的一个或多个症状。在某些实施方案中，该术语是指使由向患有此类疾病或障碍的患者施用一种或多种治疗剂而引起的疾病或障碍的传播或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在疾病症状发作之后，与或不与其他附加活性剂一起施用本文提供的分子复合物。
术语“过夜”是指一个工作日结束至随后的工作日之间的时间段，其中在程序的一个程序步骤结束和随后的步骤的开始之间经过了约12至约18小时的时间范围。
附图说明
通过参考附图可更清楚地理解本文所述的实施方案的某些方面，这些附图旨在说明而非限制本发明，并且其中：
图1是非晶态阿伐普利尼的代表性XRPD图。
图2是阿伐普利尼无水物的代表性XRPD图。
图3是阿伐普利尼无水物的代表性TGA热谱曲线和DSC热谱曲线。
图4是阿伐普利尼无水物的代表性GVS等温线图。实心黑色菱形符号
Figure BDA0003601080840000041
表示循环1吸着等温线图。实心灰色符号
Figure BDA0003601080840000042
表示循环1解吸等温线图。实心灰色三角形符号
Figure BDA0003601080840000043
表示循环2吸着等温线图。黑色十字符号
Figure BDA0003601080840000044
表示循环2解吸等温线图。灰色星形符号
Figure BDA0003601080840000045
表示循环3吸着等温线图。
图5是阿伐普利尼甲醇溶剂化物的代表性XRPD图。
图6是阿伐普利尼甲醇溶剂化物的代表性TGA热谱曲线和DSC热谱曲线。
图7是阿伐普利尼水合物的代表性XRPD图。
图8是阿伐普利尼水合物的代表性TGA热谱曲线和DSC热谱曲线。
图9是阿伐普利尼水合物的代表性GVS等温线图。实心黑色菱形符号
Figure BDA0003601080840000046
表示循环1吸着等温线图。实心灰色符号
Figure BDA0003601080840000047
表示循环1解吸等温线图。实心灰色三角形符号
Figure BDA0003601080840000048
表示循环2吸着等温线图。黑色十字符号
Figure BDA0003601080840000049
表示循环2解吸等温线图。灰色星形符号
Figure BDA00036010808400000410
表示循环3吸着等温线图。
具体实施方式
非晶态阿伐普利尼
已经发现可以非晶态形式制备阿伐普利尼。由本发明提供的阿伐普利尼多晶型体可用作药物制剂中的活性成分。在某些实施方案中，该非晶态形式是可纯化的。在某些实施方案中并且根据时间、温度和湿度，该非晶态形式是稳定的。在某些实施方案中，该非晶态形式易于分离和处理。在某些实施方案中，用于制备该非晶态形式的方法是可扩展的。在某些实施方案中，与结晶形式相比，非晶态形式可以表现出更高的溶解度。
本文所述的非晶态形式可使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，这些方法包括X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振(NMR)光谱(包括溶液和固态NMR)。化学纯度可通过标准分析方法测定，诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。
在一个方面，本发明提供非晶态阿伐普利尼。在一个实施方案中，非晶态形式可具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图，其中可以看出，该形式在其晶格中没有长程序。
非晶态阿伐普利尼可通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)将阿伐普利尼溶解于合适的溶剂中以形成阿伐普利尼的溶液；
(b)急速冷却阿伐普利尼的溶液；以及
(c)快速去除溶剂以形成非晶态阿伐普利尼。
溶剂可以为能够制备阿伐普利尼的溶液的任何合适的溶剂。合适的溶剂的示例包括但不限于二
Figure BDA0003601080840000051
烷(例如，1,4-二
Figure BDA0003601080840000052
烷)。阿伐普利尼与溶剂的重量/体积比可以在约1mg阿伐普利尼：约1μl至约1000μl溶剂，诸如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约500μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约100μl溶剂的范围内，例如约1mg阿伐普利尼：约30μl溶剂。
可在环境温度或更低的温度下将阿伐普利尼溶解于溶剂中。另选地，可在高于环境温度(即高于30℃)且低于反应混合物的沸点的温度下将阿伐普利尼溶解于溶剂中。该反应混合物的沸点可根据进行接触步骤的压力而变化。在一个实施方案中，溶解步骤在大气压(即1.0135×105Pa)下进行。
急速冷却可通过任何合适的方式进行，诸如使用干冰/丙酮浴。
可借助于冻干(即溶剂冷冻干燥)、喷雾干燥等去除溶剂。以不使阿伐普利尼结晶的速度去除溶剂。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的非晶态阿伐普利尼和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的非晶态阿伐普利尼。该治疗方法包括治疗胃肠道间质瘤。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗癌症，诸如治疗胃肠道间质瘤中使用的如本文所述的非晶态阿伐普利尼。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的肥大细胞增多症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的非晶态阿伐普利尼。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗肥大细胞增多症中使用的如本文所述的非晶态阿伐普利尼。
阿伐普利尼无水物
已经发现阿伐普利尼可以明确定义的且一致可再现的无水结晶形式制备。此外，已经开发了用于产生该无水结晶形式的可靠且可扩展的方法。由本发明提供的阿伐普利尼多晶型体可用作药物制剂中的活性成分。在某些实施方案中，该无水结晶形式是可纯化的。在某些实施方案中并且根据时间、温度和湿度，该无水结晶形式是稳定的。在某些实施方案中，该无水结晶形式易于分离和处理。在某些实施方案中，用于制备该无水结晶形式的方法是可扩展的。
本文所述的结晶形式可使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，这些方法包括单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振(NMR)光谱(包括溶液和固态NMR)。化学纯度可通过标准分析方法测定，诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。
在一个方面，本发明提供了一种阿伐普利尼的结晶形式，该阿伐普利尼的结晶形式为结晶阿伐普利尼无水物。
结晶阿伐普利尼无水物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥99％。
该无水物可具有X-射线粉末衍射图，该X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰)：约3.8、7.6、10.0、11.5、13.8、15.3、16.7、18.0、19.1、19.9、20.2、21.4、22.9、23.7、25.1、25.7、26.0、27.7和30.6度2θ±0.2度2θ。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。
该无水物可具有包括在约192.6℃处开始的吸热事件的DSC热谱曲线。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图3所示的DSC热谱曲线。
当从约环境温度加热至约200℃时，该无水物可具有基本上不包括质量损失的TGA热谱曲线。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图3所示的TGA热谱曲线。
该无水物可具有基本上如图4所示的GVS等温线图。GVS等温线图示出，阿伐普利尼无水物的特征在于在25℃/90％RH下约0.1重量/重量％吸收的吸水量。分析之后的XRPD示出，结晶阿伐普利尼无水物不变，即GVS之后没有形式变化。
结晶阿伐普利尼无水物可通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)使阿伐普利尼与选自由以下项组成的组的溶剂接触：丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、水、叔丁基甲基醚、乙醇、庚烷、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、异丙醇、乙腈、甲苯、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲氧基乙醇、以及它们的组合；
(b)在溶剂中形成阿伐普利尼的溶液或悬浮液；以及
(c)以结晶固体形式回收阿伐普利尼无水物。
在一个实施方案中，与溶剂接触的阿伐普利尼是非晶态阿伐普利尼。非晶态阿伐普利尼可以通过本文所述的方法制备。
在一个实施方案中，溶剂为丙酮和水的组合。丙酮：水的体积/体积比可以为约90：约10或约95：约5。
在另一个实施方案中，溶剂为乙醇和水的组合。乙醇：水的体积/体积比可以为约95：约5。
溶剂的量没有特别限制，前提条件是溶剂足以溶解阿伐普利尼并形成溶液，或使阿伐普利尼悬浮。阿伐普利尼与溶剂的重量/体积比可以在约1mg阿伐普利尼：约1μl至约1000μl溶剂，诸如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约500μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约150μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约5μl至约100μl溶剂的范围内。
可在环境温度或更低的温度下使阿伐普利尼与溶剂接触。在一个实施方案中，接触步骤可在≥约0℃至约≤25℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约1℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约2℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约3℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约4℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约5℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约20℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约15℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约10℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约0℃至≤约10℃范围内的一个或多个温度下，例如在约5℃下进行。在一个实施方案中，接触步骤可在例如约25℃的环境温度下进行。
另选地，可在高于环境温度(即高于30℃)且低于反应混合物的沸点的温度下使阿伐普利尼与溶剂接触。该反应混合物的沸点可根据进行接触步骤的压力而变化。在一个实施方案中，接触步骤在大气压(即1.0135×105Pa)下进行。在一个实施方案中，接触步骤可在≥约40℃至约≤60℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约41℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约42℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约43℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约44℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约45℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约46℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约47℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约48℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约49℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约50℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约54℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约53℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约52℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约51℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约45℃至≤约55℃范围内的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在约50℃的温度下进行。
可通过使用诸如搅拌、摇动和/或超声处理的辅助手段来促进阿伐普利尼的溶解或悬浮。可以添加附加的溶剂以帮助阿伐普利尼溶解或悬浮。
然后可以冷却溶液或悬浮液，使得所得的溶液或悬浮液的温度低于步骤(b)的溶液或悬浮液的温度。冷却速率可以为约0.05℃/分钟至约2℃/分钟，诸如约0.1℃/分钟至约1.5℃/分钟，例如约0.1℃/分钟。当阿伐普利尼的溶液冷却时，最终可以观察到悬浮液。当阿伐普利尼的悬浮液冷却时，悬浮液的外观不会发生可察觉的变化。
可以将溶液或悬浮液冷却至环境温度或低于环境温度的温度。在一个实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≥约0℃至约≤20℃范围内的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约1℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约2℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约3℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约4℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约5℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约15℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约14℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约13℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约12℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≤约11℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约10℃的一个或多个温度。在一个实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至约5℃至约10℃范围内的一个或多个温度。
然后可将反应混合物搅拌、摇动和/或超声处理另外的时间段。
在步骤(c)中，以结晶固体形式回收阿伐普利尼无水物。结晶无水物可以通过过滤、滗析或离心来直接回收。如果需要，可在回收结晶固体之前用附加部分的溶剂使悬浮液流动。另选地，可在回收结晶固体之前蒸发一定比例或基本上全部的溶剂。
不管怎样回收结晶无水物，分离的无水物可以用溶剂(例如如上所述的溶剂中的一种或多种)洗涤并干燥。干燥可使用已知方法进行，例如，在约10℃至约60℃范围内的温度下，诸如约20℃至约40℃，例如，在真空(例如，约1毫巴至约30毫巴)下的环境温度下进行约1小时至约24小时。优选的是，将干燥条件保持在无水物降解的点以下，并且因此当已知无水物在上面给出的温度或压力范围内降解时，应将干燥条件保持在降解温度或真空以下。
步骤(a)至(c)可以进行一次或多次(例如，1次、2次、3次、4次或5次)。当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如，2次、3次、4次或5次)时，步骤(a)可以任选地以先前通过步骤(a)至(c)的第一次迭代制备并分离的结晶阿伐普利尼无水物作为晶种。
另选地或除此之外，当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如，2次、3次、4次或5次)时，在步骤(b)中形成的溶液或悬浮液可以任选地以结晶阿伐普利尼无水物(先前通过本文所述的方法制备并分离)作为晶种。
形成的结晶阿伐普利尼无水物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥99％。
在另一个方面，结晶阿伐普利尼无水物可通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)将阿伐普利尼溶解于选自由以下项组成的组的第一溶剂中：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二
Figure BDA0003601080840000111
烷(例如1,4-二
Figure BDA0003601080840000112
烷)、四氢呋喃、以及它们的组合；
(b)添加第二溶剂以形成阿伐普利尼的悬浮液，其中第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、甲苯、庚烷(例如正庚烷)、以及它们的组合；以及
(c)以结晶固体形式回收阿伐普利尼无水物。
在一个实施方案中，与溶剂接触的阿伐普利尼是非晶态阿伐普利尼。非晶态阿伐普利尼可以通过本文所述的方法制备。
第一溶剂的量没有特别限制，前提条件是溶剂足以溶解阿伐普利尼并形成溶液，或使阿伐普利尼悬浮。阿伐普利尼与第一溶剂的重量/体积比可以在约1mg阿伐普利尼：约1μl至约100μl溶剂，诸如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约50μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约20μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约10μl至约10μl溶剂的范围内。
可在环境温度或更低的温度下将阿伐普利尼溶解于第一溶剂中。在一个实施方案中，溶解步骤可在≥约0℃至约≤25℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约1℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约2℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约3℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约4℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约5℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约20℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约15℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约10℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，溶解步骤在≥约0℃至≤约10℃范围内的一个或多个温度下，例如在约5℃下进行。在一个实施方案中，溶解步骤可在约环境温度，例如约25℃下进行。
另选地，可在高于环境温度(即高于30℃)且低于反应混合物的沸点的温度下将阿伐普利尼溶解于溶剂中。该反应混合物的沸点可根据进行接触步骤的压力而变化。在一个实施方案中，溶解步骤在大气压(即1.0135×105Pa)下进行。在一个实施方案中，溶解步骤可在≥约40℃至约≤60℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约41℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约42℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约43℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约44℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约45℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约46℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约47℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约48℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约49℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≥约50℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约54℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约53℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约52℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，溶解步骤在≤约51℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，溶解步骤在≥约45℃至≤约55℃范围内的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，溶解步骤在约50℃的温度下进行。
可通过使用诸如搅拌、摇动和/或超声处理的辅助手段来促进阿伐普利尼的溶解。可以添加附加的溶剂以帮助阿伐普利尼溶解。
在步骤(b)中，将第二溶剂添加到反应混合物中以形成阿伐普利尼的悬浮液，其中第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、甲苯、庚烷(例如正庚烷)、以及它们的组合。
第二溶剂的量没有特别限制，前提条件是溶剂足以在溶剂混合物中形成阿伐普利尼的悬浮液。阿伐普利尼与第二溶剂的重量/体积比可以在约1mg阿伐普利尼：约1μl至约200μl溶剂，诸如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约150μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约100μl溶剂，例如约1mg阿伐普利尼：约5μl至约50μl溶剂的范围内。已经使用最初溶解于第一溶剂中的阿伐普利尼的质量，即输入到该过程中的阿伐普利尼的量来计算这些重量/体积比。
在添加第二溶剂之后，可在环境温度或更低的温度下处理反应混合物，如上文结合第一溶剂所述的。
另选地，可在高于环境温度(即高于30℃)且低于反应混合物的沸点的温度下将阿伐普利尼溶解于溶剂中，如上文结合第一溶剂所述的。
在一个实施方案中，第一溶剂为二甲基亚砜，并且第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、以及它们的组合。
在另一个实施方案中，第一溶剂为二甲基甲酰胺，并且第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、甲苯、以及它们的组合。
在另一个实施方案中，第一溶剂为二氯甲烷，并且第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、庚烷(例如正庚烷)、以及它们的组合。
在另一个实施方案中，第一溶剂为二
Figure BDA0003601080840000131
烷(例如1,4-二
Figure BDA0003601080840000132
烷)，并且第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、甲苯、以及它们的组合。
在另一个实施方案中，第一溶剂为四氢呋喃，并且第二溶剂选自由以下项组成的组：叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸异丙酯、水、乙腈、甲苯、庚烷(例如正庚烷)、以及它们的组合。
在一个实施方案中，第一溶剂为四氢呋喃，并且第二溶剂为庚烷(例如正庚烷)。
然后可将反应混合物搅拌、摇动和/或超声处理另外的时间段。
然后可以冷却溶液或悬浮液，使得所得的溶液或悬浮液的温度低于步骤(b)的溶液或悬浮液的温度。冷却速率可以为约0.05℃/分钟至约2℃/分钟，诸如约0.1℃/分钟至约1.5℃/分钟，例如约0.1℃/分钟。当阿伐普利尼的溶液冷却时，最终可以观察到悬浮液。当阿伐普利尼的悬浮液冷却时，悬浮液的外观不会发生可察觉的变化。
可以将溶液或悬浮液冷却至环境温度或低于环境温度的温度。在一个实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≥约0℃至约≤20℃范围内的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约1℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约2℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约3℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约4℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约5℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约15℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约14℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约13℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约12℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≤约11℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约10℃的一个或多个温度。在一个实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至约5℃至约10℃范围内的一个或多个温度。
在步骤(c)中，以结晶固体形式回收阿伐普利尼无水物。结晶无水物可以通过过滤、滗析或离心来直接回收。如果需要，可在回收结晶固体之前用附加部分的溶剂使悬浮液流动。另选地，可在回收结晶固体之前蒸发一定比例或基本上全部的溶剂。
不管怎样回收结晶无水物，分离的无水物可以用溶剂(例如如上所述的溶剂中的一种或多种)洗涤并干燥。干燥可使用已知方法进行，例如，在约10℃至约60℃范围内的温度下，诸如约20℃至约40℃，例如，在真空(例如，约1毫巴至约30毫巴)下的环境温度下进行约1小时至约24小时。优选的是，将干燥条件保持在无水物降解的点以下，并且因此当已知无水物在上面给出的温度或压力范围内降解时，应将干燥条件保持在降解温度或真空以下。
步骤(a)至(c)可以进行一次或多次(例如，1次、2次、3次、4次或5次)。当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如，2次、3次、4次或5次)时，步骤(a)可以任选地以结晶阿伐普利尼无水物(先前通过本文所述的方法制备并分离)作为晶种。
另选地或除此之外，当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如，2次、3次、4次或5次)时，在步骤(b)中形成的溶液或悬浮液可以任选地以结晶阿伐普利尼无水物(先前通过本文所述的方法制备并分离)作为晶种。
形成的结晶阿伐普利尼无水物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该无水物的多晶型体纯度≥99％。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的结晶阿伐普利尼无水物和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的结晶阿伐普利尼无水物。该治疗方法包括治疗胃肠道间质瘤。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗癌症，诸如治疗胃肠道间质瘤中使用的如本文所述的结晶阿伐普利尼无水物。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的肥大细胞增多症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的结晶阿伐普利尼无水物。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗肥大细胞增多症中使用的如本文所述的结晶阿伐普利尼无水物。
阿伐普利尼甲醇溶剂化物
已经发现阿伐普利尼可以明确定义的且一致可再现的甲醇溶剂化物形式制备。此外，已经开发了用于产生该溶剂化物形式的可靠且可扩展的方法。由本发明提供的阿伐普利尼多晶型体可用作药物制剂中的活性成分。在某些实施方案中，该结晶溶剂化物形式是可纯化的。在某些实施方案中并且根据时间、温度和湿度，该结晶溶剂化物形式是稳定的。在某些实施方案中，该结晶溶剂化物形式易于分离和处理。在某些实施方案中，用于制备该结晶溶剂化物形式的方法是可扩展的。
本文所述的结晶形式可使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，这些方法包括单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振(NMR)光谱(包括溶液和固态NMR)。化学纯度可通过标准分析方法测定，诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。
在一个方面，本发明提供了一种阿伐普利尼的结晶形式，该阿伐普利尼的结晶形式为结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物。
甲醇溶剂化物可具有X-射线粉末衍射图，该X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰)：约5.2、9.3、10.4、11.9、13.7、14.6、16.1、17.5、18.7、20.8、21.4、23.9、24.6、25.4和25.7度2θ±0.2度2θ。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。
甲醇溶剂化物可具有包括两个吸热事件的DSC热谱曲线，该两个吸热事件具有约72.5℃和约191.4℃的起始温度。甲醇溶剂化物的DSC热谱曲线还可包括具有约109.2℃的起始温度的放热事件。由于放热事件是动力学事件，因此技术人员将理解，起始是可变的并且可在不同的温度下发生，这取决于分析样品所处的条件，例如用于分析样品的DSC仪器。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图6所示的DSC热谱曲线。
当从约环境温度加热至约200℃时，该甲醇溶剂化物可具有包括约5.5％质量损失的TGA热谱曲线。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图6所示的TGA热谱曲线。
形成的结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该溶剂化物的多晶型体纯度≥99％。
阿伐普利尼甲醇溶剂化物可通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)使阿伐普利尼与甲醇接触；以及
(b)在甲醇中形成阿伐普利尼的悬浮液。
甲醇的量没有特别限制，前提条件是甲醇足以使阿伐普利尼基本上悬浮。阿伐普利尼与甲醇溶剂的重量/体积比可以在约1mg阿伐普利尼：约1μl至约1000μl甲醇，诸如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约500μl甲醇，例如约1mg阿伐普利尼：约1μl至约250μl甲醇，例如约1mg阿伐普利尼：约5μl至约100μl甲醇的范围内。
可在环境温度或更低的温度下使阿伐普利尼与甲醇接触。在一个实施方案中，接触步骤可在≥约0℃至约≤25℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约1℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约2℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约3℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约4℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约5℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约20℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约15℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约10℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约0℃至≤约10℃范围内的一个或多个温度下，例如在约5℃下进行。在一个实施方案中，接触步骤可在例如约25℃的环境温度下进行。
另选地，可在高于环境温度(即高于30℃)且低于反应混合物的沸点的温度下使阿伐普利尼与甲醇接触。该反应混合物的沸点可根据进行接触步骤的压力而变化。甲醇在大气压(即1.0135×105Pa)下的沸点为约64.7℃。在一个实施方案中，接触步骤可在≥约30℃至约<65℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约41℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约42℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约43℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约44℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约45℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约46℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约47℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约48℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约49℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约50℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约60℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约54℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约53℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约52℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约51℃的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约45℃至≤约55℃范围内的一个或多个温度下进行。在一个实施方案中，接触步骤在约50℃的温度下进行。
另选地，阿伐普利尼可在环境温度或更低的温度下与甲醇接触，并且然后在该温度与高于环境温度的一个或多个温度之间成熟。环境温度、低于环境温度的温度和高于环境温度的温度如上所述。成熟步骤可包括使温度在环境温度下振荡一段时间(例如约4小时)，在高于环境温度的温度下振荡一段时间(例如约4小时)，然后在环境温度下振荡另一段时间(例如约4小时)，以此类推，持续延长的时间段(例如约4天)。
可通过使用诸如搅拌、摇动和/或超声处理的辅助手段来搅动阿伐普利尼的悬浮液。
该方法还可包括以结晶固体形式回收阿伐普利尼甲醇溶剂化物的步骤。结晶溶剂化物可通过过滤、滗析或离心来直接回收。如果需要，可在回收结晶固体之前用附加部分的甲醇使悬浮液流动。另选地，可在回收结晶固体之前蒸发一定比例或基本上全部的甲醇溶剂。
不管怎样回收结晶甲醇溶剂化物，分离的溶剂化物可以用醇洗涤并干燥。干燥可使用已知方法进行，例如，在约10℃至约60℃范围内的温度下，诸如约20℃至约40℃，例如，在真空(例如，约1毫巴至约30毫巴)下的环境温度下进行约1小时至约24小时。优选的是，将干燥条件保持在甲醇溶剂化物去溶剂化的点以下，并且因此当已知溶剂化物在上面给出的温度或压力范围内去溶剂化时，应将干燥条件保持在去溶剂化温度或真空以下。
阿伐普利尼水合物
已经发现阿伐普利尼可以明确定义的且一致可再现的水合物形式制备。此外，已经开发了用于产生该水合物形式的可靠且可扩展的方法。由本发明提供的阿伐普利尼多晶型体可用作药物制剂中的活性成分。在某些实施方案中，该结晶水合物形式是可纯化的。在某些实施方案中并且根据时间、温度和湿度，该结晶水合物形式是稳定的。在某些实施方案中，该结晶水合物形式易于分离和处理。在某些实施方案中，用于制备该结晶水合物形式的方法是可扩展的。
本文所述的结晶形式可使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，这些方法包括单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振(NMR)光谱(包括溶液和固态NMR)。化学纯度可通过标准分析方法测定，诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。
在一个方面，本发明提供了一种阿伐普利尼的结晶形式，该阿伐普利尼的结晶形式为结晶阿伐普利尼水合物。
该水合物可具有X-射线粉末衍射图，该X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰)：约5.3、9.3、10.4、10.7、12.0、13.9、14.7、15.2、16.1、17.4、17.9、18.7、18.9、20.8、21.4、22.4、22.7、23.3、23.9、24.6、25.6、27.2、28.4和29.7度2θ±0.2度2θ。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图。
水合物可具有包括两个吸热事件的DSC热谱曲线，该两个吸热事件具有约29.8℃和约191.3℃的起始温度。水合物的DSC热谱曲线还可包括具有约116.5℃的起始温度的放热事件。由于放热事件是动力学事件，因此技术人员将理解，起始是可变的并且可在不同的温度下发生，这取决于分析样品所处的条件，例如用于分析样品的DSC仪器。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图8所示的DSC热谱曲线。
当从约环境温度加热至约200℃时，该水合物可具有包括约3.5％质量损失的TGA热谱曲线。在一个实施方案中，该水合物可具有基本上如图8所示的TGA热谱曲线。
该水合物可具有基本上如图9所示的GVS等温线图。GVS等温线图示出，阿伐普利尼水合物的特征在于在25℃/90％RH下约4.0重量/重量％吸收的吸水量。分析之后的XRPD示出，结晶阿伐普利尼水合物不变，即GVS之后没有形式变化。
形成的结晶阿伐普利尼水合物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥99％。
不希望受理论束缚，据信本发明的水合物是通道水合物。还据信水合物与本文所述的结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物是同构的。
结晶阿伐普利尼水合物可通过包括以下步骤的方法来制备：水合结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物。
可通过将甲醇溶剂化物暴露于水，具体地讲水蒸气来影响水合。例如，可将甲醇溶剂化物置于封闭室内，处于真空和水蒸气(例如，以相对湿度(RH)为例如约75％或约97％的湿空气或湿氮气的形式)可渗透到封闭室中的情况下。另选地，可在约环境温度至约50℃，例如约25℃，或约40℃的温度下，在含有液态水源的封闭室内，使甲醇溶剂化物暴露于大约大气压下的湿气氛。
另选地，可通过将甲醇溶剂化物在水中浆化并持续有效形成阿伐普利尼水合物的时间(例如，过夜)且处于有效形成阿伐普利尼水合物的温度(例如环境温度)来影响水合。
不管怎样回收结晶水合物，分离的水合物可以用水洗涤并干燥。干燥可使用已知方法进行，例如，在约10℃至约60℃范围内的温度下，诸如约20℃至约40℃，例如，在真空(例如，约1毫巴至约30毫巴)下的环境温度下进行约1小时至约24小时。优选的是，将干燥条件保持在水合物降解的点以下，并且因此当已知水合物在上面给出的温度或压力范围内降解时，应将干燥条件保持在降解温度或真空以下。
形成的结晶阿伐普利尼水合物可以不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥95％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥96％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥97％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥98％。在某些实施方案中，该水合物的多晶型体纯度≥99％。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的结晶阿伐普利尼水合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的结晶阿伐普利尼水合物。该治疗方法包括治疗胃肠道间质瘤。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗癌症，诸如治疗胃肠道间质瘤中使用的如本文所述的结晶阿伐普利尼水合物。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患者的肥大细胞增多症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的结晶阿伐普利尼水合物。
在另一个方面，本发明涉及用于在治疗肥大细胞增多症中使用的如本文所述的结晶阿伐普利尼水合物。
上文已描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。除非上下文另外要求，否则本发明的任何方面可与本发明的任何其他方面组合。除非上下文另外要求，否则任何方面的实施方案或任选的特征中的任一者可单独地或组合地与本发明的任何方面组合。
现在将参考以下实施例来进一步描述本发明，这些实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实施例
1仪器和方法细节
1.1X-射线粉末衍射(XRPD)
1.1.1Bruker AXS D8 Advance
使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)和配有Ge单色器的θ-2θ测角计，在Bruker D8衍射仪上采集XRPD衍射图。入射光束穿过2.0mm发散狭缝，然后穿过0.2mm抗散射狭缝和刀刃。衍射光束穿过8.0mm的接收狭缝，该接收狭缝具有2.5°索勒狭缝，之后是Lynxeye检测器。用于数据采集和分析的软件分别为Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。
使用原样粉末在环境条件下作为平板样本来运行样品。通过轻轻按压到平坦表面上或填充到切割腔体中来在抛光的零背景(510)硅晶片上制备样品。使样品在其自身的平面内旋转。
标准数据采集方法的细节为：
·角范围：2°至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s/步(总采集时间：6.40min)
使用NIST1976金刚砂每周检查仪器性能至35.149°±0.01°2θ的峰值位置
1.2差示扫描量热法(DSC)
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上采集DSC数据。通常，在针孔铝盘中以10℃/min将0.5mg-3mg的每个样品从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。
仪器控制软件为Advantage for Q Series和Thermal Advantage，并且使用Universal Analysis或TRIOS分析数据。
1.3热重分析(TGA)
在配备有25位自动进样器的TA Instruments Discovery TGA上采集TGA数据。通常，将5mg–10mg的每个样品加载到预配衡DSC铝盘上并以10℃/min从环境温度加热至400℃。在样品上保持25ml/min的氮气吹扫。
仪器控制软件为TRIOS，并且使用TRIOS或通用分析来分析数据。
1.4重量分析蒸气吸着(GVS)
固体材料的吸湿性可以通过重量分析蒸气吸着(GVS)分析来确定，该分析有时称为动态蒸气吸着(DVS)分析。该实验在温度和湿度受控的环境(室)中对保持在微量天平上的细丝篮子中的样品材料进行试验。使用软件，然后可以处理所收集的数据以确定在实验期间指定的增量范围处的等温线点，并显示材料的总体吸水量。
使用由DVS Intrinsic控制软件控制的SMS DVS Intrinsic水分吸着分析仪获得吸着等温线。由仪器控件将样品温度保持在25℃下。通过混合干氮气流和湿氮气流来控制湿度，其中总流速为200ml/min。由位于样品附近的经校准的Rotronic探头(1.0–100％RH的动态范围)来测量相对湿度。由微量天平(精度±0.005mg)来不断监测作为％RH的函数的样品重量变化(质量松弛)。
通常，在环境条件下，将5mg-30mg样品置于配衡的网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)下加载和卸载样品。如下所述执行水分吸着等温线(每个完整循环进行2次扫描)。在25℃下以10％RH的间隔在0–90％RH范围内执行标准等温线。通常，进行双循环(4次扫描)。使用DVS分析套件在Microsoft Excel内进行数据分析。
表1 SMS DVS Intrinsic实验的方法
参数 值
吸附-扫描1 40-90
解吸，吸附-扫描2 90–0,0–40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(ml/min) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/min) 0.2
吸着时间(小时) 6小时暂停
循环次数 2
缩写
TBME 叔丁基甲基醚
2-甲基THF 2-甲基四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
IPA 异丙醇
MEK 甲基乙基酮
MIBK 甲基异丁基酮
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
RT 室温
％RH 百分比相对湿度
THF 四氢呋喃
非晶态阿伐普利尼
实施例1
将阿伐普利尼(约30mg)溶解于小瓶中的1,4-二
Figure BDA0003601080840000242
烷(900μl，30体积)中，并且将溶液在干冰/丙酮浴中急速冷却并在冷冻干燥器上冻干。一旦干燥，就通过XRPD分析固体。
无水阿伐普利尼
实施例2-10
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
在50℃下，将阿伐普利尼(x mg)溶解于溶剂中(yμl,z体积)中。将溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
Figure BDA0003601080840000241
实施例11
在50℃下将阿伐普利尼(100.9mg)溶解于丙酮/水(90:10体积/体积)(2ml，20体积)中。将溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并进一步搅拌4天。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，以提供无水阿伐普利尼，然后通过XRPD进行分析。
实施例12
在50℃下将阿伐普利尼(501.2mg)溶解于丙酮/水(90:10体积/体积)(10ml，20体积)中。将溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并在5℃下进一步搅拌4天。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，以提供无水阿伐普利尼，然后通过XRPD进行分析。收率：63.1％
实施例13-23
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
在50℃下，用溶剂(3000μl,100体积)使阿伐普利尼(x mg)悬浮。将悬浮液在50℃下摇动过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
Figure BDA0003601080840000251
实施例24-26
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
在50℃下，将阿伐普利尼(x mg)溶解于溶剂中(yμl,z体积)中。将溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并进一步搅拌过夜。将所得溶液不加盖以进行蒸发。通过XRPD分析所得固体。
Figure BDA0003601080840000252
实施例27-35
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
在25℃下，将阿伐普利尼(x mg)溶解于溶剂中(yμl,z体积)中并将溶液不加盖以进行蒸发。一旦干燥，就通过XRPD分析固体。
Figure BDA0003601080840000261
实施例36
根据以下实施例制备阿伐普利尼无水物：
在25℃下用乙酸乙酯(3ml，100体积)使阿伐普利尼(28.9mg)悬浮，并将悬浮液在25℃下搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例37-59
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
将阿伐普利尼(x mg)溶解于第一溶剂中(yμl,z体积)中并将其在50℃下搅拌5分钟。在搅拌5分钟之后，用第二溶剂(zμl)使样品悬浮。然后将所得溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并进一步搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
Figure BDA0003601080840000262
Figure BDA0003601080840000271
实施例60-76
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
用溶剂(300μl，10体积)使非晶态阿伐普利尼(～30mg)悬浮，并将其在5℃下搅拌7天。通过XRPD分析所得悬浮液的等分试样。
实施例 溶剂
60 丙酮
61 乙醇
62 乙酸乙酯
63 庚烷
64 乙酸异丙酯
65 MEK
66 MIBK
67 IPA
68 水
69 乙腈
70 2-甲基THF
71 硝基甲烷
72 2-甲基-1-丙醇
73 1-丙醇
74 1,2-二甲氧基乙烷
75 丙酮/水(95:5体积/体积)
76 乙醇/水(95:5体积/体积)
实施例77-95
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
用溶剂(300μl，10体积)使非晶态阿伐普利尼(～30mg)悬浮，并将其在50℃下摇动7天。通过XRPD分析所得悬浮液的等分试样。
实施例 溶剂
77 丙酮
78 TBME
79 乙醇
80 乙酸乙酯
81 庚烷
82 乙酸异丙酯
83 MEK
84 MIBK
85 IPA
86 水
87 乙腈
88 2-甲基THF
89 甲苯
90 硝基甲烷
91 2-甲基-1-丙醇
92 1-丙醇
93 1,2-二甲氧基乙烷
94 丙酮/水(95:5体积/体积)
95 乙醇/水(95:5体积/体积)
实施例96
根据以下通用实施例制备阿伐普利尼无水物：
利用超声处理将阿伐普利尼的原液溶液(240.3mg)溶解于THF(4.8ml，20体积)中。
对于实施例96-102中的每个实施例：将600μl阿伐普利尼溶液移液到较小的小瓶中，并将其在60℃下搅拌5分钟。在搅拌5分钟之后，用第二溶剂(xμl)使样品悬浮。然后将所得溶液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃并进一步搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例 第二溶剂 xμl
96 TBME 3000
97 乙醇 3000
98 庚烷 1200
99 乙酸异丙酯 3000
100 水 1200
101 乙腈 3000
102 甲苯 3000
实施例103
在60℃下将阿伐普利尼(2g)溶解于THF(20ml，10体积)中。将溶液以0.25℃/min冷却至50℃，并且所得的浑浊溶液以根据实施例12制备的无水阿伐普利尼作为晶种。将样品以0.25℃/min进一步冷却至25℃，然后添加庚烷(20ml)。将稠的悬浮液以0.25℃/min冷却至5℃，并在5℃下搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并在室温下真空干燥过夜。收率：93.7％。
阿伐普利尼甲醇溶剂化物
实施例104
在50℃下用甲醇(3000μl，100体积)使阿伐普利尼(29.0mg)悬浮。将悬浮液在50℃下摇动过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例105
在50℃下用甲醇(4ml，40体积)使阿伐普利尼(99.6mg)悬浮。将悬浮液在室温与50℃之间成熟(每个温度下摇动4小时)并持续4天。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例106
用甲醇(300μl，10体积)使非晶态阿伐普利尼(～30mg)悬浮，并在5℃下搅拌，搅拌7天。通过XRPD分析所得悬浮液的等分试样。
实施例107
用甲醇(300μl，10体积)使非晶态阿伐普利尼(～30mg)悬浮，并在50℃下搅拌，摇动7天。通过XRPD分析所得悬浮液的等分试样。
实施例108
在50℃下用甲醇(10ml，20体积)使阿伐普利尼(500.1mg)悬浮。将悬浮液在室温与50℃之间成熟(每个温度下摇动4小时)并持续4天。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例109
将阿伐普利尼(2g)装入25ml带顶置式搅拌的容器中，并且用甲醇(10ml，5体积)悬浮。所得糊状物太稠而不能在750rpm下充分搅拌并且用另外的甲醇(+10ml，5体积)悬浮。将稠的悬浮液在25℃下搅拌1小时，然后以0.25℃/min冷却至5℃，并在5℃下搅拌过夜。所得样品变得更稠，仅留下湿固体。将湿固体从容器转移到过滤漏斗中，并且将附加的甲醇用于洗涤固体。
阿伐普利尼水合物
实施例110
将根据实施例105制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物在40℃/75％RH下储存7天。
实施例111
将根据实施例108制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物向环境条件开放过夜。
实施例112
将根据实施例108制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物在40℃/75％RH下储存7天。
实施例113
将根据实施例108制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物在25℃/97％RH下储存7天。
实施例114
在室温下，将根据实施例108制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物在水中(500μl，10体积)浆化过夜。将所得悬浮液过滤并抽吸干燥，然后通过XRPD进行分析。
实施例115
在室温下，将根据实施例109制备的阿伐普利尼甲醇溶剂化物真空干燥4天。收率：86.1％(摩尔收率)。

Claims (34)

1.一种阿伐普利尼的多晶型体，所述阿伐普利尼的多晶型体是非晶态阿伐普利尼。
2.一种用于制备非晶态阿伐普利尼的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将阿伐普利尼溶解于合适的溶剂中以形成阿伐普利尼的溶液；
(b)急速冷却所述阿伐普利尼的溶液；以及
(c)快速去除所述溶剂以形成所述非晶态阿伐普利尼。
3.一种阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式是结晶阿伐普利尼无水物，并且所述阿伐普利尼的结晶形式不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼无水物具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰：约3.8、7.6、10.0、11.5、13.8、15.3、16.7、18.0、19.1、19.9、20.2、21.4、22.9、23.7、25.1、25.7、26.0、27.7和30.6度2θ土0.2度2θ。
5.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有包括在约192.6℃处开始的吸热事件的DSC热谱曲线。
7.根据权利要求6所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图3所示的DSC热谱曲线。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的结晶形式，当从约环境温度加热至约200℃时，所述结晶形式具有基本上不包括质量损失的TGA热谱曲线。
9.根据权利要求8所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图3所示的TGA热谱曲线。
10.一种用于制备结晶阿伐普利尼无水物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使阿伐普利尼与选自由以下项组成的组的溶剂接触：丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、水、叔丁基甲基醚、乙醇、庚烷、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、异丙醇、乙腈、甲苯、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲氧基乙醇、以及它们的组合；
(b)在所述溶剂中形成阿伐普利尼的溶液或悬浮液；以及
(c)以结晶固体形式回收阿伐普利尼无水物。
11.一种阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式是结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰：约5.2、9.3、10.4、11.9、13.7、14.6、16.1、17.5、18.7、20.8、21.4、23.9、24.6、25.4和25.7度2θ土0.2度2θ。
13.根据权利要求12所述的阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物具有包括两个吸热事件的DSC热谱曲线，所述两个吸热事件具有约72.5℃和约191.4℃的起始温度。
15.根据权利要求14所述的阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式具有基本上如图6所示的DSC热谱曲线。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中当从约环境温度加热至约200℃时，所述结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物具有包括约5.5％质量损失的TGA热谱曲线。
17.根据权利要求16所述的阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式具有基本上如图6所示的TGA热谱曲线。
18.一种用于制备阿伐普利尼甲醇溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使阿伐普利尼与甲醇接触；以及
(b)在甲醇中形成阿伐普利尼的悬浮液。
19.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括以结晶固体形式回收阿伐普利尼甲醇溶剂化物的步骤。
20.一种阿伐普利尼的结晶形式，所述阿伐普利尼的结晶形式是结晶阿伐普利尼水合物，并且所述阿伐普利尼的结晶形式不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
21.根据权利要求20所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼水合物具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包括选自由以下项组成的组的一个或多个峰：约5.3、9.3、10.4、10.7、12.0、13.9、14.7、15.2、16.1、17.4、17.9、18.7、18.9、20.8、21.4、22.4、22.7、23.3、23.9、24.6、25.6、27.2、28.4和29.7度2θ土0.2度2θ。
22.根据权利要求21所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼水合物具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中水合物结晶阿伐普利尼水合物具有包括两个吸热事件的DSC热谱曲线，所述两个吸热事件具有约29.8℃和约191.3℃的起始温度。
24.根据权利要求23所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼水合物具有基本上如图8所示的DSC热谱曲线。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中当从约环境温度加热至约200℃时，水合物结晶阿伐普利尼水合物具有包括约3.5％质量损失的TGA热谱曲线。
26.根据权利要求25所述的阿伐普利尼的结晶形式，其中所述结晶阿伐普利尼水合物具有基本上如图8所示的TGA热谱曲线。
27.一种用于制备结晶阿伐普利尼水合物的方法，所述方法包括水合结晶阿伐普利尼甲醇溶剂化物的步骤。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含阿伐普利尼和药学上可接受的赋形剂，
其中所述阿伐普利尼选自由以下项组成的组：(i)非晶态阿伐普利尼，(ii)结晶阿伐普利尼无水物，所述结晶阿伐普利尼无水物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式，以及(iii)结晶阿伐普利尼水合物，所述结晶阿伐普利尼水合物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
29.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的阿伐普利尼，其中所述阿伐普利尼选自由以下项组成的组：(i)非晶态阿伐普利尼，(ii)结晶阿伐普利尼无水物，所述结晶阿伐普利尼无水物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式，以及(iii)结晶阿伐普利尼水合物，所述结晶阿伐普利尼水合物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
30.根据权利要求29所述的用于治疗癌症的方法，其中所述癌症是胃肠道间质瘤。
31.用于在治疗癌症中使用的阿伐普利尼，其中所述阿伐普利尼选自由以下项组成的组：(i)非晶态阿伐普利尼，(ii)结晶阿伐普利尼无水物，所述结晶阿伐普利尼无水物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式，以及(iii)结晶阿伐普利尼水合物，所述结晶阿伐普利尼水合物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
32.根据权利要求31所述的用于在治疗癌症中使用的阿伐普利尼，其中所述癌症是胃肠道间质瘤。
33.一种用于治疗患者的肥大细胞增多症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的阿伐普利尼，其中所述阿伐普利尼选自由以下项组成的组：(i)非晶态阿伐普利尼，(ii)结晶阿伐普利尼无水物，所述结晶阿伐普利尼无水物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式，以及(iii)结晶阿伐普利尼水合物，所述结晶阿伐普利尼水合物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
34.用于在治疗肥大细胞增多症中使用的阿伐普利尼，其中所述阿伐普利尼选自由以下项组成的组：(i)非晶态阿伐普利尼，(ii)结晶阿伐普利尼无水物，所述结晶阿伐普利尼无水物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式，以及(iii)结晶阿伐普利尼水合物，所述结晶阿伐普利尼水合物不含或基本上不含阿伐普利尼的其他多晶型体形式。
CN202080072924.6A 2019-10-24 2020-10-23 阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 Pending CN114555605A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201915447A GB201915447D0 (en) 2019-10-24 2019-10-24 Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs
GB1915447.5 2019-10-24
PCT/GB2020/052677 WO2021079134A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 Polymorphs of avapritinib and methods for preparing the polymorphs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114555605A true CN114555605A (zh) 2022-05-27

Family

ID=68768878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080072924.6A Pending CN114555605A (zh) 2019-10-24 2020-10-23 阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240124458A1 (zh)
EP (1) EP4048404A1 (zh)
JP (1) JP2022553148A (zh)
KR (1) KR20220087447A (zh)
CN (1) CN114555605A (zh)
BR (1) BR112022007508A2 (zh)
CA (1) CA3153888A1 (zh)
GB (1) GB201915447D0 (zh)
WO (1) WO2021079134A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3136707A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making
EP4168119A1 (en) 2020-06-17 2023-04-26 Teva Czech Industries s.r.o. Solid state forms of avapritinib salts

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103648499A (zh) * 2011-01-10 2014-03-19 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
WO2015066584A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN105658652A (zh) * 2013-10-17 2016-06-08 蓝图药品公司 可用于治疗与kit相关的病症的组合物
CN107922413A (zh) * 2015-08-26 2018-04-17 詹森药业有限公司 作为prmt5抑制剂的、新颖6‑6二环芳环取代的核苷类似物
CN108026102A (zh) * 2015-07-24 2018-05-11 蓝印药品公司 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
CN108349985A (zh) * 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2020210669A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103648499A (zh) * 2011-01-10 2014-03-19 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
CN105658652A (zh) * 2013-10-17 2016-06-08 蓝图药品公司 可用于治疗与kit相关的病症的组合物
WO2015066584A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN108026102A (zh) * 2015-07-24 2018-05-11 蓝印药品公司 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
CN107922413A (zh) * 2015-08-26 2018-04-17 詹森药业有限公司 作为prmt5抑制剂的、新颖6‑6二环芳环取代的核苷类似物
CN108349985A (zh) * 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2020210669A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUNG-PU WU等: "Avapritinib: A Selective Inhibitor of KIT and PDGFRα that Reverses ABCB1 and ABCG2-Mediated Multidrug Resistance in Cancer Cell Lines", 《MOLECULAR PHARMACEUTICS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4048404A1 (en) 2022-08-31
GB201915447D0 (en) 2019-12-11
BR112022007508A2 (pt) 2022-07-12
KR20220087447A (ko) 2022-06-24
WO2021079134A1 (en) 2021-04-29
CA3153888A1 (en) 2021-04-29
US20240124458A1 (en) 2024-04-18
JP2022553148A (ja) 2022-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023202085A1 (en) Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
WO2021129589A1 (zh) Kd-025的新晶型及其制备方法
CN114555605A (zh) 阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法
CN104447361A (zh) (1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体
CN114761381A (zh) 7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式
MXPA04007995A (es) Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
JP6013911B2 (ja) ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩
WO2009151770A2 (en) Colchicine solid-state forms; methods of making; and methods of use thereof
CN115160186B (zh) 氨基甲酸苯酯晶型及其制备方法
AU2018312956B2 (en) Method of manufacturing a pharmaceutical composition
TWI449705B (zh) １１－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－１４，１９－二－５，７，２６－三氮雜－四環〔１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）〕二十七碳－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－十烯檸檬酸鹽
US20220372024A1 (en) Crystalline forms of entrectinib
WO2018119291A1 (en) Synthetic methods
WO2018067805A1 (en) Solid state forms of sotagliflozin
WO2018022704A1 (en) Crystalline form vi of selexipag
EA022831B1 (ru) Твердые формы {[(2s,5r,8s,11s)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусной кислоты} и способы их получения
US20200407382A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN114174295A (zh) 维奈托克的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法
US20210395232A1 (en) Co-crystal forms of selinexor
WO2024023796A1 (en) Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof
EP2064206A2 (en) Crystalline forms of tiagabine hydrochloride and processes for the preparation of amorphous tiagabine hydrochloride
WO2023064480A1 (en) Monohydrate salt of denatonium acetate
WO2023212252A1 (en) Polymorphs of [2-(1h-indol-3-yl)-1h-imidazol-4-yl](3,4,5- trimethoxy)methanone and its salts
Manure et al. A New Types of Polymorphic Form of 10-Propargyl-10-Deazaaminopterin, from SL: As a Refractory Peripheral T-cell Lymphoma Drug
WO2018209667A1 (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20220527

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication