CN114174295A - 维奈托克的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种维奈托克多晶型体，涉及其制备方法，并且涉及含有该多晶型体的药物组合物。

Description

维奈托克的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法

本发明涉及一种维奈托克(venetoclax)多晶型体，涉及其制备方法，并且涉及含有该多晶型体的药物组合物。

背景技术

维奈托克的化学名称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，并且化学结构如下所示：

维奈托克在美国以品牌名称Venclexta销售，在欧盟以Venclyxto销售。维奈托克是一种抗肿瘤剂，Venclyxto单药治疗适用于治疗其他治疗方法失败或不适合的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。由于患有CLL的患者的数量低，因此该疾病被认为是罕见的并且Venclyxto在欧盟已被指定为孤儿药。

US8722657(授予Abbvie Inc.)描述了4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺的盐和结晶形式。US8722657并未描述本文公开的维奈托克无水物或其制备方法。

关于药物物质的固态特性的信息是重要的。例如，不同的形式可以具有不同的溶解度。此外，药物物质的处理和稳定性可取决于固体形式。

多态性可以定义为化合物以多于一种不同晶体种类结晶的能力，并且相同化学组成的不同晶体排列被称为多晶型体。相同化合物的多晶型体由于原子的内部排列的差异而产生并且具有不同的自由能，并因此具有不同的物理特性，诸如溶解度、化学稳定性、熔点、密度、流动性、吸湿性、生物利用度等。维奈托克化合物可以多种多晶型体形式存在，并且这些形式中的许多形式对于制备药学上可接受的组合物可能是不可取的。这可能出于多种原因，包括缺乏稳定性、高吸湿性、低水溶性以及难以处理。

定义

术语“约”或“大约”意指如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，该误差部分地取决于该值的测量或确定方式。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％内。在某些实施方案中并且参考X-射线粉末衍射2θ峰，术语“约”或“大约”意指在±0.2°2θ内。

术语“环境温度”意指介于约15℃至约30℃之间，诸如约15℃至约25℃的一个或多个室温。

术语“反溶剂”是指添加至第二溶剂以降低化合物在该第二溶剂中的溶解度的第一溶剂。溶解度可充分降低，使得化合物从第一溶剂和第二溶剂的组合发生沉淀。

除非另外指明，否则当用于描述化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物时，本文所用的术语“结晶”和相关术语意指化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物基本上是结晶，如通过X-射线衍射所确定的。参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,Md.(2005)；TheUnited States Pharmacopeia,第23版,1843-1844(1995)。

术语“多晶型体”、“多晶型体形式”或在本文中的相关术语是指维奈托克的一个或多个分子或其维奈托克分子复合物的晶形，所述晶形可以两种或更多种形式存在，因此所述一个或多个分子在多晶型体晶格中的排列或构象不同。

术语“药物组合物”旨在涵盖药学上有效量的本发明的维奈托克和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药物组合物”包括药物组合物，诸如片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。

术语“赋形剂”是指药学上可接受的有机或无机载体物质。赋形剂可为与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质，其被包括在内以用于包含强效活性成分(因此通常称为“增量剂”，“填充剂”或“稀释剂”)增量制剂，或赋予最终剂型中活性成分以治疗增强作用，诸如促进药物吸收或溶解。赋形剂还可用于制备过程中，以有助于处理活性物质，诸如通过促进粉末流动性或不粘特性，以及有助于体外稳定性，诸如防止在预期储存寿命内变性。

术语“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地患者，最优选地人。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。此外，患者可能没有表现出待治疗和/或预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指根除或改善疾病或障碍，或与疾病或障碍相关联的一个或多个症状。在某些实施方案中，该术语是指使由向患有此类疾病或障碍的患者施用一种或多种治疗剂而引起的疾病或障碍的传播或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在疾病症状发作后，与或不与其他附加活性剂一起施用本文提供的分子复合物。

术语“过夜”是指一个工作日结束至随后的工作日之间的时间段，其中在程序的一个程序步骤结束和随后的步骤的开始之间经过了约12至约18小时的时间范围。

附图说明

通过参考附图可更清楚地理解本文所述的实施方案的某些方面，这些附图旨在说明而非限制本发明，并且其中：

图1是维奈托克无水物的代表性XRPD图。

图2是维奈托克无水物的代表性TGA热谱曲线和DSC热谱曲线。

图3是维奈托克无水物的代表性¹H-NMR谱。

图4是维奈托克无水物的代表性GVS等温线图。实心黑色三角形符号

表示循环1吸着等温线图。黑色十字符号

表示循环1解吸等温线图。黑色方形内的灰色十字符号

表示循环2吸着等温线图。实心黑色菱形符号

表示循环2解吸等温线图。实心黑色方形符号

表示循环3吸着等温线图。

图5是在GVS实验之前和之后维奈托克无水物的代表性XRPD图叠加。

图6是维奈托克无水物在储存前(底部)、维奈托克无水物在25℃/97％RH(相对湿度)储存7天后(中间)和维奈托克无水物在40℃/75％RH储存7天后(顶部)的代表性XRPD叠加图。

图7是维奈托克无水物的代表性偏振光显微术(PLM)图像。

具体实施方式

本发明试图克服与现有技术相关联的缺点。已经发现，维奈托克可以以良好限定且一致可重现的无水结晶形式制备。此外，已经开发了用于产生此无水结晶形式的可靠且可扩展的方法。本发明提供的维奈托克多晶型体可用作药物制剂中的活性成分。在某些实施方案中，该无水结晶形式是可纯化的。在某些实施方案中，并且根据时间、温度和湿度，该无水结晶形式是稳定的。在某些实施方案中，该无水结晶形式易于分离和处理。在某些实施方案中，用于制备该无水结晶形式的方法是可扩展的。

本文所述的结晶形式可使用本领域技术人员已知的多种方法来表征，这些方法包括单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振(NMR)光谱(包括溶液和固态NMR)。化学纯度可通过标准分析方法测定，诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。

在一个方面，本发明提供了一种维奈托克的结晶形式，其为结晶维奈托克无水物。

维奈托克是一种游离碱，并且由于本发明的形式是结晶无水物，因此其不是盐、水合物或溶剂化物。

该无水物可具有包含一个或多个选自下列的峰(例如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)的X-射线粉末衍射图：约5.1、8.1、8.9、9.4、10.7、11.0、11.3、13.3、13.6、14.0、14.6、15.2、15.5、15.8、16.1、16.4、16.7、17.1、17.4、17.8、18.7、19.2、19.6、20.0、20.3、20.8、21.1、21.8、22.1、22.5、22.9、23.4、23.9、24.3、24.5、25.4、25.9、26.7、27.2、27.7、28.2、29.1、30.0、30.4和30.6度2θ±0.2度2θ。在一个实施方案中，该无水物可具有包含在约5.1、8.9、9.4、14.6和17.8度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

该无水物可具有包含在约219.2℃开始的吸热事件的DSC热谱曲线。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图2所示的DSC热谱曲线。

当从约环境温度加热至约175℃时，该无水物可具有包含约0.5％质量损失的TGA热谱曲线。在一个实施方案中，该无水物可具有基本上如图2所示的TGA热谱曲线。

结晶维奈托克无水物可通过包括以下步骤的方法来制备：

(a)使维奈托克与溶剂接触，该溶剂为庚烷，该庚烷任选地与乙酸异丙酯组合；

(b)在该溶剂中形成维奈托克的溶液或悬浮液；以及

(c)回收作为结晶固体的维奈托克无水物。

在一个实施方案中，与溶剂接触的维奈托克是维奈托克水合物。

在一个实施方案中，溶剂为庚烷。在另一个实施方案中，溶剂为庚烷和乙酸异丙酯的组合。在一个实施方案中，庚烷:乙酸异丙酯的v/v比为约1ml:约1ml。

在某些实施方案中，本发明的维奈托克无水物是纯的。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥95％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥96％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥97％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥98％。

溶剂的量没有特别限制，只要存在足够的溶剂来溶解维奈托克并形成溶液，或使维奈托克悬浮即可。维奈托克与溶剂的w/v比可以在约1g维奈托克:约30ml至约150ml溶剂，诸如约1g维奈托克:约40ml至约145ml溶剂，例如约1g维奈托克:约45ml至约140ml溶剂的范围内。

可在环境温度或更低的温度处使维奈托克与溶剂接触。另选地，可在高于环境温度即高于30℃并且低于反应混合物沸点的温度处使维奈托克与溶剂接触。该反应混合物的沸点可根据进行接触步骤的压力而变化。在一个实施方案中，接触步骤在大气压(即1.0135×10⁵Pa)下进行。在一个实施方案中，接触步骤可在≥约60℃至约≤85℃范围内的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约60℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约61℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约62℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约63℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约64℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约65℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约66℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约67℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≥约68℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约85℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约84℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约83℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约82℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约81℃的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在≤约80℃的一个或多个温度处进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约68℃至约≤80℃范围内的一个或多个温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在约75℃的温度处进行。在一些实施方案中，接触步骤在约80℃的温度处进行。在一个实施方案中，接触步骤在≥约75℃至≤约80℃范围内的一个或多个温度处进行一段时间(例如约三天)，然后在环境温度(例如室温)处进行一段时间(例如过夜)。

可通过使用诸如搅拌、摇动和/或超声处理的辅助手段来促进维奈托克的溶解或悬浮。可以添加另外的溶剂以帮助维奈托克溶解或悬浮。

然后可以冷却溶液或悬浮液，使得所得的溶液或悬浮液具有低于步骤(b)的溶液或悬浮液的温度。冷却速率可以为约0.05℃/分钟至约2℃/分钟，诸如约0.5℃/分钟至约1.5℃/分钟，例如约1℃/分钟。当维奈托克溶液冷却时，最终可以观察到悬浮液。当维奈托克的悬浮液冷却时，悬浮液的外观不会发生可察觉的变化。

可以将溶液或悬浮液冷却至环境温度或低于环境温度的温度。在一个实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≥约0℃至约≤20℃范围内的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约1℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约2℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约3℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约4℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≥约5℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约15℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约14℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约13℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约12℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，可以将溶液或悬浮液冷却至≤约11℃的一个或多个温度。在一些实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至≤约10℃的一个或多个温度。在一个实施方案中，将溶液或悬浮液冷却至约5℃至约10℃范围内的一个或多个温度。

在步骤(c)中，回收作为结晶固体的维奈托克无水物。结晶无水物可以通过过滤、滗析或离心来直接回收。如果需要，可在回收结晶固体之前用另外部分的溶剂使悬浮液流动。另选地，可在回收结晶固体之前蒸发一定比例的溶剂。

不管怎样，回收结晶无水物，可以将分离的无水物用溶剂(例如庚烷、乙酸异丙酯或它们的混合物)洗涤并干燥。干燥可使用已知方法进行，例如，在约10℃至约60℃范围内的温度下，诸如约20℃至约40℃，例如，在真空(例如，约1毫巴至约30毫巴)下的环境温度下进行约1小时至约24小时。优选的是，将干燥条件保持在无水物降解的点以下，因此当已知无水物在上面给出的温度或压力范围内降解时，应将干燥条件保持在该降解温度或真空以下。

步骤(a)至(c)可以进行一次或多次(例如，1次、2次、3次、4次或5次)。当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如，2次、3次、4次或5次)时，步骤(a)可以任选地以先前通过步骤(a)至(c)的第一次迭代制备并分离的结晶维奈托克无水物作为晶种。

另选地或除此之外，当步骤(a)至(c)进行超过一次(例如2次、3次、4次或5次)时，在步骤(b)中形成的溶液或悬浮液可以任选地以结晶维奈托克无水物(先前由本文所述的方法制备并分离)作为晶种。

在某些实施方案中，通过本发明的方法制备的维奈托克无水物是纯的。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％或更高。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥95％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥96％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥97％。在某些实施方案中，该无水物的化学纯度≥98％。

在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的结晶维奈托克无水物和药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的结晶维奈托克无水物。该治疗方法包括治疗慢性淋巴细胞白血病。

在另一个方面，本发明涉及如本文所述的结晶维奈托克无水物，其用于治疗癌症，诸如治疗慢性淋巴细胞白血病。

上文已描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。除非上下文另外要求，否则本发明的任何方面可与本发明的任何其他方面组合。除非上下文另外要求，否则任何方面的实施方案或任选的特征中的任一者可单独地或组合地与本发明的任何方面组合。

现在将参考以下实施例来进一步描述本发明，这些实施例旨在说明而非限制本发明的范围。

实施例

综述

X-射线粉末衍射(XRPD)

在使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ载物台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器的Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上采集X-射线粉末衍射图。X-射线光学器件由与0.3mm针孔准直器耦合的单个

多层镜组成。

光束发散度(即样品上的X-射线束的有效尺寸)为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，这给出3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常，将样品暴露于X-射线束120秒。用于数据采集的软件是GADDS for XP/2000 4.1.43，并且使用Diffrac PlusEVA v15.0.0.0分析和呈现数据。

质子核磁共振(¹H-NMR)

在配备有自动进样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上采集NMR谱。使用以Topspin v1.3运行的ICON-NMR v4.0.7，采用标准Bruker加载实验进行自动化实验。对于非常规光谱学，通过单独使用Topspin获取数据。

除非另有说明，否则在DMSO-d₆中制备样品。使用ACD Spectrus处理器2014进行离线分析。

差示扫描量热法(DSC)

在配备有50位自动进样器的TA仪器Q2000(TA Instruments Q2000)上采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并且使用经认证的铟进行能量和温度的校准。通常，在针孔铝盘中以10℃/min将0.5mg至3mg的各样品从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。

仪器控制软件为用于Q系列的Advantage软件v2.8.0.394(Advantage for QSeries v2.8.0.394)和热分析的Advantage软件v5.5.3(Thermal Advantage v5.5.3)，并且使用通用分析v4.5A(Universal Analysis v4.5A)分析数据。

热重分析(TGA)

在配备有16位自动进样器的TA仪器Q500 TGA(TA Instruments Q500TGA)上采集TGA数据。使用经认证的Alumel和镍对仪器进行温度校准。通常，将5mg至10mg的各样品加载到预配衡的DSC铝盘上并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml/min的氮气吹扫。

仪器控制软件为用于Q系列的Advantage软件v2.5.0.256(Advantage for QSeries v2.5.0.256)和热分析的Advantage软件v5.5.3(Thermal Advantage v5.5.3)，并且使用通用分析v4.5A(Universal Analysis v4.5A)分析数据。

偏振光显微术(PLM)

Leica LM/DM偏振光显微镜

在具有用于图像捕获的数字视频摄像机的Leica LM/DM偏振光显微镜上研究样品。将少量的各样品置于载玻片上，安装在浸油中并用盖玻片覆盖，尽可能分离单个颗粒。用适当的放大倍数和耦合到λ假色滤光片的部分偏振光观察样品。

重量分析蒸气吸着(GVS)

固体材料的吸湿性可以通过重量分析蒸气吸着(GVS)分析来确定，该分析有时称为动态蒸气吸着(DVS)分析。该实验在温度和湿度受控的环境(室)中对保持在微量天平上的细丝篮子中的样品材料进行试验。使用软件，然后可以处理所收集的数据以确定在实验期间指定的增量范围处的等温线点，并显示材料的总体吸水量。

使用由DVS Intrinsic控制软件v1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMS DVSIntrinsic水分吸着分析仪获得吸着等温线。由仪器控件将样品温度保持在25℃处。湿度通过混合干燥氮气和湿氮气的流来控制，总流速为200ml/min。相对湿度通过位于样品附近的经校准的Rotronic探头(动态范围为1.0％RH至100％RH)来测量。由微量天平(精度±0.005mg)持续监测作为％RH的函数的样品重量变化(质量松弛)。

通常，在环境条件下，将5mg至20mg样品置于配衡的网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)处加载和卸载样品。如下所述执行水分吸着等温线分析(2次扫描得到1个完整循环)。在25℃处以10％RH的间隔在0–90％RH范围内执行标准等温线分析。使用Microsoft Excel，用DVS分析套件v6.2(或6.1或6.0)进行数据分析。

SMS DVS Intrinsic实验的方法：

在完成等温线分析后回收样品并通过XRPD再次分析。

通过HPLC确定化学纯度

在配备有二极管阵列检测器并使用ChemStation软件vB.04.03的Agilent HP1100系列系统上，使用下面详述的方法进行纯度分析：

用于化学纯度测定的HPLC方法：

实施例1

将维奈托克(96.6％纯)用作起始材料。如US8722657中所述，其被表征为水合物C。

将维奈托克(96.6％纯，约520mg)悬浮于25ml(50体积)的庚烷中并在75℃搅拌。在75℃搅拌9天后，添加20ml庚烷以帮助搅拌。将整体样品在75℃搅拌总共14天。将固体过滤并在真空下干燥。

实施例2

将维奈托克(96.6％纯，约514mg)和如实施例1获得的材料的晶种悬浮于35ml(70体积)庚烷中并在75℃搅拌。约30分钟后，添加另外的晶种。将样品在75℃搅拌约1小时，然后将温度升至80℃。将样品在80℃搅拌3天，然后在RT下过夜。将整体样品过滤并在抽吸下干燥15分钟。

实施例3

将如实施例2中制备的材料(约25mg)悬浮于1.75ml(70体积)的庚烷:乙酸异丙酯(1:1)中并在75℃搅拌2天。将固体过滤并在抽吸下干燥约15分钟，然后进行XRPD分析。

实施例4

在环境条件下将维奈托克(96.6％纯，约510mg)悬浮于70ml(70体积)的庚烷:乙酸异丙酯(1:1)中。然后将悬浮液加热至80℃。在68℃添加如实施例3中制备的无水维奈托克的晶种。然后将样品以1℃每分钟冷却至25℃。将样品在25℃保持约75分钟，然后在抽吸下过滤1.5小时，得到无水维奈托克。如通过HPLC所测定，无水维奈托克的化学纯度为98.4％。

维奈托克无水物的表征：

图1是结晶维奈托克无水物的代表性XRPD图。下表提供本发明的结晶维奈托克无水物的XRPD峰列表：

结晶维奈托克无水物还如下表征：

·TGA和DSC分析(参见图2)；

·¹H-NMR分析(参见图3)；

·GVS等温线分析(参见图4)；

·GVS实验之前和之后的XRPD分析(参见图5)；以及

·偏振光显微术(参见图7)。

还进行了维奈托克无水物在两种储存条件下的稳定性研究。图6是维奈托克无水物在储存前(底部)、维奈托克无水物在25℃/97％RH(相对湿度)储存7天后(中间)和维奈托克无水物在40℃/75％RH储存7天后(顶部)的代表性XRPD叠加图。无水物在两种不同的温度和湿度条件下保持稳定至少7天。

Claims (15)

1.一种维奈托克的结晶形式，其为结晶维奈托克无水物。

2.根据权利要求1所述的维奈托克的结晶形式，其具有包含一个或多个选自下列的峰的X-射线粉末衍射图：约5.1、8.1、8.9、9.4、10.7、11.0、11.3、13.3、13.6、14.0、14.6、15.2、15.5、15.8、16.1、16.4、16.7、17.1、17.4、17.8、18.7、19.2、19.6、20.0、20.3、20.8、21.1、21.8、22.1、22.5、22.9、23.4、23.9、24.3、24.5、25.4、25.9、26.7、27.2、27.7、28.2、29.1、30.0、30.4和30.6度2θ±0.2度2θ。

3.根据权利要求2所述的维奈托克的结晶形式，其具有包含在约5.1、8.9、9.4、14.6和17.8度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。

4.根据权利要求3所述的维奈托克的结晶形式，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的维奈托克的结晶形式，其具有包含在约219.2℃开始的吸热事件的DSC热谱曲线。

6.根据权利要求5所述的维奈托克的结晶形式，其具有基本上如图2所示的DSC热谱曲线。

7.根据前述权利要求中任一项所述的维奈托克的结晶形式，当从约环境温度加热至约175℃时，其具有包含约0.5％质量损失的TGA热谱曲线。

8.根据权利要求7所述的维奈托克的结晶形式，其具有基本上如图2所示的TGA热谱曲线。

9.根据前述权利要求中任一项所述的维奈托克的结晶形式，其化学纯度≥98％。

10.一种用于制备结晶维奈托克无水物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使维奈托克与溶剂接触，所述溶剂为庚烷，所述庚烷任选地与乙酸异丙酯组合；

(b)在所述溶剂中形成维奈托克的溶液或悬浮液；以及

(c)回收作为结晶固体的维奈托克无水物。

11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的结晶维奈托克无水物和药学上可接受的赋形剂。

12.一种用于治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的结晶维奈托克无水物。

13.根据权利要求12所述的治疗方法，其中所述治疗方法是治疗慢性淋巴细胞白血病。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的结晶维奈托克无水物，其用于治疗癌症。

15.根据权利要求14所述的结晶维奈托克，其用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

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