CN109563096A - 固体形式的维奈托克和用于制备维奈托克的方法 - Google Patents

Abstract

本申请的方面涉及固体形式的维奈托克及其制备方法。特定方面涉及无定形形式的维奈托克、其固体分散体以及维奈托克或其盐的结晶形式。本申请的其他方面涉及用于制备维奈托克的方法。

Description

固体形式的维奈托克和用于制备维奈托克的方法

引言

本申请的方面涉及固体形式的维奈托克(Venetoclax)及其制备方法。特定方面涉及无定形形式的维奈托克、其固体分散体以及维奈托克或其盐的结晶形式。本申请的其他方面涉及用于制备维奈托克的方法。

采用名称为“维奈托克”的药物化合物具有化学名：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)，如下。

维奈托克是选择性和口服生物可利用的BCL-2(一种抗凋亡蛋白)的小分子抑制剂。已经在CLL细胞中证实了BCL-2的过表达，在CLL细胞中其介导肿瘤细胞存活并且与对化学治疗剂的抗性相关。维奈托克通过直接结合BCL-2蛋白、取代促凋亡蛋白如BIM、触发线粒体外膜透化和半胱氨酸蛋白酶激活，帮助恢复凋亡过程。在非临床研究中，维奈托克已在过度表达BCL-2的肿瘤细胞中显示细胞毒活性。

维奈托克在美国被批准作为用于口服给药的VENCLEXTA片剂，其用于治疗罹患具有17p缺失(通过FDA批准的试验检测)的慢性淋巴细胞白血病、已接受至少一种先前治疗的患者。该适应症根据总体响应率在加速批准下获得批准。VENCLEXTA供应有10、50和100mg片剂，剂量为20mg，每日一次，连续7天，然后是每周的增加给药方案直至建议的400mg每日剂量。

US 8546399 B2公开了维奈托克及其药物组合物。US 8546399 B2说明了维奈托克作为BCL-2蛋白抑制剂的有用性。此外，其公开了制备其中公开的化合物(包括维奈托克)的制备方法，所述方法是通过使2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应，如路线-1中所示。用25-100％乙酸乙酯/己烷，然后用具有1％乙酸的10％甲醇/乙酸乙酯通过色谱法分离产物，为白色固体。

在PCT申请WO2012121758 A1和WO2012058392 A1中公开了与路线-1相同的合成方法，所述PCT申请也描述了基本上非结晶形式的各种BCL-2蛋白质抑制剂(包括维奈托克)与至少一种水溶性聚合物以及至少一种表面活性剂的固体分散体。

US8722657 B2也描述了用于制备作为化合物L(化合物1游离碱)的维奈托克的类似于路线-1的方法。此外，其描述了维奈托克的各种结晶形式A至N，包括溶剂化和非溶剂化形式和维奈托克的盐(包括盐酸盐和硫酸盐)。

US8722657 B2公开了通过其中公开的合成以无定形状态获得维奈托克。此外，其表明无定形形式的维奈托克可能不适合作为各种类型的下游制剂的活性药物成分。另外，其公开了纯化无定形形式的维奈托克是困难和昂贵的，这可能提出过程控制问题。

US9006438 B2描述了用于制备维奈托克的改进方法，所述方法是通过在叔丁醇盐存在下使2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯与1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪反应形成2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6)-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯，如在路线-2中所描绘的。

因此，仍然需要维奈托克的替代固体形式及其制备方法。特别地，无定形形式的药物可以表现出比其结晶对应物更高的生物利用度，这导致选择无定形形式作为药物剂型开发的最终药物成分。

这些现有技术都没有公开足够稳定并且适合于配制成药物产品的易控制的和/或可规模化(scalable)的固体形式的维奈托克。因此，仍然需要能够以更具成本效益和工业上可行的方式克服现有技术的所述缺点的替代固体形式及其制备方法。

现有技术方法都没有公开用于制造维奈托克的易控制的且可商业上规模化的合成方法。因此，仍然需要一种以更具成本效益和工业上可行的方式制备维奈托克的替代方法。

发明内容

在一个方面，本申请提供稳定的无定形形式的维奈托克。

在另一方面，本申请提供用于制备无定形形式的维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)从步骤a)中获得的溶液中去除所述溶剂；以及

c)分离所述无定形形式的维奈托克；

d)任选地将步骤c)的无定形形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

在另一方面，本申请提供用于制备无定形形式的维奈托克的方法所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)使步骤a)的溶液与反溶剂接触；

c)分离无定形形式的维奈托克。

在另一方面，本申请提供维奈托克与至少一种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与一种或多种水溶性聚合物的不含表面活性剂的无定形固体分散体。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与水不溶性聚合物的具有或不具有表面活性剂的无定形固体分散体。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与至少一种非聚合物赋形剂的具有或不具有表面活性剂的无定形固体分散体。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与表面活性剂的不含水溶性聚合物的无定形固体分散体。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的无定形固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)从步骤a)中获得的溶液中去除所述溶剂，以及

c)分离所述维奈托克的无定形固体分散体；

d)任选地将步骤c)的无定形固体分散体与至少一种另外的药学上可接受的赋形剂混合。

在一方面，本申请提供维奈托克的酸加成盐，其中所述酸可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在另一方面，本申请提供维奈托克的三氟乙酸(TFA)盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的草酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的马来酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的羟乙基磺酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的正磷酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的柠檬酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的甲磺酸盐。

在另一方面，本申请提供维奈托克的乙酸盐。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的盐的方法，所述方法包括使酸与维奈托克接触的步骤，其中所述酸可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将维奈托克的盐转化为其游离形式的步骤，其中所述盐可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT1，其特征在于包含在约4.39和8.56±0.2°2θ处的峰的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT2，其特征在于包含在约6.55、19.37、23.07、26.82和28.70±0.2°2θ处的峰的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT3，其特征在于包含在约6.30、12.57和20.06±0.2°2θ处的峰的PXRD图。

在一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT4，其特征在于包含在约4.55和5.10±0.2°2θ处的峰的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT5，其特征在于包含在约5.51和25.00±0.2°2θ处的峰的PXRD图。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT1的方法，所述方法包括使维奈托克与苯甲醇接触的步骤。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT2的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丙基酮或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT2。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT2的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基叔丁基醚或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT2。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT3的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在二氯甲烷或其混合物中的溶液，

b)任选地用水洗涤步骤a)的溶液，

c)去除步骤a)的溶剂，得到维奈托克的结晶形式RT3。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT4的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丁基酮或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT4。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT5的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT5。

在一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)水解式(II)的氰基化合物，得到相应的式(Ⅲ)的羧酸或其酯；

b)将式(III)的羧酸或其酯转化为维奈托克；

其中R可选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R₁可以选自离去基团例如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在一个替代方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)水解式(II)的氰基化合物，得到相应的式(X)的酰胺；

b)将式(X)的酰胺转化为维奈托克；

其中R₁可选自离去基团例如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)的中间体化合物和用于制备式(IIb)和(IIc)的化合物的式(VIIb)和(VIIc)的中间体化合物，其中X是任意卤素，如氟、氯、溴或碘，并且P是氢或任意氮保护基，如BoC或Cbz。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的式(Xa)、(Xb)、(Xc)的中间体化合物和用于制备式(Xb)和(Xc)的中间体化合物的式(XIb)和式(XIc)的中间体化合物；其中X是任意卤素，如氟、氯、溴或碘，并且P是氢或任意氮保护基，如BoC或Cbz。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克的步骤；

其中P是氢或任意氮保护基团，如BoC或Cbz，并且R可以选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括如下步骤：

a)使式(IIIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪反应或使式(IV)的化合物与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应，得到式(IIIb)的化合物；

b)将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将式(III)的化合物转化为式(V)的化合物的步骤，

其中R可以选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R₁可以选自离去基团如卤素或任选地被保护的哌嗪，并且P是氢、任意氮保护基团如BoC或Cbz、或式(B)的基团，

在另一方面，本申请提供用于制备式(III)的苯甲酸酯化合物的方法，所述方法包括使式(VI)的2-卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤

其中R可以选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R₁可以选自离去基团如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在另一方面，本申请提供用于制备式(II)的氰基化合物的方法，所述方法包括使式(VII)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤

其中R₁可选自离去基团例如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在另一方面，本申请提供用于制备式(IIa)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括在包含1,4-二噁烷的合适溶剂体系存在下使式(VIIa)或(VIa)的2,4-二卤代苯衍生物分别与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤；其中R₃可以是CN或COOR；R可以选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，并且X是选自氟、氯、溴或碘的任意卤素

附图说明

图1是通过实施例1的方法制备的无定形形式的维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

图2是通过实施例2的方法制备的无定形形式的维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

图3是通过实施例3的方法制备的无定形形式的维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

图4是通过实施例4的方法制备的维奈托克与消光粉(Syloid)的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图5是通过实施例5的方法制备的维奈托克与聚维酮K-30的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图6是通过实施例6的方法制备的维奈托克与聚维酮K-30和消光粉的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图7是通过实施例7的方法制备的维奈托克与HPMC-AS的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图8是通过实施例8的方法制备的维奈托克与Eudragit-RLPO的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图9是通过实施例9的方法制备的维奈托克与HPC-L的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图10是通过实施例10的方法制备的无定形形式的维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

图11是通过实施例11的方法制备的维奈托克与的无定形固体分散体的示例性X射线粉末衍射图。

图12是通过实施例12的方法制备的维奈托克的结晶三氟乙酸(TFA)盐的示例性X射线粉末衍射图。

图13是通过实施例13的方法制备的维奈托克的结晶草酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图14是通过实施例14的方法制备的维奈托克的结晶马来酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图15是通过实施例15的方法制备的维奈托克的结晶羟乙基磺酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图16是通过实施例16的方法制备的维奈托克的结晶盐酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图17是通过实施例17的方法制备的维奈托克的结晶正磷酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图18是通过实施例18的方法制备的维奈托克的结晶柠檬酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图19是通过实施例19的方法制备的维奈托克的结晶甲磺酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图20是通过实施例20的方法制备的维奈托克的结晶乙酸盐的示例性X射线粉末衍射图。

图21是通过实施例21的方法制备的维奈托克的结晶形式RT1的示例性X射线粉末衍射图。

图22是通过实施例22的方法制备的维奈托克的结晶形式RT2的示例性X射线粉末衍射图。

图23是通过实施例23的方法制备的维奈托克的结晶形式RT3的示例性X射线粉末衍射图。

图24是通过实施例24的方法制备的无定形形式的维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

图25是通过实施例25的方法制备的维奈托克的结晶形式RT4的示例性X射线粉末衍射图。

图26是通过实施例26的方法制备的维奈托克的结晶形式RT5的示例性X射线粉末衍射图。

图27是通过实施例27的方法制备的维奈托克的结晶形式RT2的示例性X射线粉末衍射图。

图28是通过实施例44的方法制备的结晶维奈托克的示例性X射线粉末衍射图。

具体实施方式

在一方面，本申请提供稳定的无定形形式的维奈托克。

本申请提供稳定的无定形形式的维奈托克，其没有现有技术中指出的问题并且适用于粉末处理和下游工艺。令人惊讶地发现本申请的无定形形式的维奈托克在诸如磨碎和研磨的机械应力下是高度稳定的，并且在吸湿条件(诸如高于60％RH的较高相对湿度条件)下是稳定的。

在一个实施方案中，本申请提供稳定的无定形形式的维奈托克，经X射线衍射分析，其具有小于5％的结晶度、优选具有小于1％的结晶度、更优选具有小于0.5％的结晶度。

在一个实施方案中，本申请提供无定形形式的维奈托克，其特征在于基本上如图1、2、3、10或24所示的粉末X射线衍射(PXRD)图。

在另一方面，本申请提供用于制备无定形形式的维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)从步骤a)中获得的溶液中去除所述溶剂；以及

c)分离所述无定形形式的维奈托克；

d)任选地将步骤c)的无定形形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)中的合适溶剂可选自C₁-C₆醇、C₃-C₆酮、C₅-C₈脂族或芳族烃、C₃-C₆酯、C₂-C₆脂族醚或环醚、C₂-C₆腈、卤代烃、水或其混合物。

在优选的实施方案中，所述合适溶剂可以选自醇类溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇；二氯甲烷；四氢呋喃；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；水及其混合物。

在一个实施方案中，在步骤a)中提供溶液可以通过将维奈托克溶解在合适溶剂中或通过直接溶解含有维奈托克的反应混合物来进行。在一个实施方案中，维奈托克的溶液可以在任何合适的温度下制备，例如约0℃至约所用溶剂的回流温度。可以使用搅拌和加热来减少溶解过程所需的时间。

在一个实施方案中，可以过滤维奈托克的溶液以使其澄清，不含不需要的颗粒。在实施方案中，所得溶液可以任选地用吸附材料如碳和/或hydrose处理，以在过滤之前去除有色组分等。

在一个实施方案中，步骤b)中的溶剂的去除可以通过本领域已知的方法或本申请中公开的任何工艺来进行。在优选的实施方案中，溶剂的去除可包括但不限于：在大气压或减压/真空下的溶剂蒸发例如使用步琦(buchi)旋转蒸发仪的旋转蒸馏、喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥、搅拌薄膜干燥、旋转真空桨式干燥机(RVPD)等。

在优选的实施方案中，可以在减压和低于约100℃、低于约60℃、低于约40℃、低于约20℃、低于约0℃、低于约-20℃、低于约-40℃、低于约-60℃、低于约-80℃的温度或任何其它合适的温度下去除所述溶剂。

在一个实施方案中，在步骤c)中分离无定形形式的维奈托克包括回收在步骤b)中获得的固体。可以使用诸如下列的技术来回收从步骤b)获得的固体：刮擦、摇动容器、添加溶剂以制备浆料然后过滤、或者专门针对所用设备的其他技术。在一个实施方案中，任选地，可以在步骤c)中分离从步骤b)获得的无定形形式的维奈托克之前或之后将其干燥。

任选地，可以在步骤d)中将在步骤c)中获得的无定形形式的维奈托克与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

在一个实施方案中，可以使用本领域已知的技术或通过本申请中公开的工艺将无定形形式的维奈托克与赋形剂混合。

在优选的实施方案中，可以通过以下方式将无定形形式的维奈托克与赋形剂混合：物理混合这两种固体组分，或将这两种组分悬浮在合适溶剂和条件下，使得这两种组分保持不受影响。混合可以使用本领域已知的技术进行，例如旋转锥形干燥器、流化床干燥器等，任选地在减压/真空或惰性气氛下例如氮气下，以合适的温度和足够的时间进行，以获得无定形形式的维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂的均匀的组合物。

在一个实施方案中，通过蒸发无定形形式的维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂的悬浮液或溶液，可以将无定形形式的维奈托克与所述赋形剂混合。

在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂可以包括但不限于：无机氧化物，如SiO₂、TiO₂、ZnO₂、ZnO、Al₂O₃和沸石；水不溶性聚合物，其选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联乙酸邻苯二甲酸纤维素、交联羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、微晶纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和交联苯乙烯二乙烯基苯，或在本申请的任何方面中的任何其他赋形剂。

在优选的实施方案中，药学上可接受的赋形剂可以选自二氧化硅，如胶体或气相二氧化硅、多孔二氧化硅或消光粉；共聚物，如聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物；以及纤维素，优选微晶纤维素。

在步骤c)或d)中分离的无定形形式的维奈托克可以在合适的干燥设备中干燥，例如真空烘箱、旋转锥形干燥器、空气烘箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等。所述干燥可以在大气压或减压下，在低于约100℃、低于约60℃、低于约40℃的温度或任何其它合适的温度下进行。所述干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约15分钟至10小时或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备无定形形式的维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)使步骤a)的溶液与反溶剂接触；

c)分离无定形形式的维奈托克。

在一个实施方案中，步骤a)可以通过将维奈托克溶解在合适溶剂或其混合物中来进行。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在溶剂或溶剂混合物中来提供所述溶液。

合适溶剂可以包括但不限于：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。

在一个实施方案中，可以任选地在加热下将维奈托克溶解在所述溶剂中以获得均匀溶液。可以过滤所述溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，任选地，可以在使步骤a)的维奈托克溶液与反溶剂接触之前或之后将其冷却至合适的温度。

在一个实施方案中，可以在使步骤a)的溶液与反溶剂接触之前将其冷却至高于所用溶剂的凝固点的温度。

在一个实施方案中，可以接触合适的温度和浓度的反溶剂以使无定形形式成核。

可以接触足够的体积的反溶剂以完成固体的形成，其中溶剂与反溶剂的比例为约1:1至1:20。

在一个实施方案中，可以以任何模式接触反溶剂，例如将反溶剂加入到步骤a)的溶液中或将步骤a)的溶液加入到反溶剂中。

在一个实施方案中，可以使所述反溶剂接触足够的时间，直至所述无定形形式稳定。在一个实施方案中，可以通过逐渐添加或单次短暂添加(例如将一种倾倒到另一种中)使反溶剂与步骤a)的溶液接触。

反溶剂可包括但不限于水；烃，如正己烷、正庚烷、环己烷等；醚，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚；等。

无定形形式的维奈托克的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可通过采用任何技术分离无定形形式的维奈托克(所述技术不限于：用刮刀刮擦容器壁，加入溶剂以制备浆液然后过滤，倾析，通过重力或抽吸过滤，离心，或者专门针对所用设备的其他技术等)，并任选地用反溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥无定形形式的维奈托克可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

在一方面，本申请提供维奈托克与至少一种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与一种或多种水溶性聚合物的不含表面活性剂的无定形固体分散体。在实施方案中，水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K-30、聚维酮K-60、聚维酮K-90、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、共聚维酮NF、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188或普兰尼克F-68)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素SSL(HPC-SSL)、羟丙基纤维素SL(HPC-SL)、羟丙基纤维素L(HPC-L)、羟乙基纤维素、(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PCL-PVAc-PEG))、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14、环糊精、明胶、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA)、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或其混合物。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与水不溶性聚合物的具有或没有表面活性剂的无定形固体分散体。在实施方案中，水不溶性聚合物包括但不限于聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit或Eudragit-RLPO)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、消光粉或其混合物。表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯甘油酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其混合物。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与至少一种非聚合物赋形剂的具有或不具有表面活性剂的无定形固体分散体。在实施方案中，非聚合物赋形剂包括但不限于精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、柠檬酸、硬脂酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、右旋糖、蔗糖、半乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、木糖醇、甘露醇、菊粉、乳糖、中孔二氧化硅、聚山梨醇酯、尿素、月桂酸聚乙二醇甘油酯、鲸蜡醇、泊洛沙姆、克列莫佛、十六烷基硬脂醇或其混合物。表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯甘油酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其混合物。

在一个特别的方面，本申请提供维奈托克与表面活性剂的不含水溶性聚合物的无定形固体分散体。在实施方案中，表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯甘油酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其混合物。

在一个实施方案中，本申请提供维奈托克与至少一种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体，其特征在于基本上如图4、5、6、7、8、9和11所示的粉末X射线衍射(PXRD)图。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的无定形固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)从步骤a)中获得的溶液中去除所述溶剂，以及

c)分离所述维奈托克的无定形固体分散体；

d)任选地将步骤c)的无定形固体分散体与至少一种另外的药学上可接受的赋形剂混合。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)中的合适溶剂可选自C1-C6醇、C3-C6酮、C5-C8脂族或芳族烃、C3-C6酯、C2-C6脂族醚或环醚、C2-C6腈、卤代烃、水或其混合物。

在优选的实施方案中，所述合适溶剂可以选自醇类溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇；二氯甲烷、四氢呋喃；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；酯类溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；水及其混合物。

在一个实施方案中，该方面的至少一种药学上可接受的赋形剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K-30、聚维酮K-60、聚维酮K-90、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、共聚维酮NF、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(188)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、泊洛沙姆188、普兰尼克F-68、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit或Eudragit-RLPO)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素SSL(HPC-SSL)、羟丙基纤维素SL(HPC-SL)、羟丙基纤维素L(HPC-L)、羟乙基纤维素、(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PCL-PVAc-PEG))、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14、乙基纤维素、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素等；环糊精、明胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、糖、多元醇等；N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，低聚糖和多糖，水溶性糖类赋形剂，其优选具有低吸湿性，包括但不限于甘露醇、乳糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、葡萄糖结合剂、糊精、乳糖醇等；聚环氧乙烷、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇、丙二醇衍生物等；有机胺，如烷基胺(伯胺、仲胺和叔胺)、芳香胺、脂环胺、环胺、芳烷基胺、羟胺或其衍生物、肼或其衍生物以及胍或其衍生物，或者本申请的任何方面中的任何其他赋形剂。使用多于一种所述药物赋形剂的混合物来提供期望的释放曲线或增强稳定性都在本发明的范围内。另外，所有粘度等级、分子量的市售产品、它们的共聚物和混合物都在本发明的范围内而没有限制。本申请的固体分散体还包括通过采用本领域已知的技术或本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺将维奈托克与合适的非聚合物赋形剂混合而获得的固体分散体。

在一个实施方案中，在步骤a)中提供溶液可以通过将维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂同时溶解在合适溶剂中、或者通过将所述组分分别溶解在合适溶剂中以形成单独的溶液并随后混合这些溶液来进行。

在一个实施方案中，维奈托克和所述赋形剂的溶液可以在任何合适的温度下制备，例如约0℃至大约所用溶剂的回流温度。可以使用搅拌和加热来减少溶解过程所需的时间。

在一个实施方案中，可以过滤维奈托克和所述赋形剂的溶液以使其澄清，不含不需要的颗粒。在实施方案中，所得溶液可以任选地用吸附材料如碳和/或hydrose处理，以在过滤之前去除有色组分等。

在一个实施方案中，步骤b)中的溶剂的去除可以通过本领域已知的方法或本申请中公开的任何工艺进行。在优选的实施方案中，溶剂的去除可包括但不限于：在大气压或减压/真空下的溶剂蒸发例如使用步琦旋转蒸发仪的旋转蒸馏、喷雾干燥、冷冻干燥、搅拌薄膜干燥等。

在优选的实施方案中，可以在减压下，在低于约100℃、低于约60℃、低于约40℃、低于约20℃、低于约0℃、低于约-20℃、低于约-40℃、低于约-60℃、低于约-80℃的温度或任何其它合适的温度下去除所述溶剂。

在一个实施方案中，在步骤c)中分离维奈托克和赋形剂的无定形固体分散体包括回收步骤b)中获得的固体。可以使用诸如下列的技术来回收从步骤b)获得的固体：刮擦、摇动容器、添加溶剂以制备浆料然后过滤、或者专门针对所用设备的其他技术。

在一个实施方案中，任选地，可以在步骤c)中分离之前或之后干燥从步骤b)获得的维奈托克和赋形剂的无定形固体分散体。

任选地，可以在步骤d)中将步骤c)中获得的维奈托克的无定形固体分散体与至少一种另外的药学上可接受的赋形剂混合。

在一个实施方案中，可以使用本领域已知的技术或通过本申请中公开的工艺将维奈托克的无定形固体分散体与另外的赋形剂混合。

在优选的实施方案中，可以通过以下方式将本申请的无定形固体分散体与另外的赋形剂混合：物理混合这两种固体组分，或将这两种组分悬浮在合适溶剂和条件下，使得这两种组分保持不受影响。混合可以使用本领域已知的技术进行，例如旋转锥形干燥器、流化床干燥器等，任选地在减压/真空或惰性气氛下例如氮气下，以合适的温度和足够的时间进行，以获得维奈托克与药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂的均匀的组合物。

在一个实施方案中，本申请的无定形固体分散体可以通过蒸发维奈托克的无定形固体分散体和另外的赋形剂的悬浮液或溶液与另外的赋形剂混合。

在一个实施方案中，药学上可接受的另外的赋形剂可以与用于制备维奈托克的无定形固体分散体的赋形剂相同或不同。另外的赋形剂可包括但不限于：无机氧化物，如SiO₂、TiO₂、ZnO₂、ZnO、Al₂O₃和沸石；水不溶性聚合物，其选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联乙酸邻苯二甲酸纤维素、交联羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、微晶纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和交联苯乙烯二乙烯基苯，或在本申请的任何方面中的任何其他赋形剂。

在优选的实施方案中，药学上可接受的另外的赋形剂可以选自二氧化硅，如胶体或气相二氧化硅、多孔二氧化硅或消光粉；共聚物，如聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物；和纤维素，优选微晶纤维素。

在步骤c)或d)中分离的维奈托克的无定形固体分散体可在合适的干燥设备中干燥，例如盘式干燥器、真空烘箱、旋转锥形干燥器、空气烘箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等。所述干燥可以在大气压或减压下，在低于约100℃、低于约60℃、低于约40℃的温度或任何其它合适的温度下进行。所述干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约15分钟至10小时或更长。

在一方面，本申请提供药物组合物，其包含维奈托克与至少一种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散体和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。

在一个方面，本申请提供包含无定形维奈托克和至少一种药学上可接受的赋形剂(特别是以固体分散体和被吸附物的形式)的药物组合物以及其制备方法。在实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自本申请的任何方面中的赋形剂。

在实施方案中，本申请提供被吸附物，其中维奈托克与合适的基质结合。合适的基质可以是颗粒状的和/或多孔的基质，其中该基质具有API可以吸附的外表面和/或内表面。这意味着如果所述基质具有孔，则这些孔被维奈托克填充并且所述基质保持不受影响，在吸附期间和/或吸附之后，其没有、至少基本上没有改变。在实施方案中，合适的基质选自本申请的任何方面中的赋形剂。

无定形形式的维奈托克或其固体分散体可以通过采用熔融挤出技术或通过将如在本申请的任何方面中获得的维奈托克溶液与合适的反溶剂混合来获得。在实施方案中，无定形产物可通过采用合适的熔融挤出条件或本领域已知的用于通过熔融挤出技术获得无定形产物的任何方法获得。在实施方案中，维奈托克的溶液可以在合适的温度下与反溶剂混合足够的时间以获得无定形产物。合适的反溶剂是维奈托克在其中具有低溶解度的溶剂，并且其可包括但不限于脂族醚或环醚类溶剂、脂族或芳族烃等。

在一个方面，本申请提供维奈托克的酸加成盐，其中所述酸可以选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在一个实施方案中，该方面的酸加成盐可以包含任何化学计量比的维奈托克和所述酸。

在一个实施方案中，所述酸加成盐可以是结晶形式或无定形形式。在优选的实施方案中，所述酸加成盐可以是结晶形式。

在另一方面，本申请提供维奈托克的三氟乙酸(TFA)盐。在一个实施方案中，所述三氟乙酸(TFA)盐是结晶盐，其特征在于图12的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的草酸盐。在一个实施方案中，所述草酸盐是结晶盐，其特征在于图13的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的马来酸盐。在一个实施方案中，所述马来酸盐是结晶盐，其特征在于图14的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的羟乙基磺酸盐。在一个实施方案中，所述羟乙基磺酸盐是结晶盐，其特征在于图15的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的正磷酸盐。在一个实施方案中，所述正磷酸盐是结晶盐，其特征在于图17的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述柠檬酸盐是结晶盐，其特征在于图18的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的甲磺酸盐。在一个实施方案中，所述甲磺酸盐是结晶盐，其特征在于图19的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的乙酸盐。在一个实施方案中，所述乙酸盐是结晶盐，其特征在于图20的PXRD图。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的盐的方法，所述方法包括使酸与维奈托克接触的步骤，其中酸可以选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在一个实施方案中，维奈托克可以与酸以约1:0.8至1:1.6的摩尔比接触。

在一个实施方案中，维奈托克可以以非均相或均相与酸接触。在一个实施方案中，维奈托克可以以均相与酸接触。在一个实施方案中，可以使在惰性溶剂中的包含维奈托克的溶液与酸接触。

在一个实施方案中，所述酸可以在与维奈托克接触之前以浓缩或稀释的形式使用。

在一个实施方案中，维奈托克可以在约0℃和更高的合适温度下与酸接触足以形成盐的时间。在一个实施方案中，可以将包含维奈托克和所述酸的反应混合物在合适的温度下搅拌足够的时间以完成盐的形成。

在一个实施方案中，在分离维奈托克的盐之前，可以将包含维奈托克和所述酸的反应混合物浓缩和/或冷却至合适的温度。

在一个实施方案中，在分离维奈托克的盐之前，可以将合适的反溶剂加入到包含维奈托克和所述酸的反应混合物中。

维奈托克的酸加成盐的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，维奈托克的酸加成盐可以通过采用任何技术分离(所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或者专门针对所用设备的其他技术等)，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的酸加成盐可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约15分钟至10小时或更长。

在一个替代方面，本申请提供维奈托克的盐酸盐。在一个实施方案中，所述盐酸盐是结晶盐，其特征在于图16的PXRD图。

本申请提供用于制备维奈托克的盐酸盐的方法，所述方法包括使盐酸与维奈托克接触的步骤。在一个实施方案中，可以使0.8至1.6摩尔的盐酸与维奈托克接触，可以在与维奈托克接触之前以浓缩或稀释的形式使用。在一个实施方案中，可以使在惰性溶剂中的包含维奈托克的溶液与酸接触。在一个实施方案中，所述酸可以在与维奈托克接触之前以浓缩或稀释的形式使用。

在一个实施方案中，维奈托克的盐酸盐可以通过本领域已知的任何合适的方法或在本申请中描述或举例说明的用于制备维奈托克盐的盐酸盐或任何其他盐的方法获得。

值得注意的是，由于有限的溶剂，选择通过常规方法(例如从溶剂或溶剂混合物中重结晶)纯化BCS II类或IV类中的低溶解性药物物质如维奈托克)可能不合适。因此，通过成盐来纯化此类药物物质对化学家来说是一个福音。维奈托克可以通过形成合适的盐，然后将其中和成游离形式来纯化。

此外，不像游离形式，这些盐可以任选地在中和之前通过本领域已知的任何方法(包括重结晶)纯化。盐形式通常被认为在溶解性方面优于各自的游离形式，并且可以根据本领域已知的技术例如冷却结晶、反溶剂添加等，从合适的溶剂中方便地重结晶。

本申请提供维奈托克的纯化方法，所述方法包括将根据任何前述方面获得的维奈托克的盐转化为其游离形式的步骤。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将维奈托克的盐转化为其游离形式的步骤，其中所述盐可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、盐酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

在一个实施方案中，维奈托克的盐可以通过中和而被转化为游离形式的维奈托克。在一个实施方案中，所述盐可以在合适的碱的存在下中和。

合适的碱可包括但不限于：无机碱，例如氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵；碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；或有机碱，例如胺，如三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺；醇盐，如甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐、叔丁醇盐；N-杂环化合物；四烷基氢氧化铵和四烷基氢氧化鏻；酰胺；金属硅醇盐(metalsilanoate)；等。

在另一个实施方案中，维奈托克的盐可通过使该酸加成盐经受合适的条件而转化为其游离形式，所述条件可包括但不限于：将维奈托克的酸加成盐悬浮于合适溶剂中(任选地在合适的碱的存在下以及任选地在升高的温度下)。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT1，其特征在于包含在约4.39和8.56±0.2°2θ处的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT1，其特征在于具有在约5.91、16.03、22.08、24.90和26.46±0.2°2θ处的一个或多个另外的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT1，其特征在于图21的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT2，其特征在于包含在约6.55、19.37、23.07、26.82和28.70±0.2°2θ处的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT2，其特征在于具有在约11.93、12.95、13.46、14.49、20.04、22.50和25.86±0.2°2θ处的一个或多个另外的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT2，其特征在于图22的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT3，其特征在于包含在约6.30、12.57和20.06±0.2°2θ处的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT3，其特征在于图23的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT4，其特征在于包含在约4.55和5.10±0.2°2θ处的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT4，其特征在于具有在约10.20、18.67和25.67±0.2°2θ处的一个或多个另外的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式的RT4，其特征在于图25的PXRD图。

在另一方面，本申请提供维奈托克的结晶形式RT5，其特征在于包含在约5.51和25.00±0.2°2θ处的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT5，其特征在于具有在约8.00、14.65、16.00、18.64和22.73±0.2°2θ处的一个或多个另外的峰的PXRD图。在一个实施方案中，本申请提供维奈托克的结晶形式RT5，其特征在于图26的PXRD图。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT1的方法，所述方法包括使维奈托克与苯甲醇接触的步骤。

在一个实施方案中，使维奈托克与苯甲醇接触可以通过将维奈托克悬浮或溶解在苯甲醇中(任选地通过加热)来进行。在一个实施方案中，维奈托克可以在约30℃和更高的合适温度下溶解在苯甲醇中。任选地，可以过滤溶液以使其不含颗粒。

或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在苯甲醇或其混合物中来提供溶液。任选地，可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，可以将维奈托克在苯甲醇中的溶液冷却至合适的温度以使固体沉淀，在该温度下结晶形式RT1形成和/或是稳定的。

在一个实施方案中，维奈托克在苯甲醇中的溶液可以任选地与反溶剂接触。反溶剂是维奈托克或其结晶形式RT1在其中具有非常低的溶解度或不溶的溶剂。反溶剂可包括但不限于烃，如正己烷、正庚烷、环己烷等；醚，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等；其任何混合物。

在一个实施方案中，可以在合适的温度下接触反溶剂以使固体成核并接触足够的时间以形成固体。可以接触足量的反溶剂以完成固体的形成。

在一个实施方案中，可以在与反溶剂接触之前和/或之后将维奈托克在苯甲醇中的溶液冷却至合适的温度。

维奈托克的结晶形式RT1的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可以通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT1，所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT1可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT2的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丙基酮或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT2。

在一个实施方案中，步骤a)可以通过将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丙基酮或甲基异丙基酮和任何其他溶剂的混合物中来进行。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在甲基异丙基酮或其混合物中来提供溶液。

在一个实施方案中，可以将维奈托克溶解在甲基异丙基酮中(任选地通过加热混合物)以获得均匀的溶液。可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，可以将维奈托克在甲基异丙基酮中的溶液冷却至合适的温度以使固体沉淀，在该温度下结晶形式RT2形成和/或是稳定的。

在一个实施方案中，步骤a)的溶液可以任选地与反溶剂接触。反溶剂可包括但不限于烃，如正己烷、正庚烷、环己烷等；醚，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等；水；或其任何混合物。

在一个实施方案中，可以在合适的温度下接触反溶剂以使固体成核并接触足够的时间以形成固体。可以接触足量的反溶剂以完成固体的形成。

维奈托克的结晶形式RT2的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可以通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT2，所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT2可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT2的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基叔丁基醚或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT2。

在一个实施方案中，步骤a)可以通过将维奈托克溶解或悬浮在甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚和任何其他溶剂的混合物中来进行。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在甲基叔丁基醚或其混合物中来提供溶液或悬浮液。

在一个实施方案中，可以在约0℃至回流温度的合适温度下将维奈托克悬浮在甲基叔丁基醚中。在一个实施方案中，可以将维奈托克悬浮在甲基-叔丁基醚中足够的时间以完成约1小时或更长时间的结晶形式RT2的形成。

在一个实施方案中，可以将维奈托克溶解在甲基叔丁基醚中(任选地通过加热混合物)以获得均匀的溶液。可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，可以将维奈托克在甲基叔丁基醚中的溶液冷却至合适的温度以使固体沉淀，在该温度下结晶形式RT2形成和/或是稳定的。

在一个实施方案中，任选地，维奈托克在甲基叔丁基醚中的溶液可以与反溶剂接触。反溶剂可包括但不限于烃类，如正己烷、正庚烷、环己烷等；水；或其任何混合物。

在一个实施方案中，可以在合适的温度下接触反溶剂以使固体成核并接触足够的时间以形成固体。可以接触足量的反溶剂以完成固体的形成。

维奈托克的结晶形式RT2的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可以通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT2，所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT2可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以在约30℃或更高的温度下进行，在所述温度下结晶形式RT2是稳定的，并且干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。结晶形式RT2稳定达3个月的时间段或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT3的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在二氯甲烷或其混合物中的溶液，

b)任选地用水洗涤步骤a)的溶液，

c)去除步骤a)的溶剂，得到维奈托克的结晶形式RT3。

在一个实施方案中，步骤a)的维奈托克的溶液可以通过将维奈托克溶解在二氯甲烷或其混合物中(任选地通过加热)来提供。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在二氯甲烷或其混合物中来提供溶液。可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，步骤a)的溶液可以任选地在合适的温度下用水洗涤。可以重复水洗以获得期望的产品质量。如果需要，洗涤的水层可以用二氯甲烷萃取并与步骤a)的溶液混合。

在一个实施方案中，维奈托克在二氯甲烷中的混合溶液可以经合适的干燥剂如硫酸钠等干燥，以去除残留的痕量水。

在一个实施方案中，在步骤c)中去除溶剂之前，可以将步骤a)或b)的溶液冷却至合适的温度。在一个实施方案中，步骤c)可以通过去除步骤a)或b)的溶剂来进行，以获得维奈托克的结晶形式RT3。溶剂的去除可在从二氯甲烷或其混合物的凝固点到沸点的合适的温度下进行。

可以使用本领域已知的合适技术或本申请中描述或举例说明的工艺去除步骤a)或b)的溶剂。用于去除溶剂的合适技术可包括但不限于在大气压或减压下蒸发溶剂；喷雾干燥；升华，如冷冻干燥或冻干；薄膜干燥，如在搅拌式薄膜干燥器中干燥；等。

在一个实施方案中，可以通过在约0℃至溶剂或其混合物的沸点下在减压下蒸发去除溶剂。

维奈托克的结晶形式RT3的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT3，所述技术不限于：用刮刀刮擦容器壁、加入溶剂以制备浆液然后过滤、倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT3可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT4的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丁基酮或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT4。

在一个实施方案中，步骤a)可以通过将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丁基酮或甲基异丁基酮和任何其他溶剂的混合物中来进行。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在甲基异丁基酮或其混合物中来提供溶液或悬浮液。

在一个实施方案中，可以在约0℃至回流温度的合适温度下将维奈托克悬浮在甲基异丁基酮中。在一个实施方案中，可以将维奈托克悬浮在甲基异丁基酮中足够的时间以完成约1小时或更长时间的结晶形式RT4的形成。

在一个实施方案中，可以将维奈托克溶解在甲基异丁基酮中(任选地通过加热混合物)以获得均匀的溶液。可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，可以将维奈托克在甲基异丁基酮中的溶液冷却至合适的温度以使固体沉淀，在该温度下结晶形式RT4形成和/或是稳定的。

在一个实施方案中，任选地，维奈托克在甲基异丁基酮中的溶液可以与反溶剂接触。反溶剂可包括但不限于烃，如正己烷、正庚烷、环己烷等；水；或其任何混合物。

在一个实施方案中，可以在合适的温度下接触反溶剂以使固体成核并接触足够的时间以形成固体。可以接触足量的反溶剂以完成固体的形成。

维奈托克的结晶形式RT4的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可以通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT4，所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT4可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以在约30℃或更高的温度下进行，在所述温度下结晶形式RT4是稳定的，并且干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的结晶形式RT5的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中，

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT5。

在一个实施方案中，步骤a)可以通过将维奈托克溶解或悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中来进行。或者，可以通过将含有维奈托克的反应混合物溶解在1,4-二噁烷或其混合物中来提供溶液或悬浮液。

在一个实施方案中，可以在约0℃至回流温度的合适温度下将维奈托克悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中。在一个实施方案中，可以将维奈托克悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中足够的时间以完成约1小时或更长时间的结晶形式RT5的形成。

在一个实施方案中，可以将维奈托克溶解在1,4-二噁烷或其混合物中(任选地通过加热该混合物)以获得均匀额溶液。可以过滤溶液以使其不含颗粒。

在一个实施方案中，可以将维奈托克在1,4-二噁烷或其混合物中的溶液冷却至合适的温度以使固体沉淀，在该温度下结晶形式RT5形成和/或是稳定的。

在一个实施方案中，任选地，维奈托克在1,4-二噁烷或其混合物中的溶液可以与反溶剂接触。反溶剂可包括但不限于烃，如正己烷、正庚烷、环己烷等；水；或其任何混合物。

在一个实施方案中，可以在合适的温度下接触反溶剂以使固体成核并接触足够的时间以形成固体。可以接触足量的反溶剂以完成固体的形成。

维奈托克的结晶形式RT5的分离可以通过本领域已知的任何方法或本申请中描述的工艺进行。在一个实施方案中，可以通过采用任何技术分离维奈托克的结晶形式RT5，所述技术不限于：倾析、通过重力或抽吸过滤、离心、添加溶剂以制备浆液然后过滤、或专门针对所用设备的其他技术等，并任选地用溶剂洗涤。

在一个实施方案中，干燥维奈托克的结晶形式RT5可以以足以获得期望的产品质量的温度和次数进行。干燥可以在约30℃或更高的温度下进行，在所述温度想结晶形式RT5是稳定的，并且干燥可以进行为了获得期望的质量而需要的任何时间段，例如从约5分钟至10小时或更长。

用于制备根据本申请的任何方面的维奈托克的结晶形式RT1、形式RT2、形式RT3、形式RT4和形式RT5或其酸加成盐的原料可以本质上是结晶的或无定形的。此外，在使用前，这些原料可以根据本领域已知的任何方法纯化，例如重结晶、浆化、酸碱处理(即制盐和分裂)、色谱法、分馏或任何其它分离方法。

在另一方面，本申请提供药物组合物，其包含维奈托克的酸加成盐或其固体形式和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂，其中所述酸可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、盐酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

用于制备本文所述的任何维奈托克盐的类似方法可用于制备维奈托克的其他盐，包括酸加成盐，例如己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐；碱加成盐，如阳离子(如锂、钠、钾、钙和镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

本申请的方面提供了用于制备维奈托克及其中间体的替代方法。

在一个方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)水解式(II)的氰基化合物，得到相应的式(Ⅲ)的羧酸或其酯；

b)将式(III)的羧酸转化为维奈托克。

其中R可选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R₁可以选自离去基团如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在一个实施方案中，用于制备维奈托克的方法包括以下步骤：

a)水解式(IIa)的氰基化合物，得到相应的式(Ⅲa)的羧酸或其酯，

其中X是任意卤素，如氟、氯、溴或碘；

b)将步骤a)的式(IIIa)的羧酸转化为维奈托克。

在另一个实施方案中，用于制备维奈托克的方法包括以下步骤：

a)水解式(IIb)的氰基化合物，得到相应的式(IIIb)的羧酸或其酯，

其中P是氢或任意氮保护基团如BoC或Cbz；

b)将步骤a)的式(IIIb)的羧酸转化为维奈托克。

在又一个实施方案中，用于制备维奈托克的方法包括以下步骤：

a)水解式(IIc)的氰基化合物，得到相应的式(IIIc)的羧酸或其酯；

b)将步骤a)的式(IIIc)的羧酸转化为维奈托克。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)的水解可以在合适的碱或酸的存在下进行。碱可包括但不限于：氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂；醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾等。酸可包括但不限于浓或稀释形式的硫酸、硝酸、乙酸或卤化氢，如氯化氢、氢溴酸、氢碘酸等。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)的水解可以在惰性溶剂存在下进行，所述惰性溶剂例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇、1-丁醇或2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙二醇、二甘醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)的水解可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至水解完成。

该方面的步骤b)涉及将式(III)的羧酸转化为维奈托克。转化可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺进行。

在一个实施方案中，步骤b)可以通过使式(III)的羧酸与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应来进行，以获得式(V)的化合物和/或维奈托克，如以下路线-3所示。

在一个替代方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)水解式(II)的氰基化合物，得到相应的式(X)的酰胺；

b)将式(X)的酰胺转化为维奈托克。

其中R₁可选自离去基团如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在一个实施方案中，水解式(II)的氰基化合物以获得相应的式(X)的酰胺可以根据本领域已知的方法进行。在一个实施方案中，水解式(II)的氰基化合物可以在合适的条件例如酸性或碱性条件下进行。

该方面的步骤b)涉及将式(X)的酰胺转化为维奈托克。转化可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺进行。

在一个实施方案中，步骤b)可以通过使式(X)的酰胺与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰氯反应来进行，以获得式(V)的化合物和/或维奈托克。

可以在本领域已知的合适条件下或根据在本申请中描述或举例说明的工艺使式(X)的酰胺与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰氯反应。

在一个替代实施方案中，步骤b)可以通过在合适的条件下将式(X)的酰胺水解成相应的式(III)的羧酸或其酯，然后使其与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应来进行，如前述方面所述的。式(X)的酰胺的水解可以在本领域已知的合适条件下或者根据本申请中描述或举例说明的工艺进行。

在另一方面，本申请提供一种用于制备维奈托克的方法，所述方法包括使式(III)的化合物与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应以得到式(V)的化合物的步骤。

其中R₁可以选自离去基团如卤素、或任选地被保护的哌嗪；R可以选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。

在一个实施方案中，用于制备维奈托克的方法包括在惰性溶剂存在下使式(IIIa)的化合物与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应以得到式(Va)的化合物的步骤。

在一个实施方案中，用于制备维奈托克的方法包括使式(IIIb)的化合物与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应以得到式(Vb)的化合物的步骤。

在一个实施方案中，该方面的方法还包括通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺将式(Va)和(Vb)的化合物转化为维奈托克的步骤。

在一个实施方案中，式(III)的化合物可以在合适的偶联剂存在下与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺反应。

合适的偶联剂包括但不限于N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺(EDC)或其盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐(HATU)、(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)吡咯烷基鏻-六氟磷酸盐(PyBOP)、氰尿酰氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)等或其任何混合物。

在实施方案中，任选地，所述反应可以在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)及其氮杂衍生物(HODhat)、或诸如吡啶、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺的碱；等。

在一个实施方案中，该方面的方法可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至反应完成。

另一方面，本申请提供用于制备式(IIa)的氰基化合物的方法，所述方法包括使式(VIIa)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤；其中X可以是任意卤素，如氟、氯、溴或碘，并且P可以是氢或任意氮保护基，如BoC或Cbz。

在一个实施方案中，式(VIIa)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物之间的反应可在合适的碱存在下进行。合适的碱可包括但不限于氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾；二碱价或三碱价磷酸盐，如磷酸钾或磷酸氢二钾；等。

在一个实施方案中，式(IIa)的氰基化合物可以通过在惰性溶剂体系存在下使式(VIIa)的2,4-二卤代苄腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应来制备，所述惰性溶剂体系包含选自1,4-二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基亚砜、THF、甲苯等中的至少一种溶剂。在优选的实施方案中，惰性溶剂体系包含1,4-二噁烷。

在一个实施方案中，式(VIIa)的2,4-二卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物之间的反应可以任选地在合适的相转移催化剂存在下进行。

在一个实施方案中，式(IIa)的未保护的氰基化合物(其中P是氢)可以通过使化合物(IIa)(其中P是氮保护基团)脱保护来获得。

在一个实施方案中，该方面的方法可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至反应完成。

在另一方面，本申请提供用于制备式(IIb)的氰基化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使式(VIIb)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应(或)

b)使式(IIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪反应。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺，通过使式(VIIb)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应来进行。

在一个实施方案中，式(VIIb)的2-卤代苯甲腈可以在合适的碱、惰性溶剂存在下以及任选地在相转移催化剂存在下，与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应。在一个实施方案中，反应可在溶剂体系存在下进行，所述溶剂体系包含选自1,4-二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基亚砜、THF、甲苯等中的至少一种溶剂。在优选的实施方案中，惰性溶剂体系包含1,4-二噁烷。

在替代实施方案中，该方面的步骤a)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺，通过使式(IIa)化合物与任选地被保护的哌嗪反应来进行。

在一个实施方案中，式(IIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪的反应可以在合适的碱、惰性溶剂存在下以及任选地在相转移催化剂存在下进行。

合适的碱可包括但不限于氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾；二碱价或三碱价磷酸盐，如磷酸钾或磷酸氢二钾；等。

在一个实施方案中，式(IIb)的未保护的氰基化合物(其中P是氢)可以通过使化合物(IIb)(其中P是氮保护基团)脱保护来获得。

在该方面的实施方案中，该方面的方法可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至反应完成。

在另一方面，本申请提供用于制备式(IIc)的氰基化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使式(VIIc)的2-卤代苯甲腈与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应(或)

b)使式(IIb)的化合物与4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛反应(或)

c)使式(IIa)的化合物与1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪反应，如下所示。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)、b)和c)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺进行。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)和c)可以按照前述方面的步骤a)和b)的类似方法进行。

该方面的步骤b)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺，通过使式(IIb)的化合物与4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛反应来进行。

在一个实施方案中，步骤b)可以通过使式(IIb)化合物与4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛在合适的还原剂和惰性溶剂存在下反应来进行。

可用于步骤b)的合适还原剂可包括但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠-甲醇、硼烷-吡啶等。在一个替代实施方案中，步骤b)可以通过催化氢化方法进行。

在一个实施方案中，式(IIc)的未保护的氰基化合物(其中P是氢)可以通过使化合物(IIc)(其中P是氮保护基团)脱保护来获得。

在该方面的实施方案中，该方面的方法可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至水解完成。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)的中间体化合物和用于制备式(IIb)和(IIc)的化合物的式(VIIb)和(VIIc)的中间体化合物，其中X是任意卤素，如氟、氯、溴或碘，并且P是氢或任意氮保护基团，如BoC或Cbz。

在另一方面，本申请提供式(Xa)、式(Xb)和式(Xc)的化合物，其中X是任意卤素，例如氟、氯、溴或碘，并且P是氢或任意氮保护基，例如BoC或Cbz。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克的步骤；

其中P是氢或任意氮保护基团，如BoC或Cbz，并且R可以选自氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。

式(IIIb)的化合物可以根据本领域已知的任何合适的方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺制备。

在一个实施方案中，式(IIIb)的化合物可以通过包括如下步骤的方法转化为维奈托克：根据本领域已知的任何方法或在本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺，使其与3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺以及4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛以如下所示的两个序列中的任一者反应。

在另一方面，本申请提供用于制备维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使式(IIIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪反应(或)使式(VIb)的化合物与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应，得到式(IIIb)的化合物，

b)将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克。

在替代实施方案中，该方面的步骤a)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺使式(IIIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪反应来进行。

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物与任选地被保护的哌嗪的反应可以在合适的碱、惰性溶剂存在下以及任选地在相转移催化剂存在下进行。

在一个实施方案中，该方面的步骤a)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺使式(VIb)的2-卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应来进行。

在一个实施方案中，式(VIb)的2-卤代苯甲酸酯可以在合适的碱、惰性溶剂存在下以及任选地在相转移催化剂存在下与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应。在一个实施方案中，反应可以在包含1,4-二噁烷的溶剂体系存在下进行。

可用于该方面的合适的碱可包括但不限于氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾；醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾；磷酸盐，如磷酸钾或磷酸氢二钾；等。

在该方面的实施方案中，未保护的式(IIIb)化合物(其中P是氢)可以通过将化合物(IIIb)(其中P是氮保护基团)脱保护来获得。

在该方面的实施方案中，该方面的方法可以在0℃至所用溶剂的回流温度的合适温度下进行。所述反应可以进行足够的时间，持续至少1小时或更长，直至反应完成。

该方面的步骤b)可以通过本领域已知的任何方法或根据本申请的任何方面中描述或举例说明的工艺将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克来进行。

在一个实施方案中，根据前述方面的任何方法，可以将式(IIIb)的化合物转化为维奈托克。

在另一方面，本申请提供用于制备式(III)的苯甲酸酯化合物的方法，所述方法包括使式(VI)的2-卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤，

其中R可以选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R₁可以选自离去基团如卤素、任选地被保护的哌嗪或式(A)的基团

在一个实施方案中，当X是离去基团如卤素时，用于制备式(IIIa)的苯甲酸酯化合物的方法包括使式(VIa)的2,4-二卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤。

在一个实施方案中，当P是任选地被保护的哌嗪时，用于制备式(IIIb)的苯甲酸酯化合物的方法包括使式(VIb)的2-卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤。

在一个实施方案中，当R是式(A)的基团时，用于制备式(IIIc)的苯甲酸酯化合物的方法包括使式(VIc)的2-卤代苯甲酸酯与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤。

在一个方面，可替代地，式(IIIc)的化合物也可以如下所述的由式(IIIa)和(IIIb)的化合物制备。

在另一方面，本申请提供用于制备式(IIa)或(IIIa)的化合物的方法，所述方法包括在包含1,4-二噁烷的合适溶剂体系存在下使式(VIIa)或(VIa)的2,4-二卤代苯衍生物分别与任选地被保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇或其反应性衍生物反应的步骤；其中R₃可以是CN或COOR；R可以选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，并且X是选自氟、氯、溴或碘的任意卤素。

本申请的发明人已经确定，与用于现有技术中的类似方法的其它已知溶剂体系(例如，如下表所列的二甘醇二甲醚)相比，包含1,4-二噁烷的溶剂体系导致产物的期望的位置异构体(即邻位异构体)的高选择性。

本发明人的值得注意的观察是，只在反应期间就可以将产物的不期望的位置异构体(即对位异构体)控制到最低水平。在维奈托克制备的该阶段或后期阶段，很难分离在所得混合物中的这些位置异构体。此外，可能需要多个纯化步骤以获得期望的产品质量。因此，该溶剂体系避免了耗时且昂贵的纯化方法，并且只在该阶段就产生期望的异构体。

本申请的任何方面中使用的原料可以从市售来源获得或根据本领域已知的方法制备。在本申请的任何方面中使用的原料可以在使用前根据本领域已知的方法纯化，例如重结晶、酸碱处理、色谱法、分馏、浆化等。

在一个方面，本申请提供维奈托克的结晶形式，其特征在于包括在约4.48、11.63和16.19±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。

在一个替代方面，本申请提供维奈托克的结晶形式，其特征在于图28的X射线粉末衍射图。在一个实施方案中，可以根据实施例44的方法获得维奈托克的结晶形式。

根据本专利申请的任何方面获得的维奈托克可以根据本领域已知的任何方法(重结晶、酸碱处理、色谱法等)进行纯化。此外，维奈托克可以在例如空气干燥或真空干燥的合适的干燥条件下干燥。

在另一方面，本申请提供通过以下所述的方式纯化维奈托克的方法：根据本领域已知的任何方法或本申请的任何方面描述或举例说明的工艺形成维奈托克的合适的盐或其结晶形式，然后将所述盐中和成维奈托克。合适的盐可包括但不限于有机酸或无机酸的盐，例如乙酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、马来酸、丙二酸、富马酸、卤化氢(如HCl、HBr)、硫酸、磷酸等。

在另一方面，本申请提供药物组合物，其包含根据任何前述方面获得的维奈托克、其结晶形式或其无定形形式和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本申请提供包含维奈托克的结晶形式和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述结晶形式可以选自RT1、RT2、RT3形式、RT4、RT5或其混合物。

在另一方面，本申请提供维奈托克、其结晶或无定形形式或根据本申请的其酸加成盐及其药物组合物，其中维奈托克或酸加成盐的化学纯度可超过99％(通过HPLC)、或超过99.5％(通过HPLC)、或超过99.9％(通过HPLC)。

在另一方面，本申请提供维奈托克、其结晶形式和其药物组合物，其中维奈托克的粒度(D90)可小于100微米、小于50微米或小于20微米。

将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些特别的方面和实施方案，所述实施例仅出于说明的目的而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。对于本领域技术人员显而易见的是，所描述的工艺的变化旨在落入本申请的范围内。

定义

当在本申请中用于数字之前并且指的是该数字时，术语“约”意在表示在其值的±10％范围内，优选在其值的±5％的范围内，更优选在其值的±2％的范围内，更优选在其值的±1％的范围内的任何值。例如，“约10”应理解为在9至11的范围内，优选在9.5至10.5的范围内，更优选在9.8至10.2的范围内，并且还更优选在9.9至10.1的范围内。

当在本申请中使用时，术语“惰性溶剂”是在引起所指示的化学反应发生的条件下不与反应物或试剂反应的溶剂。

术语“无定形形式的维奈托克”和“无定形维奈托克”表明维奈托克以基本上无定形的状态存在于组合物(例如固体分散体、被吸附物或药物组合物)中。“基本上”无定形表示存在于固体分散体中、被吸附物上或药物组合物中的维奈托克中的90％、优选95％或99％、更优选全部是无定形的。换句话说，“无定形”维奈托克组合物表示含有维奈托克的组合物，其不含有大量的、优选不含有显著的量(例如可通过X射线粉末衍射分析测量的量)的结晶部分的维奈托克。

当在本申请中使用时，术语“固体分散体”表示其中所述固体分散体的大部分维奈托克、优选90％、95％或全部维奈托克均匀地、分子状态分散在固体聚合物基质中的状态。优选地，固体分散体涉及分子分散体，其中API(活性药物成分)和聚合物分子以无序方式均匀但不规则地分散。换句话说，在固体分散体中，两种组分(聚合物和API)形成均匀的单相体系，其中固体分散体中API的粒度减小至其分子尺寸。在优选的实施方案中，在根据本发明的固体分散体中，在API和聚合物之间不能检测到化学键。为了得到这样的固体分散体，优选固体溶液，在制备所述固体分散体期间的至少在一个时间点需要将大量的API溶解在合适的溶剂中。

当在本申请中使用时，术语“被吸附物”是指维奈托克优选均匀地且优选均质地分布在颗粒状基质的内表面和/或外表面上。

“醇”是含有与羟基键合的碳的有机化合物。“C1-C6醇”包括但不限于甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊基醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯酚、甘油等。

“脂族烃”是液态烃化合物，其可以是直链、支链或环状的，并且可以是饱和的或具有多达两个双键。含有在环中的具有三个双键的六碳基团的液态烃化合物称为“芳族的”。“C5-C8脂族或芳族烃”的示例包括但不限于正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、异己烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、正庚烷、异庚烷、3-甲基己烷、新庚烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、正辛烷、异辛烷、3-甲基庚烷、新辛烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、苯、甲苯、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、三甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、苯甲醚或其任何混合物。

“酯”是含有与其他两个碳原子键合的羧基-(C＝O)-O-的有机化合物。“C3-C6酯”包括但不限于乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。

“醚”是含有与两个其他碳原子键合的氧原子-O-的有机化合物。“C2-C6醚”包括但不限于乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二甲基呋喃、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚等。

“卤代烃”是含有与卤素结合的碳的有机化合物。卤代烃包括但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、全氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。

“酮”是与另外两个碳原子键合的含有羰基-(C＝O)-的有机化合物。“C3-C6酮”包括但不限于丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、酮等。

“腈”是含有与另一个碳原子键合的氰基-(C≡N)的有机化合物。“C2-C6腈”包括但不限于乙腈、丙腈、丁腈等。

实施例

实施例1：无定形形式的维奈托克的制备

将维奈托克(0.5g)在45℃下溶解在二氯甲烷(50mL)中并过滤溶液以使其不含颗粒。将澄清的溶液加入步琦(Buchi)烧瓶中，使用旋转蒸发仪在50℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例2：无定形形式的维奈托克的制备。

将维奈托克(0.75g)放入球磨室中，并以10分钟的时间间隔以400RPM研磨该化合物2小时，并回收标题化合物。XRPD：无定形。

实施例3：无定形形式的维奈托克的制备

将维奈托克(2g)在30℃下溶解在二氯甲烷(180mL)中并过滤溶液以使其不含颗粒。将澄清的溶液用70％吸气器喷雾干燥，流速为6mL/分钟，入口温度为60℃，并且出口温度为40℃，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例4：用消光粉制备维奈托克的无定形固体分散体

将无定形维奈托克(0.18g)和消光粉(0.18g)混合，并在研钵-研杵中在30℃下研磨5分钟，得到标题化合物。XRPD：无定形

实施例5：维奈托克和聚维酮K-30的无定形固体分散体的制备

将维奈托克(0.5g)和聚维酮K-30(0.5g)在30℃下溶解在二氯甲烷(75mL)中并过滤溶液使其不含颗粒。将澄清的溶液加入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在45℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例6：维奈托克、聚维酮K-30和消光粉的无定形固体分散体的制备。

将维奈托克(0.5g)和聚维酮K-30(0.5g)在30℃下溶解在二氯甲烷(75mL)中并过滤溶液使其不含颗粒。将上述澄清的溶液加入步琦烧瓶中，并且加入消光粉(0.5g)。使用旋转蒸发仪在45℃、真空下从混合物中完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例7：维奈托克和HPMC-AS的无定形固体分散体的制备。

将维奈托克(0.25g)和HPMC-AS(0.25g)在30℃下溶解在二氯甲烷(35mL)中并过滤溶液使其不含颗粒。将上述澄清的溶液放入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在45℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例8：维奈托克和Eudragit-RLPO的无定形固体分散体的制备

在30℃下将维奈托克(0.25g)和Eudragit-RLPO(0.25g)溶解在二氯甲烷(35mL)中并过滤溶液以使其不含颗粒。将上述澄清的溶液放入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在45℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例9：维奈托克和HPC-L的无定形固体分散体的制备

将维奈托克(0.25g)和HPC-L(0.25g)在30℃下溶解在二氯甲烷(35mL)中并过滤溶液使其不含颗粒。将上述澄清的溶液放入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在45℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例10：无定形形式的维奈托克的制备

在30℃下将维奈托克(0.25g)溶解在二氯甲烷(12mL)和甲醇(3mL)的混合物中并过滤溶液以使其不含颗粒。将上述澄清的溶液放入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在60℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例11：维奈托克和的无定形固体分散体的制备。

将维奈托克(0.25g)和(0.25g)在30℃下溶解在二氯甲烷(35mL)中并过滤溶液以使其不含颗粒。将上述澄清的溶液放入步琦烧瓶中，使用旋转蒸发仪在45℃、真空下完全蒸发溶剂，得到标题化合物。XRPD：无定形。

实施例12：维奈托克的三氟乙酸(TFA)盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于丙酮(10mL)中，并在相同温度下加入三氟乙酸(TFA)(0.048mL)。将反应混合物在28℃下搅拌4小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥20小时并且在50℃下干燥45分钟，得到熔点范围为230-232℃的标题化合物。产量：545mg，以及HPLC纯度：99.37％

实施例13：维奈托克的草酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于乙醇(10mL)中，并在相同温度下加入草酸(57.0mg，在5mL乙醇中)。将反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至28℃并在相同温度下搅拌14小时。过滤固体并用乙醇(10mL)洗涤。将固体在减压下在28℃下干燥24小时以及在50℃下干燥45分钟，得到熔点范围为220-223℃的标题化合物。产量：369mg，并且HPLC纯度：99.08％

实施例14：维奈托克的马来酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于丙酮(8mL)中，并在相同温度下加入马来酸(73.5mg，在2mL丙酮中)。将反应混合物在28℃下搅拌17小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为204-206℃的标题化合物。产量：372mg，并且HPLC纯度：99.518％

实施例15：维奈托克的羟乙基磺酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶解在丙酮(10mL)中，并在相同温度下加入羟乙基磺酸(0.049mL)。将反应混合物在28℃下搅拌17小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为172-174℃的标题化合物。产量：500mg，并且HPLC纯度：99.539％

实施例16：维奈托克的盐酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于丙酮(10mL)中，并在相同温度下加入盐酸(0.25mL的4M盐酸1,4-二噁烷溶液)。将反应混合物在28℃下搅拌17小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为200-202℃的标题化合物。产量：440mg，并且HPLC纯度：99.278％

实施例17：维奈托克的正磷酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于丙酮(10mL)中，并在相同温度下加入正磷酸(0.032mL)。将反应混合物在28℃下搅拌16.5小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为200-202℃的标题化合物。产量：400mg，并且HPLC纯度：99.165％

实施例18：维奈托克的柠檬酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶于丙酮(8mL)中，并在相同温度下加入柠檬酸一水合物(133mg，在2mL丙酮中)。将反应混合物在28℃下搅拌18小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为168-170℃的标题化合物。产量：532mg，并且HPLC纯度：98.796％

实施例19：维奈托克的甲磺酸盐的制备

将维奈托克(500mg)在28℃下溶解在丙酮(10mL)中，并在相同温度下加入甲磺酸(0.04mL)。将反应混合物在28℃下搅拌17小时并过滤固体。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥12小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为165-168℃的标题化合物。产量：448mg，并且HPLC纯度：99.51％

实施例20：维奈托克的乙酸盐的制备

在28℃下将乙酸(0.036mL)加入到维奈托克(500mg)在丙酮(10mL)中的混合物中并加热至60℃。将反应混合物在60℃下搅拌1小时并冷却至28℃。将反应混合物在相同温度下搅拌14小时并过滤。用丙酮(10mL)洗涤固体，并在减压下在28℃下干燥6小时，在50℃下减压干燥45分钟，得到熔点范围为158-160℃的标题化合物。产量：452mg，并且HPLC纯度：99.333％

实施例21：维奈托克的结晶形式RT1的制备

将维奈托克(1g)在90℃下溶解在苯甲醇(2mL)中并将溶液冷却至50℃。在50℃下将正庚烷(18mL)加入到溶液中并进一步冷却至25℃。将甲基叔丁基醚(10mL)加入到反应混合物中并搅拌5分钟。将固体在真空下过滤约10分钟，并在空气盘式干燥器中在50℃下干燥1小时，得到标题化合物。

实施例22：维奈托克的结晶形式RT2的制备

将维奈托克(1g)在甲基异丙基酮(20mL)中的混合物加热至45℃并在相同温度下搅拌约8小时。将反应混合物冷却至25℃并在真空下过滤约5分钟。将固体在空气盘式干燥器中在45℃下干燥1小时，得到标题化合物。

实施例23：维奈托克的结晶形式RT3的制备

将维奈托克(20g)在28℃下溶于二氯甲烷(1L)中，并向该溶液中加入水(400mL)。将混合物在28℃下搅拌30分钟并分离有机层。用二氯甲烷(300mL)萃取水层。将并合的有机层用水(400mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在50℃下在减压下从有机层蒸发溶剂，并将固体在50℃下减压干燥6小时，得到熔点范围为141-146℃的标题化合物。产量：19.11g，并且HPLC纯度：99.290％

实施例24：无定形形式的维奈托克的制备

将维奈托克(20g)在90℃下溶于DMSO(60mL)中并在热条件下过滤溶液。将热滤液在25℃下加入水(600mL)中并在相同温度下搅拌约10分钟。过滤固体，首先减压干燥，然后在空气盘式干燥器中于45℃干燥7小时，得到标题化合物。产量：18.5g

实施例25：维奈托克的结晶形式RT4的制备

将维奈托克(1g)悬浮在甲基异丁基酮(15mL)中并加热至45℃。将混合物在相同温度下搅拌约21小时。将反应混合物冷却至25℃并在真空下过滤固体。将固体在空气盘式干燥器中在50℃下干燥7小时，得到标题化合物。

实施例26：维奈托克的结晶形式RT5的制备

将维奈托克(20g)在25℃下悬浮于1,4-二噁烷(7mL)中，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。将固体过滤并在空气盘式干燥器中在90℃下干燥1小时。将固体在50℃下悬浮于水(30mL)中2小时，并过滤固体。将固体在空气盘式干燥器中在90℃下干燥3小时，得到标题化合物。

实施例27：维奈托克的结晶形式RT2的制备

将维奈托克(750mg)在25℃下悬浮于甲基叔丁基醚(15mL)中并在相同温度下搅拌24小时。将固体真空过滤并在空气盘式干燥器中在45℃下干燥10小时，得到标题化合物。

实施例28：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备

在34℃下向2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.0g)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中加入5-羟基吡咯并[2,3-b]吡啶(779mg)和K₃PO₄(1.47g)，并加热至90℃。将反应混合物在相同温度下搅拌23小时。将K₃PO₄(396mg)在90℃下加入到反应混合物中并在相同温度下再搅拌24小时。将反应混合物冷却至32℃并在硅藻土床上过滤。用乙酸乙酯(20mL)洗涤硅藻土床，并蒸发滤液中的溶剂，得到粗产物。使用60-120硅胶网并且使用10-50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。产量：588mg；HPLC纯度：98.73％

实施例29：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸的制备

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苄腈(100mg)和浓盐酸(2mL)的混合物加热至90℃并在相同温度下搅拌19小时。将反应混合物冷却至32℃并通过与甲苯(2×10mL)共蒸馏去除盐酸。用甲基叔丁基醚(2×5mL)洗涤产物，并在50℃下真空干燥15分钟，得到标题化合物，为棕色固体。产量：102mg；HPLC纯度：86％

实施例30：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苄腈的制备

在32℃下向2,4-二氟苄腈(200mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入5-羟基吡咯并[2,3-b]吡啶(192mg)和K₃PO₄(457mg)，并加热至90℃。将反应混合物在相同温度下搅拌20小时。在硅藻土床上过滤反应混合物，并且蒸发滤液中的溶剂，得到粗产物。使用60-120硅胶网并且使用10-50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。产量：270mg；HPLC纯度：98.86％

实施例31：4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

在29℃下将4-溴-2-氟苄腈(0.5g)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.488g)、碳酸铯(2.44g)、三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(0.6g)溶解在密封管中的甲苯(5mL)中，并且用氩气吹扫60分钟。在29℃下将Pd(OAc)₂(0.22g)加入到该反应混合物中，并在相同温度下再次用氩气吹扫30分钟。将反应混合物加热至90℃，保持48小时，然后用水(20mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并且合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，使用60-120硅胶网以及使用5-20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液将其用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色固体。产量：230mg

实施例32：4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg)、5-羟基氮杂吲哚(0.065g)和K₃PO₄(0.2308g)加入1,4-二噁烷(3mL)中。将反应混合物加热至90℃，保持24小时。完全蒸发溶剂，得到标题化合物。

实施例33：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈的制备

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苄腈(6.6g)和1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(7.7g)混合在四氢呋喃(200mL)中。在30℃下向反应混合物中加入叔丁醇钠(6.0g)和(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二叔丁基膦(A-phos)(445mg)并在相同温度下在搅拌下用氩气脱气30分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(870mg)并在30℃下脱气5分钟。将反应混合物加热至70℃并在相同温度下搅拌15小时。冷却反应混合物并在硅藻土床上过滤。用四氢呋喃(2×50mL)洗涤硅藻土床，并蒸发滤液中的溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯(100mL)中并用水(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(70mL)、10％L-半胱氨酸溶液(100mL)和盐水溶液(60mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，并且减压蒸发溶剂。使用100-200目硅胶以及使用40-50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体。产量：9.5g；HPLC纯度：98.30％

实施例34：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈的制备。

将4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(0.025g)溶于四氢呋喃(2mL)中，并将反应混合物冷却至5℃。将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(35mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(27.6mg)加入到反应混合物中。使反应混合物达到30℃并在相同温度下搅拌24小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，并用盐水溶液(2×5mL)洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥并完全蒸发溶剂。使用60-120硅胶网以及使用20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物，为灰白色固体。产量：7.5mg。

实施例35：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备。

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(0.5g)、氢氧化钾(0.5g)、乙醇(5mL)和水(5mL)的混合物加热并在60℃下搅拌24小时，并且在140℃下搅拌24小时，得到标题化合物的混合物。使用色谱法分离苯甲酰胺和苯甲酸的各个化合物。

实施例36：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲腈的制备

将2-氟-4-溴苄腈(5g)和5-羟基吡咯并[2,3-b]吡啶(3.35g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在氮气氛下冷却至2℃。在15分钟内将叔丁醇钠(2.52g)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入到反应混合物中，并使其达到30℃。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至5℃并加入0.1当量的叔丁醇钠。使反应混合物达到30℃并在相同温度下搅拌2小时。用水(200mL)淬灭反应混合物并搅拌30分钟。过滤反应混合物，用水(50mL)和正己烷(50mL)洗涤，减压蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(76mL)中并加热至回流并完全蒸发溶剂。将产物与20％乙酸乙酯/己烷(76mL)一起搅拌30分钟，过滤固体，真空干燥，得到标题化合物，为浅棕色固体。产量：6.7g；HPLC纯度：98.44％

实施例37：4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苄腈(0.5g)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.34g)和叔丁醇钠(0.45g)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在31℃下用氩气脱气20分钟。将(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二叔丁基膦(A-phos)(33.7mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(65.9mg)加入到反应混合物中，并且加热至60℃。将反应混合物在相同温度下搅拌24小时并冷却至30℃。将(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二叔丁基膦(A-phos)(16mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(32mg)加入到反应混合物中，并加热至60℃。将反应混合物在相同温度下搅拌24小时并冷却至30℃。将反应混合物在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。蒸发滤液中的溶剂，并且使用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。产量：0.25g；HPLC纯度：91.07％

实施例38：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备

将4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg)在31℃下溶解在乙醇(2mL)和水(2mL)的混合物中。加入氢氧化钾(53.5mg)并加热反应混合物。将反应混合物在90℃下搅拌24小时并冷却至32℃。减压下完全蒸发溶剂，并将反应混合物的pH调节至5。将反应混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，并将分离的有机层用盐水溶液(5mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并将溶剂完全蒸发，得到标题化合物的混合物。通过色谱法分离苯并酰胺和苯甲酸的各个化合物，得到标题化合物。

实施例39：4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(300mg)溶解在二甲基亚砜(6mL)中。将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(273mg)和磷酸氢二钾(730mg)加入到反应混合物中，并加热至120℃。将反应混合物在相同温度下搅拌30小时并冷却至32℃。在10分钟内用冷水(10mL)淬灭反应混合物并过滤所得到的固体。用水(10mL)洗涤产物并溶解在乙酸乙酯(10mL)中。用水(2×10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤有机溶液。分离有机层，并且用硫酸钠干燥。使用60-120硅胶网以及使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。产量：210mg；HPLC纯度：96.51％

实施例40：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的制备

将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.1g)溶解在四氢呋喃(3mL)中，并且在32℃下加入4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(0.077g)并在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至5℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.09g)。将反应混合物在5℃下搅拌20小时，并用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取并用盐水溶液(10mL)洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥并完全蒸发溶剂。使用60-120硅胶网以及使用30％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物，为灰白色固体。产量：48.2mg；HPLC纯度：97.5％

实施例41：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的制备

将1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(12.3g)在氮气氛下溶解于二甲基亚砜(85mL)中，并且在29℃下加入磷酸氢二钾(20.6g)并在相同温度下搅拌5分钟。在29℃下将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(8.5g)加入到反应混合物中并在相同温度下搅拌5分钟。将反应混合物加热至120℃并在相同温度下搅拌24小时。将反应混合物冷却至30℃并在20分钟内用冷水(255mL)缓慢淬灭。将反应混合物在30℃下搅拌30分钟并过滤。将化合物溶解于乙酸乙酯(85mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水溶液(25mL)洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，并将溶剂完全蒸发，得到粗化合物。使用60-120硅胶网以及使用60％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，用柱色谱法纯化粗化合物，然后在乙醚和石油醚中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。产量：11.4g；HPLC纯度：99.052％

实施例42：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的制备。

在32℃下将氢氧化锂水溶液(8.2g，在57mL中)加入到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(11.5g)在四氢呋喃(115mL)中的混合物中。将反应混合物加热，在65℃下搅拌44小时并在40℃下搅拌20小时。在50℃下减压蒸发溶剂，并将反应混合物与甲苯(2×50mL)共沸蒸馏。将反应混合物用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤，并用10％磷酸二氢钠溶液(200mL)中和。将反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，并将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物，为黄色固体。将粗产物从2-甲基四氢呋喃和庚烷的混合物重结晶，得到标题化合物。产量：10.2g；HPCL的纯度：99.28％

实施例43：维奈托克的制备

在34℃下，将3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(4.73g)溶解在二氯甲烷(124.8mL)中。在35℃下将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.66g)和4-二甲基氨基吡啶(3.33g)加入上述溶液中并搅拌10分钟。在35℃下将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(7.8g)、三乙胺(3.8g)在二氯甲烷(70.2mL)中的混合物搅拌15分钟，并且在相同温度下在15分钟内将其滴加到上述混合物中。将反应混合物在31℃下搅拌23小时，然后从反应混合物中蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物溶解于乙酸乙酯(80mL)中，并且用10％乙酸(2×80mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×80mL)、然后用盐水溶液(2×80mL)洗涤该溶液。将分离的有机层用硫酸钠干燥并完全蒸发溶剂。将粗产物与乙腈(112mL)混合，并在34℃下搅拌2小时，并过滤固体。将固体在70℃下溶解在乙腈(60mL)中并在相同温度下搅拌1小时。将溶液冷却并过滤固体，得到标题化合物。产量：4.5g；HPLC纯度：99.65％

实施例44：维奈托克的纯化

将维奈托克(13.2g)与乙腈混合，并将混合物在70℃下搅拌1小时。在70℃下过滤固体并用乙腈(66mL)洗涤以获得。将固体真空干燥，得到标题化合物。产量：10.26g；HPLC纯度：99.53％

实施例45：无定形形式的维奈托克的制备

将维奈托克(40g)在90℃下溶于DMSO(200mL)中并在热条件下过滤溶液。将热滤液在25℃下加入水(2000mL)中并在相同温度下搅拌约10分钟。过滤固体，首先减压干燥，然后在空气盘式干燥器中在45℃下干燥9小时，在75℃下干燥7小时，得到标题化合物。产率：87.5％

实施例46：维奈托克的结晶形式RT1的制备

将维奈托克(11g)在90℃下溶解在苯甲醇(25mL)中，在完全溶解后关闭加热。向溶液中加入正庚烷(100mL)并搅拌10分钟。将甲基叔丁基醚(55mL)加入到所得沉淀物中并搅拌10分钟。首先过滤固体并且减压干燥，然后在空气盘式干燥器中在50℃下干燥2小时，得到标题化合物。产率：80％。

Claims (22)

1.用于制备无定形形式的维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)从步骤a)中获得的溶液中去除所述溶剂；以及

c)分离所述无定形形式的维奈托克；

d)任选地将步骤c)的无定形形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

2.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水或其混合物。

3.用于制备无定形形式的维奈托克的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在合适溶剂或其混合物中的溶液；

b)使步骤a)的溶液与反溶剂接触；

c)分离无定形形式的维奈托克。

4.权利要求3的方法，其中所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。

5.权利要求3的方法，其中所述反溶剂选自水、正己烷、正庚烷、环己烷、二异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。

6.维奈托克的酸加成盐，其中所述酸选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

7.用于制备维奈托克的盐的方法，所述方法包括使酸与维奈托克接触的步骤，其中酸选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

8.用于制备维奈托克的方法，所述方法包括将维奈托克的盐转化为其游离形式的步骤，其中所述盐可选自三氟乙酸(TFA)、草酸、马来酸、羟乙基磺酸、盐酸、正磷酸、柠檬酸、甲磺酸和乙酸。

9.维奈托克的结晶形式，其为：

(a)结晶形式RT1，其显示具有在4.39和8.56±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(PXRD)图；

(b)结晶形式RT3，其显示具有在6.30、12.57和20.06±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(PXRD)图；

(c)结晶形式RT4，其显示具有在4.55和5.10±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(PXRD)图；

(d)结晶形式RT5，其显示具有在5.51和25.00±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(PXRD)图。

10.用于制备维奈托克的结晶形式RT1的方法，所述方法包括使维奈托克与苯甲醇接触的步骤。

11.用于制备维奈托克的结晶形式RT2的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丙基酮或甲基叔丁基醚或其混合物中；

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触，

c)分离维奈托克的结晶形式RT2。

12.权利要求11的方法，其中所述反溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、水或其混合物。

13.制备维奈托克的结晶形式RT3的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供维奈托克在二氯甲烷或其混合物中的溶液；

b)任选地用水洗涤步骤a)的溶液；

c)去除步骤a)的溶剂，得到维奈托克的结晶形式RT3。

14.用于制备维奈托克的结晶形式RT4的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在甲基异丁基酮或其混合物中；

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触；

c)分离维奈托克的结晶形式RT4。

15.制备维奈托克的结晶形式RT5的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将维奈托克溶解或悬浮在1,4-二噁烷或其混合物中；

b)任选地，使步骤a)的溶液与反溶剂接触；

c)分离维奈托克的结晶形式RT5。

16.权利要求14或15的方法，其中所述反溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、水或其混合物。

17.维奈托克与一种或多种水溶性聚合物的不含表面活性剂的无定形固体分散体。

18.权利要求17的维奈托克的无定形固体分散体，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K-30、聚维酮K-60、聚维酮K-90、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、共聚维酮NF、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188或普兰尼克F-68)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素SSL(HPC-SSL)、羟丙基纤维素SL(HPC-SL)、羟丙基纤维素L(HPC-L)、羟乙基纤维素、Soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PCL-PVAc-PEG))、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14、环糊精、明胶、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA)、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或其混合物。

19.维奈托克与水不溶性聚合物的具有或没有表面活性剂的无定形固体分散体。

20.权利要求19的维奈托克的无定形固体分散体，其中所述水不溶性聚合物选自聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit或Eudragit-RLPO)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、消光粉或其混合物。

21.维奈托克与表面活性剂的不含水溶性聚合物的无定形固体分散体。

22.权利要求19或21的维奈托克的无定形固体分散体，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯甘油酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其混合物。