CN110878098B - 一种bcl-2抑制剂-维特克拉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种BCL‑2抑制剂‑维特克拉的制备方法，主要包括六个步骤，1)以VM1和VM2为反应起始原料，在碱催化作用下对接反应，制备得到中间体V1；2)中间体V1在碱催化作用下，与Boc哌嗪反应制备得到中间体V2；3)中间体V2在酸试剂作用下，脱去Boc保护，制备得到中间体V3；4)中间体V3和VM3经加热反应形成席夫碱，再在还原剂作用下，将席夫碱转变为仲胺，制备得到中间体V4；5)中间体V4与VM4在缩合剂作用下反应制备得到酰胺化合物中间体V5；6)中间体V5在催化剂催化下，脱去苯磺酰基保护基，得到终产品Venetoclax。相对于现有技术路线，该工艺路线步骤简短，反应简便易行，适合于大规模工业化生产。

Description

一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法。
背景技术
维特克拉(Venetoclax)是艾伯维(Abbvie)与罗氏(Roche)合作开发的一款突破性抗癌药，是于2016年4月11日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的首个B细胞淋巴瘤-2基因抑制剂(BCL-2)，该药主要用于患有17p基因缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)且曾经接受过至少1种药物治疗的患者。
BCL-2家族成员主要参与线粒体外膜的调节，如Bad、Bax等可以促进凋亡，BCL-2、MCL-1等可以抑制凋亡。BCL-2家族抑制凋亡蛋白的过表达往往使肿瘤细胞能逃避凋亡，并可对多种抗肿瘤药物产生耐药。维特克拉是一种特异性Bcl-2小分子抑制剂，能特异性地抑制Bcl-2蛋白，激活内源性线粒体凋亡通路，使肿瘤细胞快速凋亡，对多种肿瘤细胞均具有抑制作用，其中包括白血病、非霍金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤等。
但是，现有技术中的维特克拉合成工艺存在路线复杂，可操作性差，不适于大规模工业化生产制备的缺点，这在一定程度上限制了该类药物的应用。因此，有必要设计研发一种可简化制备过程，操作性更强，适于大规模生产的新的维特克拉制备工艺。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明公开一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，相对于现有技术路线，该工艺路线步骤简短，反应简便易行，适合于大规模工业化生产。
本发明的技术方案为：一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，具体的合成路线如下：
Figure BDA0002308595030000021
其中，R为对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。
具体合成步骤为：
1)中间体V1的制备：以2,4-二氟苯甲酸甲酯(VM1)和N保护的5-羟基-7-氮杂吲哚(VM2)为反应起始原料，在碱催化作用下对接反应，制备得到中间体V1；
2)中间体V2的制备：中间体V1在碱催化作用下，与Boc哌嗪反应制备得到中间体V2；
3)中间体V3的制备：中间体V2在酸试剂作用下，脱去Boc保护，制备得到中间体V3；
4)中间体V4的制备：中间体V3和2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯甲醛(VM3)经加热反应形成席夫碱，再在还原剂作用下，将席夫碱转变为仲胺，制备得到中间体V4；
5)中间体V5的制备：中间体V4与3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺(VM4)在缩合剂作用下反应制备得到酰胺化合物中间体V5；
6)Venetoclax的制备：中间体V5在催化剂催化下，脱去苯磺酰基保护基，得到终产品Venetoclax。
步骤1中，N保护的5-羟基-7-氮杂吲哚保护基为对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基；2,4-二氟苯甲酸甲酯与N保护的5-羟基-7-氮杂吲哚的投料摩尔比为1.05:1.0～1.5:1.0。
步骤1中，碱催化所用碱试剂的选择范围包括碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠。
步骤2中，中间体V1与Boc哌嗪的投料摩尔比为1.0:1.1～1.0:1.8。
步骤2中，碱试剂的选择范围包括碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)。
步骤3中，酸试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、三氟乙酸；中间体V2与酸试剂的投料摩尔比为：1.0:0.5～1.0:1.5。
步骤4中，还原剂的选择范围包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠；V3、VM3、还原剂的投料摩尔比为：1.0:1.2:1.5～1.0:1.5:2.5。
步骤5中，缩合剂的选择范围包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)；中间体V4、VM4与缩合剂的投料摩尔比为：1.0:1.1:1.2～1.0:1.5:1.8。
步骤6中，催化剂的选择范围包括氢氧化锂、碳酸铯，中间体V5与催化剂的投料摩尔比为：1.0:1.5～1.0:2.5。
本发明的有益效果为：
1.本发明公开一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，通过新的片段模块对接耦合方法制备成BCL-2抑制剂-维特克拉，相对于现有技术路线，该工艺路线步骤简短，反应简便易行，适合于大规模工业化生产；
2.在制备过程中，通过对5-羟基-7-氮杂吲哚结构上活泼氢进行保护，增加羟基反应活性的同时减少了副反应的发生，进而减少了杂质的生产；
3.在制备过程中，通过席夫碱的还原以实现氮原子的烷基化目标，合成方法简便易行，强化了该工艺路线的可操作性。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例1：
步骤一、V1的制备：
室温下，在2000mL反应瓶中加入VM1(18.1g，105mmol，1.05eq)、1-对甲苯磺酰基-5-羟基-7-氮杂吲哚(28.8g，100mmol，1.0eq)、碳酸钾(27.6g，200mmol，2.0eq)和300mL二甲基亚砜，搅拌，升温至95-100℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，加入1000mL水，搅拌，用乙酸异丙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入350mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到40.1g固体产品V1，收率91％。
步骤二、V2的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V1(40.1g，91mmol，1.0eq)，Boc哌嗪(18.6g，100mmol，1.1eq)、碳酸钾(25.1g，182mmol，2.0eq)和500mL四氢呋喃，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，减压蒸除50-60％溶剂，再加入600mL水，搅拌，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入500mL乙醚打浆，抽滤，烘干得到48.6g固体产品V2，收率88％。
步骤三、V3的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V2(48.6g，80mmol，1.0eq)和450mL异丙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的13mL 30％的硫酸溶液(3.9g，40mmol，0.5eq)。滴毕，升温至60-65℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入900mL水，搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至近中性，再用异丙醚(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入400mL乙醚打浆，抽滤，烘干得到37.7g固体产品V3，收率93％。
步骤四、V4的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V3(37.7g，74mmol，1.0eq)，中间体VM3(22.1g，89mmol，1.2eq)和600mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，然后分批加入固体硼氢化钠(4.2g，111mmol，1.5eq)。加毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应液中加入600mL饱和氯化钠溶液，控制温度20-30℃，搅拌1小时，分层，分得上层有机层。向有机层中加入500mL饱和碳酸氢钠，搅拌0.5小时，分层，有机层加入5g活性炭，适量无水硫酸钠，在40-45℃下搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩至干，得油状物。向油状物中加入500mL乙腈打浆，抽滤，烘干得46.7g固体产品V4。收率：85％
步骤五、V5的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V4(46.7g，63mmol，1.0eq)，中间体VM4(21.7g，69mmol，1.1eq)和800mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入EDCI(14.6g，76mmol，1.2eq)和4.7gDMAP，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入1L 10％乙酸水溶液搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×1)，饱和氯化钠水溶液(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300mL乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶，得到56.8g固体产品V5。收率：88％。
步骤六、Venetoclax的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V5(56.8g，56mmol，1.0eq)和300mL甲醇，搅拌溶解，在室温下分批加入氢氧化锂(2.7g，112mmol，2.0eq)，搅拌，升温至65～68℃回流反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除大部分甲醇后降温至30℃，向残余物中加入500mL水和800mL乙酸乙酯，搅拌后静置分层；水层再用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到43.4g Venetoclax产品。收率：90％。
实施例2：
步骤一、V1的制备：
室温下，在500mL反应瓶中加入VM1(10.3g，60mmol，1.2eq)、2-硝基苯磺酰基-5-羟基-7-氮杂吲哚(16g，50mmol，1.0eq)、磷酸钾(21.2g，100mmol，2.0eq)和200mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，升温至95-100℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，加入500mL水，搅拌，用乙酸叔丁酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入200mL正己烷打浆，抽滤，烘干得到21.3g固体产品V1，收率90％。
步骤二、V2的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V1(21.3g，45mmol，1.0eq)，Boc哌嗪(12.6g，68mmol，1.5eq)、三乙胺(13.6g，135mmol，3.0eq)和300mL乙腈，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，减压蒸除50-60％溶剂，再加入300mL水，搅拌，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入250mL乙醚打浆，抽滤，烘干得到25.6g固体产品V2，收率89％。
步骤三、V3的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V2(25.6g，40mmol，1.0eq)和250mL乙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的8mL 5N盐酸溶液(40mmol，1.0eq)。滴毕，升温至75-80℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入500mL水，搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至近中性，再用异丙醚(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300mL乙醚打浆，抽滤，烘干得到19.7g固体产品V3，收率92％。
步骤四、V4的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V3(19.7g，37mmol，1.0eq)，中间体VM3(11.9g，48mmol，1.3eq)和300mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，然后分批加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(15.6g，74mmol，2.0eq)。加毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应液中加入200mL饱和氯化钠溶液，控制温度20-30℃，搅拌1小时，分层，分得上层有机层。向有机层中加入200mL饱和碳酸氢钠，搅拌0.5小时，分层，有机层加入2g活性炭，适量无水硫酸钠，在40-45℃下搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩至干，得油状物。向油状物中加入300mL乙腈打浆，抽滤，烘干得24.5g固体产品V4。收率：87％
步骤五、V5的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V4(24.5g，32mmol，1.0eq)，中间体VM4(13g，41mmol，1.3eq)和800mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入CDI(7.7g，48mmol，1.5eq)和2.5g DMAP，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入300mL 10％乙酸水溶液搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×1)，饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300mL乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶，得到29.2g固体产品V5。收率：87％。
步骤六、Venetoclax的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V5(29.2g，28mmol，1.0eq)和200mL异丙醇，搅拌溶解，在室温下分批加入碳酸铯(13.6g，42mmol，1.5eq)，搅拌，升温至75-80℃回流反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除大部分甲醇后降温至30℃，向残余物中加入300mL水和500mL乙酸乙酯，搅拌后静置分层；水层再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用200mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到22.1g Venetoclax产品。收率：92％。
实施例3：
步骤一、V1的制备：
室温下，在500mL反应瓶中加入VM1(19.4g，113mmol，1.5eq)、4-硝基苯磺酰基-5-羟基-7-氮杂吲哚(24g，75mmol，1.0eq)、磷酸钾(23.9g，225mmol，3.0eq)和300mL二甲基亚砜，搅拌，升温至95-100℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，加入600mL水，搅拌，用乙酸叔丁酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300mL正己烷打浆，抽滤，烘干得到31.2g固体产品V1，收率88％。
步骤二、V2的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体V1(31.2g，66mmol，1.0eq)，Boc哌嗪(22.1g，119mmol，1.8eq)、DIPEA(25.5g，198mmol，3.0eq)和300mL四氢呋喃，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，减压蒸除50-60％溶剂，再加入400mL水，搅拌，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入350mL甲叔醚打浆，抽滤，烘干得到37.1g固体产品V2，收率88％。
步骤三、V3的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V2(37.1g，58mmol，1.0eq)和350mL乙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的三氟乙酸(9.9g，87mmol，1.5eq)。滴毕，升温至75-80℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入600mL水，搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至近中性，再用异丙醚(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入400mL甲叔醚打浆，抽滤，烘干得到28.1g固体产品V3，收率90％。
步骤四、V4的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V3(28.1g，52mmol，1.0eq)，中间体VM3(19.5g，79mmol，1.5eq)和500mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，然后分批加入固体硼氢化钾(7.0g，130mmol，2.5eq)。加毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应液中加入300mL饱和氯化钠溶液，控制温度20-30℃，搅拌1小时，分层，分得上层有机层。向有机层中加入300mL饱和碳酸氢钠，搅拌0.5小时，分层，有机层加入3g活性炭，适量无水硫酸钠，在40-45℃下搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩滤液至干，得油状物。向油状物中加入400mL乙腈打浆，抽滤，烘干得36.2g固体产品V4。收率：90％
步骤五、V5的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体V4(36.2g，47mmol，1.0eq)，中间体VM4(22.3g，71mmol，1.5eq)和600mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入DCC(17.4g，85mmol，1.8eq)和3.6gDMAP，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入400mL 10％乙酸水溶液搅拌30min分层取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×1)，饱和氯化钠水溶液(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用500mL乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶，得到44.1g固体产品V5。收率：89％。
步骤六、Venetoclax的制备：
在500mL反应瓶中，加入中间体V5(44.1g，42mmol，1.0eq)和300mL异丙醇，搅拌溶解，在室温下分批加入氢氧化锂(2.5g，105mmol，2.5eq)，搅拌，升温至75-80℃回流反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除大部分甲醇后降温至30℃，向残余物中加入300mL和600mL乙酸乙酯，搅拌后静置分层；水层再用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得固体粗品。该粗品用300mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到32.7g Venetoclax产品。收率：90％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。

Claims (8)

1.一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
Figure FDA0003396392740000011
其中，R为对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基；
具体合成步骤为：
1)中间体V1的制备：以VM1和VM2为反应起始原料，在碱催化作用下对接反应，制备得到中间体V1，VM1和VM2的投料摩尔比为1.05:1.0～1.5:1.0；
2)中间体V2的制备：中间体V1在碱催化作用下，与Boc哌嗪反应制备得到中间体V2，中间体V1与Boc哌嗪的投料摩尔比为1.0:1.1～1.0:1.8；
3)中间体V3的制备：中间体V2在酸试剂作用下，脱去Boc保护，制备得到中间体V3，中间体V2与酸试剂的投料摩尔比为：1.0:0.5～1.0:1.5；
4)中间体V4的制备：中间体V3和VM3经加热反应形成席夫碱，再在还原剂作用下，将席夫碱转变为仲胺，制备得到中间体V4，V3、VM3、还原剂的投料摩尔比为：1.0:1.2:1.5～1.0:1.5:2.5；
5)中间体V5的制备：中间体V4与VM4在缩合剂作用下反应制备得到酰胺化合物中间体V5，中间体V4、VM4与缩合剂的投料摩尔比为：1.0:1.1:1.2～1.0:1.5:1.8；
6)Venetoclax的制备：中间体V5在催化剂催化下，脱去苯磺酰基保护基，得到终产品Venetoclax，中间体V5与催化剂的投料摩尔比为：1.0:1.5～1.0:2.5。
2.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤1)中，VM2上的N保护基为对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基。
3.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤1)中，碱催化所用碱试剂为碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠。
4.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤2)中，碱试剂为碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
5.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤3)中，酸试剂为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
6.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤4)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠。
7.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤5)中，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑或N,N'-二环己基碳酰亚胺。
8.如权利要求1所述的一种BCL-2抑制剂-维特克拉的制备方法，其特征在于，步骤6)中，催化剂为氢氧化锂或碳酸铯。
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