CZ419797A3

CZ419797A3 - Diglykosylované 1,2-dioly, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ419797A3
Application number: CZ974197A
Authority: CZ
Inventors: Hartmuth Christian Kolb
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 1998-06-17
Also published as: SK177897A3; EA199800103A1; TR199701728T1; HUP9801805A3; CA2224346A1; SI9620099A; AU6305396A; KR19990028543A; AU707474B2; PL324258A1; HUP9801805A2; EP0836610A1; WO1997001569A1; IL118740A0; NO976065D0; NZ311686A; MX9800218A; BR9609285A; CN1196731A; EA001356B1

Description

Diglykosylované 1,2-dioly jako mimetika sialyl-Lewis X a

Ά, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Vynález se týká mimetik sialyl-Lewis X a sialyl-Lewis A, ve kterých je v přírodním tetrasacharidu zbytek neuraminovp kyseliny nahrazen methylovou skupinou v S-konfiguraci substituovanou jedním karboxylovým zbytkem a jedním dalším substituentem a N-acetylglukosaminový zbytek je nahrazen ueglykosidcvým zbytkem 1,2-diolu, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako mimetik při léčebných metodách.

dosavadní stav techniky

Komr1 e xn í z á ně 11 i vý a: ion pri kt vniknutí který ws t via krevní cévy, vytlačuje

VI i verv glykolipidv svinování selektiny působí inte a glykoproteiny na membránu leukocytú, To je zpomalováno tímto postupem a dochází k aktivaci určitých proteinů i nt egr i nu; r.a jej ech povrchu, což zajišhuje pevnou adhesi leukocytú na endotel. To je následováno migrací leukocytú do poškozené tkáně.

Probíhá-li tento proces kontrolované, poškození je po určité době eliminováno bez větších přetrvávajících nepříznivých účinků. Jinak je tomu v případě určitých akutních a nických zár.étlivých procesů, při kterých probíhá migrace ukocytů nekontrolovaným způsobem, což vede k vážnému poškození těla. To je případ u chorob, jako jsou kardiogenní šok, infarkt myokardu, thrombosa, revmatismus, pscriasa, dermatitida, syndrom akutní respirační tísně a metaszatická rakovina [Dasgupta F., Rao B. N. N., Exp. Opin. Invest. Droga 3:709 až 724 (1994) ) ] .

Několik pokusů o vývoj léčiv, která zasahují v různých stupních těchto nežádoucích procesů, bylo již provedeno

[Dasgupta F.,	Rao B .	N . N . , Exp.	Opin. I	UVtJ Ξ _ . U111 uS 3 : /
724 (1994))] .	Cílem	jednoho z	těchto	způsobu je zab
interakci me⁷i	p a E	Λ-- ] ·· ..-· ^: -i,y j	Π 7 1 ,¹ h
			-	- i ···
leukocytů a	tak	předejít	svinování pomocí mi
cdpovídaj ících	epitopů. To také	vede k	ooclačení názie

procesů. Jedním z nej menších sacharidových epitopů jako ligandu pro E selektin je sialyl-Lewis X [neurammová kyselina-a(2->3) -galaktosa β- (1—>4) - (fukosa-α- í 1—>3 · -N-acet.yiglu.kos amin (sLe*)] .

EP-A-0 579 195 navrhuje jako sloučeniny konkurující přírodním ligandům pro vázání na E selektin mimetika sLe», ve kterých je zbytek neuraminové kyseliny nahrazen zbytkem mléčné

93/10 796

ΌΟΟ uc a_· ·/

3/23 popisuj e v* '/Z z·. K.

N-acetylglukosaminu (GlcNAc

1. f 4. ··.

m cyklohexandioxyskupinou. Avšak

-o J ·společné to, že vazebná afinita mezi nimi a E selektrnem vzrůstá pouze nepatrně ve srovnání s vazebnou afinitou sLe* nebo je ve skutečnosti horší a je tudíž nevyhovující oro therapeutický účinek.

Podstata vynálezu substituovanou jedním karboxylovým zbytkem a jedním

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že současné nahrazení zbytku neuraminové kyseliny methylovou skupinou v S-kontIguraui j i ιί vm substituentem a zbytku N-acetylglukosaminu neglykosidovým zbytkem alifatického diolu působí

vysokou vazebnou afinitu vzniklého mimetika. Tyuo nové sloučeniny navíc

a lze je získal ve větších množstvích méně molekulovou hmotnost ve

Podstatou kte komol ikovanými

vynálezu j sou lo

neglykos aovenc a_i tR, jec karboxylovým je atom vodíku, až 12 a tom v uhlíku nebo arvlová uh alkylová neoo ze

OH, q V-' i τλ i r-ι i ’ d π Μ Π·χ ,'Ί Μ Μ P d Π Μ n ⁷ '<' r η v η. i ’ i i η ί γί i i 1 -r 10

U. , * -U - . U _; * W · atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až n atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyioxyskupmu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy • · *

• · • 4 až 11 atomy saralkenvl atomy uhlíku, primární anunoskupinu, sulfonylovou skupinu, skupinu, karbamátovou

Λ.

u, sul isnhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde atomy uhlíku, cykloalkylová kliku, heterooykloaikylová skupina se lová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku,

Cl skupina se 7 až 11 atomy uhlíku neoc heteroaralkylová skupina se 6 až cmv atom se 2 až se 3

6. S az atomy

Kouma se atomy skupina s atomy atomy atomy uhlíku, skupina až 12 uhlíku, uhlíku, arylová až 3 nebo a R-až 12 atomy uhlíku, se 2 až 11 až 11 atomy heteroarylová •7 a

kuoma s t

atomy uhlíku,	heteroaralkylová	s k up
ara1kenylová	skupina s	8	až
heteroa^a’ ker·,	dová skuoina	se	7 až

a ina se 6 až 10 atomy uhlíku, atomy uhlíku nebo atomy uhlíku, a alkylová alkoxyskupina, cyk1oalkýlová xucina, cykloal ker.ylová skupina, heterocykloalkýlová skupina, y< 1oalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, he t e roar/lo’.

heteroaryloxyskupina, aralkylová aralkyloxyskupina, heteroaralkylová

• · aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentú, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvojmocný kov, včetně jejich fysiologicky snášitelných solí.

Výhodnými alifatickými zbytky X jsou přímé nebo rozvětvené alkylenové a alkenylenové skupiny se 2 až 20, výhodně se 2 a z 12 a zejména výhodně se 2 až 6 atomy uhlíku, cyklcalkylencvé a cykloalkenylenové skupiny se 3 až 12, výhodně se 3 až 8 a zejména výhodně s 5 až 7 atomy uhlíku, a heterocykloalkylenové a heterocykloalkenylenové skupiny se 3 až 11, výhodně se 3 až 7 a zejména výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku, s heteroatomy vybranými se skupiny zahrnující -0-, -S- a -N-.

Zbytek X může obsahovat substituenty, jako jsou OH, atom r Ί qq¹“? LL C ( O OR - _{ OC ' O R - , C ¹ O '^lj R,_ ti ί -

skupina, SC_;M.,.	, OSCrM.,	, NR_;:SO_;M., alky	' i o 'J á s X u o i n a s 1 a:
atomy uhlíku,	alxeny	lová skupina se	2 až 12 atomy uhl·
alkoxyskupina	s 1 až	12 atomy uhlíku,	cykloalkylová skupin
3 až 12 atomy	uhlíku,	cykloalkenyiová	skupina se 3 až 12 a

uhlíku, heterocykloalkylcvá skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, hecerocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíxu,

neteroaryloxyskupina s 5	až 9 atomy uhlíku,	aralkylová skup
se 7 až 11 atomy uhlíku	, aralkyloxyskupin=	se 7 až 11 at
uhlíku, heteroaralkylová	skupina se 6 až	10 atomy uhlí
aralkenylová skupina s 8	až 11 atomy uhlíku,	heteroaraiker.yl

skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupina, sekundární aminoskupina, sulfonylová skupina, sulfonamidoskupina, karbamoylová skupina, karbamátová skupina, sulfonhydrazidová skupina, karbohydrazidová skupina, karbohydroxamová kyselina a aminokarbonylamidová skupina, kde R-- je atom vodíku, M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloaikyicvá γ·

S -Ž:

• · · • · · · • « « * « · • · · · • · · ·· • · ·· • · · · • * ·· v · • · · · ♦ · · 9·* heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy líku, aralkvlová az atomy uhlíku, R_s.; je atom vodíku, alkylová skupina s {X!Í atomy uhlíku,

2. až cykloalkylová skupina aasmv heterocykloalkylová skupina se 2 atomv uhlíku, aralkvlová heteroaralkylová skup i.na jsou atom vodíku

i. KU , alkenylová /k^ ta •Λ skupina se až 12 atomy až 12 atomy atomy uhlíku ;-w atylová atomv skupina az

L- 1 ¹ τ-. b Τ'. K LU . 1 CTI o lík a zoo z z mv

r.l i levá sruozna .71

K7S K heteroarylová skupina, skupina, aralkenylová skupina nesubstituovány nebo substituentů, a y je ie 1/2 a M je dvoj mocný kov.

Ve výhodném odpovídajícího obecnému vzorci IL (II)

Η

ve kterém a R„ jsou nezávisle na sccě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloaIkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, hecerccyklcaikylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arvlová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R_s a R., spolu dohromady se skupinou -CH-CH- tvoří cykloalkylencvcu skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, oykloalkenylenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a heterocvkLoaLkenylenovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, s heteroatomy vybranými za skupiny zahrnující -1-, -3- a -N-, kde alkylová skupina, cykloalkylová skupinu, heterocvkloalkvlová skupina, arylové skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkvlenová skupina, cykloalkenylenová skupina, heterocykloalkylenová

jedním nebo více substituenty vybranými ze

skupiny zahrnující

OH, atom halogenu, C(O)OR-_lř OC(0)R_S.₁₍

sKupinu atomy uhlíku , alkenylovou se až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s atomy uhlíku až atomy uhlíku se až atomy uhlíku he terccykloalkenyLovou skuninu se až

II atomy uhlíku aryic

S.CUOlxCU az atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 skupinu se až

1.2 atomy uhlíku «

-8• 4 »« •4

4*

4· ♦4 4 ·

•4 •4 •4 «4 •4 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s S až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkýlovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupínu se až 11 my uhlíku, heteroaralkylovou až hlíxu, aralkenylovou skupinu az 11 atomy oar a 1 ker.vlovou r- ·,s --- - -z r vodíku, se 2 až 12 az sítiv unita :L ioir se skupin až 10 a tom. v skůr ir.u atomy uhlíku, cykloalkylová '7 až 11 líku se atomy uhlíku, a R_;·· a x až 12 atomy a1 kýlová skupina s 1 až 12 a tom v až 12 skupina se 3 , neterocykloalkylová skupina se 2 az heteroarvlová až 10 atomy uhlíku, a alkýlová , alkoxyskupina, cykloalkvlová atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku,

-9skupina, cykioalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina,

4 •

a

4 4 4

···*

B 44 • 4 44

44 4 « 4444· • »4 «44 heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová saupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentú, a y je 1 a M je jedr.-omocný kov nese y je 1,'2 a M je dvoj mocný kov.

Ostatní substituenty v r. mají výhodně 1 až 22, výr.·:dně j i až 16, zejména výhodně 1 až 12 a obzvláště vvhcdné 1 až atomů uhlíku. Tyto ostatní substituenty jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12 aicmy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykioalkenyiovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovcu skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylevou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkeny levou skupinu s 3 až 11 aicmy uhlíku a heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomv uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány. Jiný subst i merit je zejména výhodně vybrán ze skupiny zahrnující substituovanou methylovou skupinu, nebo 2-substituovanou ethylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu. Jako oříkla substituentů lze uvést výše uvedené substituenty zejména OH, atom halogenu rom? , karboxyskupínu atom vodíku, alkylová skupina skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku , heterocykloalkylová skupina se atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a 1 k e ny1ová sk upina se 2 až 12 atomy uhlíku, > ’ .· ! p i '1 skupina s 5 až i at xv ,<u, roara.Áv.ova s a:

. . 1 y j.

j ·.

Kucm s 1 az 1

-J U-<

Λ z.

my uhlíku,

1Z he amcx

Lit to

P. Ί ' '. J kde atom

M.,., r₄ alkylová skupina skupina skupina až 10 atomy · · · 4φ

4 4 4 4 44 ·«444 • · · 4 4 4 44 •

4 se 7 až 11 atomy uhlíku, uhlíku uhlíku, alkoxyskupinu s aminoskupmu se se o az .x '-j. _t az až nebo nebo az atomy atomy a torny uhlíku, rca:oT.y j sou vybrány ze torny, a karbamovlovou

N a tom v

až je skupiny skupinu, sulfonaž 6 ne my a nebo atomy

:.m; , -OH, -CN nebe -NO_:.

atomy uhlíku, alkenylová arylová

-115k'_

... _ ť až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 , aralkvlová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, aralkenylová heteroaralkenylová skupina jsou nesubtituovány nebo uova zanrnuqi atom halogenu, ,M_V, OSO₍M_V,

NR._; .SO.M.

atomy skupinu vklcalkv ;VOU se

KU Ol skup:

i. 'V

Γ] se 7 az atomy se roa se alkenylovou a z o

s 1	O. '·/	10 Oí ť <·. rvi i f	1 I ΓΊ 1 ( L· 1 1
	12	atomy	uhlí ku
ž	12	atomy	uhlíku
až	11	atomy	uhlíku
až	11	atomy	uhlíku
: ku,	ary	loxyskupi	nu se

i t

s az kup tnu se az

5. t O ΓΠ, V sul tonylovou skupinu, ka rbch vd ra z i d vou ?K karbcnydroxamcvou kyselinu a ammokarbonylamidovou skupinu, kde

ty. ;e atom vodíku, M.,, al	kýlová	skupina s 1 až	12 atomy uhlíku,
alkenylová skupina se 2	až 12	atomy uhlíku,	cykioalkylová
> η . _Ώ 1 0 h m -	ii b; 1¹ k' i	ln p h θ 2 ‘ o c y k Ο Λ 1	R v 1 o v ú s R^τ i o i. n 3. s

až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R- je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykioalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, • * ne t e ro cvkx o a κ

ILÍ atomy uhlíku, ara heteroar alkyle sou atom.

vca: Ξι ž 12

ÍZ' .-Γ skupina s 5 '·/ .. 7 cerzaryíova aralcer curi .vojmocny kov

	ft.<J'v fyMil ic
k o v	[například
íéb'	a cesium
í Mg i	, vápníc ^;
L* “ ,'	Ύ ‘ » ,Χ V ^: Ύ
sole:	ni se míní
alka	lické zen

ojm vápenaté soli “i

Iv

Ivýhodné • 1 • · · • · • * · · až íl·

SKUOina skunina se až atomy unl torr.v arylová

KU fu až 9 nebo

Ί.

skupí na, ht > a

Í 1 — i na :<

lu;

z;

na

Zl· až 11 az hť eroarvlcvá skucína se 7 až 11 až 10 atomy uhlíku, vkl ová xvs.cucrr.a

SKU a vanv z vyse v*

Z '7

ΌΟ zemin hořčík gan \Mn; ,

L· _k.Cl soli s draselné, horečnaté • *

-13 Halogenem se míní representativní skupina sestávající z Kuoru, chloru, bromu a jodu. Výhodné jsou fluor, chlor a brom, zejména fluor a chlor.

Alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená, výhodně rozvětvená jednou nebo dvakrát v α-poloze. Jako příklady alkylcvých skupin, výhodně obsahujících 1 až 12 atomů uhlíku, methyl, ethyl a isomery propylu, butylu, pentylu,

_ u , n e p a y l. u , o ,< L y	lu, nonylu,	decylu	, undecy	iu a dodecy
dnými alkylevými	skupinami	3 sou	methyl,	ethyl, n-
rocyl, n-, iso a	terč.butyl.
Jako příklady	alkenylových	skupin lze	uvést all
l-en-3-yl nebo -4	-yl, pent-3-	nebo	-4-en-1 -	yl nebo -2-
3- nebo -4- nebo	-5-en-l-yl	nebo	2 -yl a	skupinu vzc
yl s 1 až 4 atomy	uhlíku)CH=CH	- CH₂ - .

L V K 10 3 ± V h O V 3 3 cykloalkenvlová skupina může obsahován výhodou □ až S a zejména výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku v kruh

Jako příklady cykloalkvlových skupin vklocutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklockty yklononyi, a cyklododecyl. Zejména

IV

Λ.

vklobutenv vklooen yxioaecsnyi, cykloneptenyl, ykloundecenyl a cyklooi cyklododecenyl.

cyklohexer.yl.

Jako příklady alkylenových skupin Lze

1, 2-propylen, 1,2- nebo 2,3-butylen, 1,2- nebo 2,3-pentylen,

1.2- , 2,3- nebo 3,4-hexylen. Jako příklady cykloalkylenových skupin lze uvést 1,2-cyklopropylen, l·,2-cyklobutylen,

1.2- cyklopentylen, 1,2-cyklohexylen, 1,2-cykloheplylen a 1,2 cyklooktylen. Jako příklady helerocykloalkylenových skupin lze uvést pyrrolidinylen, piperidinylen, tetrahydrofuranylen, di- a tetrahvdropyranylen.

Jako příklady heterocykloalkylových skupin jsou skupiny odvozené od pyrrolidinu, imidazolidinu, oxazolidinu,

- 14 pyrazolidinu, piperidinu, piperazinu a mcrfcíinu. Jako příklady heterocykloalkenylových skupin jsou skupiny odvozené

3-pyrrolinu, oxazolinu, 2- a 4-imidazolinu a 2 a 3-pyrazolinu.

Arylovou nebo heteroarylovou skupinou předloženého vynálezu míní pětičlenný nebo šestičlenný kruh

r.ebo bicykl ický kruh sestávající ze dvou kondenscvanýcr šestičlenných nebo pětičlennýc a jednoho pětičlenného kruhu a v ,-1 skupiny může být jeden ne Co závisle na sobě nahrazen Atomem wbgarw.

r“· kyslík, dusík a síru. Jako příklady lze uvést skupiny odvozené od benzenu, naftalenu, indenu, furanu, pyrrolu, imidazolu, isoxazolu, oxazolu, furazanu, thiadiazolu, zhiazolu, oxadiazolu, triazoLu, indolu, cvran pyrimidinu, pyraz

i.

chinoxalinu. Arvíovou '1 <

skupinou je výhodná uranvl, pyridiny! a ovrimidinvl.

Aralkvlová skuoina má vvr.cQ

N<

-fenylethyl.

Ara1kenylovců je nesubstituovaná skupina fenvl-CH=· (cinnamvl) a •7 vvnocne c mnam substituovaný na fenylu subst ituentem vybráními zahrnující OH , atom halogenu, COOH, C<O)OM„, alkvlovou až 12 atomy uhlíku, alkoxyskuOÍnu s 1 a uhlí!arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SOL., kde

R_:._o je atom vodíku, alkylová skupina s atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy cyklcalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 • · až

uhlíku atomy f

heteroaryLová ses se 7 až

-0 · a ra _.<· kuoana se atomv uhlíku

ΌΟ a 7.

Xu a aa

NO. , •ji

CN.

V/1.37 :v

V V' »n ,'d ζν6ί'/“Πϋ, s vynoaou

V) íTl· okcoxyskupiny, nonoxyskup decoxvsxudlhv ecoxyseapmy a

P 7 i 71 .í

Ol·

A.

výhodně et hví am “Ί až 12 zen měna f enyléiminoskupinu, ber. zy Lamu. noskupinu ? -a Z. -.τι z mu

ΛΪ d; diisopropylamínoskupinu, aminoskupinu.

obsahuje 2 až 14, • · • *

di-n-bunylaminoskupinu, difenylaminoskupinu, dibenzylaminočkucLm;, morfol moskupinu, piperídinoskupinu a pyrrolidinoskupi nu.

ΝΉ. , primární aminoskupina, sekundární am.inoskupina, aarbamoy1 svá skupina, karbamátová skupina, karbohydrazidová skupina, sulžonamidová skupina, sulfonhyarazidová skupina a aminokartcnylamidová skupina výhodně odpovídají skupině -. ¹ 'o i S n ,>Ν , .<. ' - , - C !. 0; í Nrt ? ,.NR. R ., R_eOC \ 0') (NH} ...N '·. R . i - ,

R.R. NCÍC; , -00(0) (NH) _PNR_SR.,, -N(RJC(O) (N-í.· _CNR„R,,

R,S:O o Nn '· ,,N R J - , -S (0) , (NHkNR.R, R-R--NS (0)-N (Rj - nebo -NR._;;S í0) _::NR,R_?, kde R_á, R₉ a R_4a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, OH, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkvlová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku,

1.

KU ! •n.

atomy uhl se 7 až 16 atomy až 6 acomy uhlíku a arylovou skupinou se

Rq · kuoina a z 15 až 15 acomy alkvlová skuoina se 6 až atomy uhlíku

J SOU nezávisle na v alkylová sobě atom

..Kvmva s kučma s 1 až až

m.v ΐheteroarylová skupina s atomy uhlíku v arylově části, nebo R_VR_VN, kde vodíku, OH, S0₃M_y, he t e rocy k1oa1ky1ová skuoina se 6 až až 9 atomy uhlíku, aralkylová se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až atomy a1ke ny1e novou skupinou se až 6 atomy uhlíku a ;· 1

R„- · a

OSCpM,, skuoln ί až 11 skupina až 10 uhlíku s arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo diarylalkylová skupina až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku ·

v alkylové části, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skuciny zahrr.uj í oí OH, atom halogenu, C(O)OR_S1( OC(O)R_s41 C(O)R_í;, nitroskup inu, NH-, kyanoskupinu, SO-M,, OSOjMy, NR^SCuM.,, alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovm skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovcu skucinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arvlovou skupinu se 6 až 10 atcmv uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkýlovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, ara1kenylovcu skupinu s 3 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární amineskup mu, sulfenylovou skupinu, sulfonamidcskupir.u, karbamoylevou skupinu, karbamátovou skuoinu, sultonhydrazidevou skon inu, kareohydrazidovou skupinu, karcchydroxamcvou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde ... je atom vodíku, M.., alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy

uhlíku nebo heteroaralkylová	skupina se 6 až 10	atomy uhlíku,
je atom	vodíku,	alkylová	skupina s 1 až 12	atomy m m:..
alkenylová	skupina	se 2 až	12 atomy uhlíku,	c y K . O 6. j_ ,< V’ a. C V 3

skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylcvá skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až atomy uhlíku a R_s; je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až • · <

-~ι

7. cl too z 3.Ž — Z áZ skupina se az

C VK - OS. .<'/_ O73 se až 11 skucina se až 11 atomy uhlíku, g ř= až atomy / d. Z

07 ara1kolová se :CO hec.eroaralker.vlox atomy 'T

Cl

J-1 t

ne

U.

R neoo kde skuc ara_ •i ΰ r p

V O

X -l. ·_/ '31

.rooykloa.kenyLová skucina_t arylevá	o λ. C i_ i; a ,	arvloxyskup ma,
: r o s ry 1 o v.·?.. SKupins, nezsroazyi	oxyskuci.n	a, aralkylová

mna, araiky.oxysKupina, neta	r-oarsL <v_	ova skupina,
ker.vlcvá skuoma a heteroaralken·	/loví sov	.tma nsou ocet

.bstitucvány nebo subst ituc-vánv j	x d i z o z	v v s č u v 7 ./ j n v c r.

títuentú, p je G nebo 1 a v je 1 a	μ ή x -iedi	:omocnv kov nebo

: 1/2 a M je dvoj mocný kov, nebe R	.. a R, nebe R- a R.. nebo
R,., v případě -NR,R.. nebo -NR„ R.·	- - · - -J ·- j	_;N- spolu tvoří
•amethylenovcu. skupinu, peoLameohy'	lenovou s	kup inu, skuci no

_ .. ·. , .-ή . _ q _ ,-u _ „	- <	iR . - \ ..1-. y - , a R-;

aicm vcH-CU, a.A71'vá skuolna s	i au c	atomy uhlíku,
kýlová skupina se 7 až 11 atorr.v	uhlíku,	skupina C(OjR_;-
sul fenolová skupina .
Sulfonylový substituent odpovídá :	například	vzorci R,.-SG_;-,

R_;., je alkylevá skupina s 1 až	12 atomy	uhlíku, cyklo-
lová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, het<:	irocyklca1 kýlová
ina se 2 až 11 atomy uhlíku, ary	lová skuc	= ú -j Ť· IQ

atomy uhlíku, heteroarvlcvá až 9 atomy uhlíku aralkylová skuci na a torno uhlíku nebo s e az

iDina se 6	až	11 atomy
subst i tucvá.	:iy	z e a nim. rab.
/ zanrr.ujíc	-	OH, atom
i roscepínu,	NH	, kyanosku

-19 · ·* · * ·» • · · · · 4 444 « · 4 4 44 · 4 · · ·«44«

4 * «4 4 ••444 44 4444é·

X?._;S0M,₍ alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou

Λ.

s kučmu Sí . mny _ovou skuoinu aIkoxyskupinu se až se až se s 1 až atomy atomy atomy atomy atomy uhlíku uhlíku uhlíku '70 LI SK aryloxyskupinu se 6 heteroarylovou skupinu s 5

OllKU, *

aralkylovou

Ί heteroaralkvlovou atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 atomy uhlíku, ormam aminos;minoskupinu, karbamcylovou r on.hvd.raz idovou

KG

R_di vodívá, M,., .ar v - o va se

R...

iku neno se až

SKuorna s až atomy uhlíku, cykloalkylová uhlíku,

Γ' až 9 se až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až atomy uhlíku, a R_, a

R_J:) jsou atom vodíku, alkylová skupina až 12 atomy alkenylová skupina se až atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se až 12 atomy uhlíku až 11 a Lomy cykloalkenylová skupina se 3 az 12 atomy uhlíku /

*·

-20heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylcvá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s Ξ až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylcvá skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alker.ylcvá s.rupma, alkoxyskup i. na , cykloaikyicva skuoina, cvk _l c a _ .<er.v_ i va skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkeny'. o ví skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skucina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová ιΐ Li _ * - ci H. heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstitucvány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jscu sloučeniny, ve kterých X odpovídá skupině obecného vzorce Ιΐ, kde R: a R. j sou ía) nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 ač 12 atomy uhlíku, například methyl nebo ethyl, něco alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, například methoxyskupir.a nebo etnoxyskupína, (b) spolu se skupinou -CH-CH- pětlčlenný až osmičlenný karbocyklický kruh a zejména výhodně pětičlenný nebe šestičlenný karbocyklický kruh a zejména výhodně R,κ-1,2-cyklone xylen , ícj spolu se skupinou -CH-CH- pětičlenný až osmičlenný heterokarbocyklícký kruh a zejména výhodně pětičlenný nebo šestičlenný heterokarbocyklický kruh s atomem dusíku jako heteroatomem a zejména výhodně R, R2,4-piperidyler (d) nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná alkvlová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 22 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující skupiny -C(O)OR_S1, -0C(0)R_5l,

ΓιίβΟΟ

-C(O)OK, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, suesti tuentem v wcic/sx ~e skupinv za zanrnujici atom soolu se a a a a • · a a • a a • a a a ·· lkexyskupi či ’· '<

kruh κν κι se 3 až 12 atomy uhl a .<V i ./1 i—-¹ za:

sxucu kuo m v oni ;r crimarr m u no s • · • · • · •«· íku ící primární až 10

C (0 i 0R_j: , amineskupinu, až 6 acomv κι, neoc vyoraným ze on v •uhlíku ičlenný

Lít sestic n x^ri y teroazomem vyoranym ze se 3 az na se 2 až 11 atomy se 3 až atomy uhlíku

-N- , kde cykloalkylenová a hetsrocykloalker.ylenová skupina jsou

-22rf , nicroskupinu, Nrl, kyanoskupinu, SO₅M_y,

OSOjMy,

1’

IM,, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou

t.t-1 .<

;U sxuomu se alkoxyskupinu se až až až az s 1 až atomy atomy atomy atomy atomy uhlíku, uhlíku, urvi až 9 atomy aralkylovou cm v tium, a r a 1 ky loxys kup mu se 7 až 11 se až až z 10 azomv primární mmcskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou ka rbamcy 1ovo u karbohydrazidovou skuomu, azXviova skuoma s 1 az ;ma až skupina se 6 až 10 atomy atomy uhlíku, aralkylová skuoina heteroaralkylová skupina , R... je atom vodíku alkylová až 12 her alkenyiová skupina skupina se se 2 až až 11 a?.

atomy atomy uhlíku, atomy uhlíku, arylová heteroarylová skupina s 5 až 9 skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo se 6 až 10 atomy uhlíku, a R_s2 a R₂ ycu atcm. vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,

-23 alkenylová skupina skupina se 3 až 12 až atomy uhlíku

4««

4*44 «4 •4 •4 • <44

44 • ·4 • ·4

444*44 • 4 ·

a 4

4 4 • · *· se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalky atomy uhlíku, cykloalkenylová , heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroary skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlík aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylcvá skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupma, cykloalkyl.tvá skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylc-xyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou .pit nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedenýcn substituentu, a y je 1 a M je jednomccr.ý kov nebo· y je 12 a m je dvoj mocný kov.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých X odpovídá skupině obecného vzorce II, kde R, a R_s spolu se skupinou -CH-CH- tvoří cykloalkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy unlíku nebo heterocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku s dusíkem jako heteroatomem, kde cykloalkylenová skupina a heterocykloalkylenová skupina jscu nesubstituovány nebo substituovány jedním, nebo více výše uvedenými substituentu.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R_; a R„ spolu se skupinou -CH-CH- tvoří cykloalkylenovou skupinu se 3 aŽ 12 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylenovou skucmu se 2 až 11 atomy uhlíku s dusíkem jako heteroatomem, kde cykloalkylenová skupina a heterocykloalkylenová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, CÍO/OR.. , OC(O)R_s4, C(O)R_sa, NR_SR,, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R_eC (O) (NH) _PN (R,) -, -C (O) (NH) „NR_aR,, R.S (O} (NH; _CN í R J - ,

-24 »♦» * a a aa • a ·« a

* a a a • a

N:

R. -S0- - , ve kterých íý, R., R '_X

-CX vodíku,

OH skupina se za se 3 až atomy a

atomy y

rzá rv az atomy uhlíku, aralkylová skupina až 1 sk cďs se

a.

ζ atom/ uhlík ,y i i^n x

Ku a z 15 t? a z a ho o kt

UZLÍKU, něco eb<'GSO7’.

NR_;,SC-.M.,, al kýlovou alkenviovcu

ΓΊ ¹ · arylovou skupí až 10 e 2 až hetenoarvlovou az y uhlíku, aralkenylovou skupinu heteroaralkenylovou skupinu se 7 az skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu

L^: h.,

N?

a z 11 až 11 kvancs ^:_x ._ UiiiV až 9 a L omy uhlíku, az atomy uhlíku, primární karbamatovou rbchydroxam.cvou kyselinu a aininokarbonylamidovou skupinu, kde díku, M..., ail kýlová atomy uhlíku, cykloalkylová konina se 3 až heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, /

až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 6 až

-Γ l· ,<τ se 2 az klca1kv ”1 až 11 skupina s atomy za I- nm \ r seupma se - az ±u atoniv

T* L hen alkyLevá sku atomy uhlíku, , heteroarylová skupina skucma se 7 až 11 s 1 až až 12 uhlíku, arylová až 9 atomy uhlíku uhlíku, a R_s2 nebo je atomy uhlíku, kuci až 12 atomy i_ a-omv c ykloalkenvlová skuoina se 3 se 2 az comv m_m skucma se 2 mu, arv_ _-va skucma se o a z hs* i skucma s 5 aralkylcvá až li

IV alkoxyskupina, cykloalkylová cykloalkenylová skupina, neterocykloalkylová skupina, cl araΊ kyj ová skup i na, aralkenvlová j ak.

substituenty subszituentů, p

-I nebo 1 a y je 1 a M je jednomocný kov nebo

r.esubs t ituovánv jedním z výše uvedených • · ·< 4« ·« • · · · · · * « · · · « * · · · · «««· * · ♦ · · ······« • · · # ♦ · · ··· ···· «· M4« *· 14

R., a R_? jsou zejména, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová sc.ucma se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6 až 10 a torny uhlíku v arylové části, nebo diarylalkylová skupina se ó až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, například difenvlmethyl nebo 2,2-difenylethyl, kde F. a η, jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu,

COOH, C(O)OM_V, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SCX, OSO,M_V, NR₂₃SO-.M.,, NO-·, aminoskupinu, primární ammosKupinu, sekundární aminoskupinu a CN, R_2J je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy luhlíru,

cy.cioal	kenylová	skupina se	3 až 12	atomy
het e roc	yklcalkyl	ova sKupina se	2 až 11	a t erny	uhlíku,
;Z> ý »T< V .·> Q	vkloalken	ylová skupina se	2 až 11 atomy	uhlíku,	H ^r-~ A
skupina	se 6 až	10 atomy uhlíku,	he t e roa rylová	skupina	s 5 až 3

atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a y je 1 a M je jedncmocný kov nebo y že 1/2 a M je dvoj mocný kov.

R._o je zejména alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6

-27az atomy uhlíku v arylové části, nebe se až 10 atomy alkylové části.

jedním nebo více

a.Kvnov

M ‘ ·.· / aminoskupinu, erimární ammoskuoin uhlíku, alkenylová skupina se cykloalkyiová skupina se

-s w az a tom v skupina se 3 až 12 atomy ne t e re atomy uhlíku, arylová se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, aralksnylová skupina heteroaralkenylová skupina se 7 až jO V je 1 ?4 ·♦ »« « • ·

444

4· •4 •·

4

Λ'/' _ -j V u

d.

sk·.

• 4

44· r . -o. r

-ovanv

OSCeM , NR-.-SCtM.,, XC a z 12

j. b i f k u _t

Ji .<0.

IkvL:

se a z .< ’_ί / vemeenv a tom v uhl iku, ary lov = • 4

9 «4 •

·* •4 •4 •4 •· •4 skuoma se 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina s atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyler.cvé části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, které jsou nesubstituovánv nebo substituovány jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, karboxyskupinu, CíO/OM.., alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskuDinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SO3M.., nitro skupí nu, aminoskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu a kyanoskupinu, nebo aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové • ·

23ni i <u

7tr i

V J'•J .<O

R. a

R, az kvit v spolu ± cit ΟίΠ v /

netc na s

Jtí znebo v je 1/2 í’ az ? · ·« »· • * « · ·♦ • t · ·· * « · · · · ♦ . v *· • * «**· ·* například se skupinou až 12 atomy uhlíku kioalkylenová skupina a “substituovány nebo

·.

je atom s 1 až 12 atomy uhlíku, aryiová skupina se 7 až u nesubstituovány nebo substituovány at cm v se 6 '¹ -Cl Ί

-j- a j.

az a tom v

M je dvoj mocný kov.

cykloalkylová skupina a jsou opět nesubstituovány je sloučeniny

'._4 ze

R.-_:- ]e M,, nebo a a..

z této ] e a1kýlová jednomocný kov skupiny jsou «· • * •· •* • · se skuoinou

-CH-CII- tvoří • · ♦ >

a + ··*

Další výhodnou podskupinou sloučenin jsou ty sloučeniny,

R; spolu se skupinou -CH-CH- tvoří piperidylen.

Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R- a pinou -CH-CH- tvoří piperidylen, kde heteroacom j substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující

C(0)0R₃₁, C(O)R_s2, C(O)NR_aR₅, NH_;, ovou skupinu s až atomy uhlíku, alkenylovo sku alkoxyskupinu s aŽ uhlíku až atomy kioa1kenvlovou skupinu se až i 'n atomv cyk1oa1kýlovou skupinu se až atomv heterocykloalkenvlovou skupinu se až atomy až 10 atomy uhlíku, aryloxyskup heteroarylovou skupinu s 5 až íku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aru skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,

-η ar.o-my uhlíku, heteroaralkylovou ,Λ uhlíku, aralkenylovou skupinu a z 11 atomy heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomv a v ne více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH,

OC(O)R_S,, ilkoxyskupmu s 1 až 12 atomy uhlíku, atomy u.

i íku, heteroaryloxyskupinu aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbeimátovou skupinu sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a ammckarbonylamidovou skupinu, kde R_S1 je atom vodíku, M,., alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy až 9 atomy uhlíku, araU •α heteroaralkýlová skupina se

R_s. je atom vodíku, alkenylová skupina se 2 skupina se až 12 atomy

u.,, a i heteroarylová skupina s 5 až 11 atomy uhlíku atomy uhlíku, R^ a R,

OH, skupina se 3 az 12 atomy až 11 atomy uhlíku, ar heteroarylová skupina

lová	skupí:
! až	12 t
uhlík	u, he
/1 o V á	s k u ρ i
až 9	a l o i ’
nebo	he c e -
j sou	. nezi

1 az	u_ z <
uhl ík	v _f h e
zlová	skupí
až 9	a t Oliv

torny a se o ta se r na s uhlíku, až se 7 až 16 atom.v uhl atomy uhlíku, aralkenylová skupina až 6 aí atomv uhlíku v arvlové vor i voo alkylová skuoma s 1 až 12 atomv u až 12 atomy uhlíku, cykloalkyicvá cykloalkenylová skupina se heterocvkloalkylová skupina s heterocvkloalkenylová skupina se 2 • ·· • · · « · • · • k y•η • · • · i !

• · j

• · • · *

• Hl ti _ (Tu / a o ) c v κ - o a x k ’ / -L o v a s e o.

1_

Z', ci i* a κ/ — oa až

1kýlová skuci

- -OH-'· až 11 až acomy až aryuova « · •· • « •· «· skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skuo ina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 1 atomv ur. Líku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a s .<

-3 1 -

skup _na,	a , x o x y z x ac i r.d, z y .< _ c λ	1kýlová skup.
skuplna,	a_ 6 z 6 r o· c v x . ca ,<v a v a	skupina, h

skupina,	a ry1ová s kup i na,	a rylo· xy skup

erecykloalkenylová ma, cykloalkenylová i a heteroarylová

L.

a M Í8 η euer atomy uhlíku, ξι aralkylová skupina, aralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány

Γ7 dvoj mocný kov.

c ice ridvlen.

ibs l ioucván ·*>

atomy uhlíku nebe ara

1koxvsk kde substituentem onu

OH, více

NH_;, neoo a , kde R.

atom .ihl í ku, ylová luylcvá skupina .< U Ό 1Γ. -3.

1- a 'y /

suostituovany se / az se ζ ednou ,<up i nč j

atomy uhlíku,

R_3L je

s 1	až 12	atomy uhlíku a	R_?.₂ je alkylová
atomy	uhliku,	cykloalkenylová	skupina se 3 až
cyklon	1kýlová	skupina se 3 až	12 aromy uhlíku

c a alkylová atomy uhlíku, ne oo skup ina, cvk1oa1ky 1ová skupina a t y v y b r a n ým i z e nebo alkylová skupina s 1 arv^o nesunstítuovany substituovány až 12 atomy skuoina s

až 12 atomy

• »

·♦ • Λ • · ·· uhlíku, y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je :ocný kov.

Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny, ve kterých R a R, spolu se skupinou -CH-CH- tvoří piperidylen, který je ne substituován, nebo substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, C(O)OR_s:, OC(O)R_S4, CÍOJR»;

alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R₃C(O)NÍR1

C1R; R , R, S ·, o.. N i R _?; - , R ₄ 0 C (0) N (R, RR_; - N C (0 í N i R . - , -vCíCiNR^R^ a R..-SO;-, kde R, je atom vodíku a R, je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, kde alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina jsou nesubst ituovár.y nebo substituovány jednou nebo více aralkyloxyskupinami až 11 atomy uhlíku, R., alkylová subs 11tuovánv až 10 a tom v j ednou atomy uhlíku kt j sou nebo více skupinami s 1 až 12 atomy uhlíku, R₄atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se až ykloalkenylová skupina se až 12 atomy unlíku,

Z, až 11 a t omyuniiku, neterocykloalkenylová skupina se 2 az li atomy arvlcvá kupma se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku, aralkenyiová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenyler.ové části a sc 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaralkylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R_S1 a R.., jsou alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku a R,_;2 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až

I

-33 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 nebo arylová skupina se 6 až 10 skupina, cykloalkenylová skupina, atomy uhlíc cykloalkylc vá arylová skupina jako substituenty jsou opět nes ;stituova nebo substituovány jedním nebo více ze skupiny zahrnuj ící

OH, kň alkylová skupina až 12 a

ΟΠΓ.7 skupina až a t o my uhlí k u, y “ e nebo y j e

1/2 a je dvoj mocný kov.

Obzvl áSt ě vvhodným i r, 0 sloučeniny, ve kterých xylen nebo piner který je nesubstituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, NH-, CJÍ·, -C(0)CH₃, -C(O)C_sH_5í - C (O) (CHg ₃C (u; OCH;, -C (Oí [CH MH' j-C Mí ONa, C(O)-C₆H₉(OH]₃, -C(O}-C_sH_;;, MMMMH-, -CÍOMHC.y,

-ΝΗΞ M) MHM._;M , -NHC(O)OCHM-M, -MMMMMMMM,.·, SMM_tM -NHC (O) NHC,H_S, -SÍOh-CACHj, - S (0 í - - CH_:C._: n₅ a Μ M ¹ - ΜΗί Μ -M .

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R· odpovídá skupme obecného vzorce Ml, kde R_; ~e atom vodíku nebo a R, je (a) nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy unlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -NH_:, primární aminoskupinu, sekundární amir.oskup inu, sulfonylovcu skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karbamoviovou skupinu, karbamátovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, sulfor.amidoskupinu, sul fonhydrazidovou skupinu, aminckarbor.y lamldcvcu skupinu, cyk 1 oa 1 kyj ovou skupme se 3 až 1 atzrm uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tenvlmyskioomu a benzyíl oxyskupinu, dále je nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu xv

I a z skup zahr až 1 at

ina se 6	n Z	13 atomy	uhl	í k
		..
:omy uhl	I k U	a i. necc		ΓΊ
ηοηίοί a	tom	K y sirku a	a z
6 atomy	uhl	íku s 1 az		a c
10 v. :~	7	bliku v ar	y l_ _c.	vá
		_Ί .,
	“ 3 Γ”	'..λ í _ _ _ .< u s	_L	ti Ξ

~7 az

1Ό az dále až 10 cl • · · · ·« • · « k i ·*·» « skupina oatomy vybranými ze atomy arylová se 3 až skupiny omy uhlíku v alkylové části a se 'arylová část i s 1 nebo 2 í atom; kvslíku a a ť om

7’ dále arvlová až 9 atomy zahrnuj ící atomy se o az se 3 az „os t 1

halogenu, sul tonylovou	skupinu s	a ž
ka rncxyskupmu, C'.O)OM₇,	alkylovou s	i<up Iru
uhlíku, alkoxyskupmu s 2	. až 6 atomy	uhlík
se 6 až 10 atomy uhlíku,	SO₃M_y, OSChM,,	nr_2cs
vodíku, alkylová skupina	s 1 až 12	atomy
skupina se 2 až 12 atomy	uhlíku, -sykl	calkyl

ku, u, _;M_V atomy arylovou skupinu , kde R_2j je atom uhlíku, alkenylová skupina se 3 až se 2 až 11 atomy až 11 atomy uhlíku, heteroarylová skupina na se 7 až 11 atomy ulil íku, arylová uhlíku, skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina v ·

-35•α δ atomy uhlíku, a nitroskuplnu, NH_;, primární am.incskupinu, sekundární aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovau skupinu, sulfonamidoskupinu a kyanoskupinu, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov, nebe ,b; alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo více substituenty ze atom halogenu, C(O)OR_s;,

OC (0) R.., kyanoskupinu, !

, nitroskuplnu, NH

Ί	,<y	lovců skupinu	. s 1 až 12 atomy	uhlíku,	alkenylovou	skupinu
s	n	Cl ó -L Z. Cl ·„	uhlíku, alkoxyskupmu s 1	až	12 atomy	uhlíku,
_C7	6_	— I. _ b, / _ V „.· 04.	skupinu se 3	až	12	a torny	uhlíku,
6 V		O¹ a Ikon y levou	skupinu se 3	až	12	atomy	uhlíku,
tle	36	r o o y κ ± o a 1 k y _ c	vcu skupinu se	2 až	11	atomy	uhlíku,
36	!- λ	ιό cyk1ca1ke ny	levou skupinu se	2 až	11	atomy	υ ¹r · L ’

az nu s atomv i heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11

atomy uhlíku, heteroaralkylovou	sk	uo i	nu se	6 až	10 atomy
uhlíku, aralkenylevou skupinu	s	a	až 11	a L O ΠΊ v	uhlí ku,
heteroaralkenylúvcu skupinu se 7	až	10	atomy	uhlíku,	primární
ammoskupinu, sekundární aminoskupi	nu,	sulfonylovou	skupinu,

sulrcnamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karhamánovou skupinu, sul ionhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde

R_s; je atom vodíku, M.., alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_;J, je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 *

atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlík-, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heceroarylevá skupina = 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebe heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a a P. jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 11 atomy uh-íku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cyklca1kvlová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina - o m 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroary atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlík aralkenylová skupina s

ILL se ⁷ ,Z| skupina, alkenylová skup •3.

skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylcxvskupina, heteroarylová skupina, heceroarvlcxyskuplna, aralkylová skupina, aralkyloxyskupir.a, heteroaralkylová skimita,

aralkenylová sk	supina	a heteroaralkenylová skupina	jsou opět
nesubst ituovány	nebo	substituovány jedním z výše	uveuenyca
substituentů, a	y je	1 a M je jednomocný kov nebo y	je 1/2 a >1

je dvoj mocný kov.

R₃ v obecném vzorci III je s výhodou atom vodíku, K nenc Na.

Následující preference se týkají skupin·/ ía': ννζη,ηνΰ cre R,j :

R₄ je alkylová skupina, s výhodou methyl, ethyl, n- něco isopropyl. a η-, iso- nebo terc.butyl. V případě subst-tuované alkýlové skupiny je alkylenovou skupinou výhodně ethylen a zejména methylen. Obzvláště výhodnou cykloalkylcvcu skupinou je cyklohexyl. Výhodnými arylovými skupinami a aralkýlovými

V k

-37 Kae nattv

- fenv se 4 až turanyi, pyriamyi a v rizu nin v a rv vyznám vv r' vzore /kloalvy ďnl amiaova výhodr.

znamená:i skuolnv uhlíku, zen ména atomy

T.

•«4 t ' 1· « · • ·« výhodně zejména uhlíku

R.

ty, skuoina alkylová

Z-

KUpl a N.

ve • · · ·

» I l*b fenyl, benzyl ·· · « · ·* • · · · v · · 4* to výhodně s 1 nebo 2

Výhodné jsou roaralkylová ktervch až 12 skupina s 1 skupina obecných skupina s 5 ze mít

R, v atomy az 4 substituovaná skupina, sulfonjako substituenty pro R._t nebo ve až atomy kterých uhlí ku, cykloalkylmettylová nebo cykloalkylethylová skupina nebo 6 skucma s heterocykloalkylethyl s částech, heterocykloalkýlová fenyl, naftyl, benzyl, 2-fenylethy1, « · • 4

-38yl, které jsou nesubstituovány více substituenty vybranými nebo substituovány ze skupiny zahrnující primá

24..., aminoskupinu s 1 jskuoinu až atomy uhlíku, se se 2 až 14 atomy uhlíku, -NO₂, -CN, F,

-OSOjNa skupina až 12 až 12 atomy uhlíku, uhlíku, cykloalkylová cykloalkenylová skupina se 3 >Κ· iJ iJ Φ n-) J.l •a i r cara kvlovou ;mv uhl

m.er.á od u, skůr ma heterocykloalkylová skupina skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová omv uhlíku skupinu s 1 .'W

-a až 4 se , aralkylová skupina se 7 až 11 se 6 až 10 atomy uhlíku, '7 a terny a R, je až atomy uhlíku nebo atomy uhlíku, a -SO.Na, uhlíku, alkoxyskupinu s 1 atom vodíku, alkylová skupina enyl, nattyl, benzyl, 2-fenylethyl

Zj 'j az nese se 3 s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová až 12 atomy uhlíku, arylová nebe aralkylová skupina se uhlíku v alkvlové části a přičemž alkylová se arylová hostituenty vybranými ze skupina se 6 až 10 až 16 až skupina atomy uhlíku cykloalkylová skupina jsou substituovány jedním skupiny zahrnující OH, alkylovou skupinu s nebo více atom halogenu, až 12 atomy až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu až 10 atomy uhlíku, SO₃M,., OSOjM_y, NR₂₀SO₃M_y, C(O)OR_S1, ) R.._;, nitroskupinu, aminoskupinu a kyanoskupinu, nebo * *

-39aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylová části, nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylcvá části, a ; t atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylcvá skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 5 nebe 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethy1 nebo cykloalkylethyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylových částech, fenyi, naftyl nebo cenzyl, 2-fenylethyl nebo fenyl-CH=CH-CH -, y je 1 a M je alkalický kov nebo v 1e 1/2 a M je kov alkalická R.. -je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až li atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 a atomy uhlíku, aralkylová skupina se až 11. atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo neteroaralkenylová skuoina se 7 až 10 atomy uhlíku, R._: je atom vodíku, M,., alkylcvá skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomv uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylevá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skuoina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomv uhlíku nebe heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a R- 'e atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skuoina sc 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 11 atomy uhlíku. Sulfonamidovou skupinou substituovaná alkylová skupina jako substituent pro R., zejména výhodně znamená skupinu « v vyznám skupínou

15.

zeimena výhodně znavena

O v i V

J ii V k-V kde

R. rná vv zramena

R,

R.-SO; -NHNR,a n mail • k • · ····

44«4

4 44 * 44 4 pro nebo karbamátovou pro karbamoylovou u ve a e a v v v se pro a n ma va r; a v/znam

R._ ve bo

R„ omv uhlíku

Ξ subst z ar:

CH :a r

NR

Ω b C V1

atom	halogenu, karboxyskupinu, CÍOCNa,	a l	kýlovou skupme s
-V Ί Ώ '-Cl 2 J_	atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1	až	6 atomy uhlíku,
yiovou	skupinu se 6 až 10 atomy uh(	L íku	, -SO_;H, OSO,Na,
,-SCyNa,	SC-_sNa, ni t ros kup mu a kyanoskup	mu,	nesubst muo váná

, cyklcalkýlová

OK skupinami, nesubs:

esubst i oiicvaní atomy uhlíku v arylové uhlíku nebo aralkylová atomy uhlíku v arylové části, které

Ί

Lt alkyl atomy ednou nebo více

;uovaná	arylová skupina s	se 6 až	10	atomy
1 avalk	ylová skupina se	7 až	12	atomy
uhlíku	- r -v ¹ ’ ' ^V t~ v -t ,< 7 1 U v '3 G 3 C.	cl S ri	6	a ž 10
c á s i _ ,	arymvá skupina se 6 až	10	atomy
skupina	se 7 až 1'2 atomy	uhlíku	Ξ	1 až 6
/é část	i a se S až 10	atomy	uhlíku v
j sou	subs t i tuovány j e	dním nebo	více

karboxyskupinu, Cí.OiONa,

-c(0)OK, alkylovou skuDÍnu s 1 až 12 substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící

OH, atom halogenu, atomy uhlíku, arylovou až

SOjNa, OSOgka, NR^SCRNa nitroskupinu, aminoskupinu a kyanoskupinu atomy uhlíku

ΛΓ · icma atomy uhlíku, cykloalkylová a se 3 až 1 c yk1oalkeny1ová skupina se 3

7.7 se 2 až 11 az atomy 'z:

heteroarylová

s.oucina s Ξ až 3 srcny uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, hetercaralkyLová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s S až 11 atomy uhlíku nebo hetertaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, R_sl je atom vodíku, M.,, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylcvá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová

C l· O; a S

aralkylová skupina se až 11

:·ι·.

tmv <

až

IQ

uhlíku a -y._; je atom vodíku, al	ky	lová skupina	s 1 až	12 atorny
U tl· _ 1 K U / S - K Z O V Ό V S. S K u o i n a	se	2 až 12	atomy	uhlíku,
cykloalkylová skupina se		až 12	atomy	uhlíku,
heterocyklcalkylová skupina se	2	až 11 atomy	uhlíku,	arylová

skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo ize _ c r o a r a * k v _ o να srunina se 6 az atomy uhlíku, a n je 2 nebo

obo oné m v zorci

III je amid R_SC (O) N (R,,) nebo z

kde R₃ je nesubstituovaná alkylová skupina s atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku ssupiny zahrnující OM, atom halogenu, C(O)ONa a arylovou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaná cykloalkylová

-42skupma se 3 až 12 atomy uhlíku, cykl©alkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo více OH skupinami, nesubstituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku r.ebc aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku s 1 až € atomy uhlíku v alkylové části, dále arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku s 1 až 0 atomy uhlíku s alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo aralkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, které jsoi; subst i tuovnány jedním nebe více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, -C C) CH, C(O)ONa, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku.

alkoxyskupinu	s .1 až 6	a torny	uhlíku	, -Soci, Set Na, CSC.hd,
NR_;;SO-,Na, kde	R_;Cl je atom	vodíku	, alky	'lová skupina s 1 až 12
atomy uhlíku,	alkenylové	skupina se	2 až 12 atomy uhlíku,
cykloalkylová	skupina se 3	až 12 atomy	uhlíku, cykloalkenylová

skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterccyklc-al kýlová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 3 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10· azomv uhlíku, aralkenylová skupina s 3 až 11 atomy uhlíku nebo

heteroaralkenylová skupina se	7	až	10 a to· my uhlíku a
nitroskupina a	kyanoskupina,	a	R	₉ je atom vodíku,
nesubstituovaná	alkylová skupina	s	1	až 5 a zemy uhi í ku,
nesubstituovaná	arylová skupina	se	6	až 10 atomy uhlíku,
nesubstituovaná	aralkylová skupina	se	7	až 16 atomy uhlíku s 1
až 6 atomy uhlíku v alkylové části	a	s e	6 až 10 atomy uhlíku v

arylové části, nebo aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se 6 až 1C atomy uhlíku v arylové části, a n je 2 a výhodně 1.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R₄ v obecném vzorci III je amid R_sC(O)N(Rý (CH·.'.-, kde R, je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,

-43 alkylová skupina s 1 až 12 a

Τι fenylovou skupinu, nesubs uo v až 12 uhlíku

-¹ (Zs. ri rj

J nesubs t ituovaná arylovů arylová skupina se 6 až

1G a~om nebo více substituenty uhlíku, alkoxyskupinu s

NHSO o 7 c? e / až atomy uhlíku s az atomy uhlíku až a se až ΙΟ· acom.v uhlíku v arvl.

vy no ve ktervc kde

R, je uhl edním nebo více nesubstituovaná cykloalkvlová _ ku subsz ituovana

i., :<7 se 3 leoc v v/ou svačinu s — 1 cl Z -t a z* ·” — κv __ zv a zejména C_cH,_;, cykloalkylová skupina substituovaní! jednou.

nebo více OH arylová skupina se 6 arylová skupina se 6 • · · · · · • · * *« * « · · ·« · • ·« · ···· ·· ♦ · / zanr

S K -A.

az atomy acomv •z

- z o. i, a n	je 2 a s výnrdcu

• 0 ž i” ·	vují sloučeniny,
je amid R	_SC i U ¹ N K. , ! Uři- i - ~ ,
svupina s	1 až 12 auomy
acomy utmí	ku substituovaná

nvm.i ze sk	upíry zahrnující

Ma a ten	ylovcu skupinu,
.a se 3 až	12 atomy uhlíku,
se 3 až	12 atomy uhlíku
skuo inami,	nesubstituovaná

a zorný nebo více substituenty vybranými ze sapiny zanrnuj icz atom

Z] · a * .< o x v skue s i a z atomy uhlíku, -SO_,H,

SO_;Na, * - -'if kyanoskupinu, zejména

CH.Cl,

CýlCOONa, Cdú₄CH₃,

C₆H,OCH₂, C_GH₄SO₃Na,

C₆H₄NO, nebo

C..n_;?N, r.ebc nesubstituovaná aralkylová skupina se 7 až 16 atsm.v uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 11 atcnv uhlíku v arylové části, zejména (CH_ř)₂C_$H₅ a R> je atom v c u i :‘C z _f a _ .Ό / - c'/ a a x u c .. n a s _ a z a atomy um íku , i. v n y ± - i i₇ - , feny 1-CH-CH.. -, fenyl-ÍCH,·} ·,- nebo f er.yl -CH-CH CH,-, a n je 2 a s výhodou 1.

Ob-zv' ášzé vvhcdné jsou také tv sloučeniny, ve kterých R₄ v obecném vzorci ΣΣΣ je amid R,C\O)NÍRJ (CH-) _n -, kde R_g je nesubsticucvaná nebe substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykiohexyl, naftyl, bifenylyl, fenyl, benzyl, fer.ylethyl nebo difenylmechyl a R., je alkylová skupina s 1 až 4 atomv uhlíku, fenvlalkylivá skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v _;CýL nebo nebo fenv_alkenv_cvá skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, zejména C.-H.-CH=CH-CH-, a n te 2 a výhodné 1.

Další obzvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, ve ktervch R._t v obecném vzorci 111 je sul fonamidoskupina R„S (OýN (R_?) ÍCHC..-, kde R₃ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesurstlinovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy nalepenu (například Cl a zejména F) , zejména CF₃, nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, zejména fenyl nebo naftyl, která je nesubstituována nebo substituována jednou nebo více alkvlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylem nebo ethylem· .. alkcxvskupinami s 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxyskucinou nebo ethoxyskupinou), atomy halogenu, -CN nebo -NO_;, a R_? je atom vodíku nebo isobutyl, a n je 2 a výhodně 1.

Další obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R₄v obecném vzorci III je aminokarbonylová skupina vzorce -NH-C (0) -NH 'CHý_:i-, kde R_e je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, zejména

-45-aikylová skupina s 1 až 6 nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s až 4 atomy až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, je fenyl nebo η torny uhlíku,

atomy uhlíku, atomem halogenu, která

-CN -\'O.

uhlíku nebo alkoxyskupi nebo cykloalkylovou skupinou s 5 Γarylovou naf tyl, jako je _rR.,-N (CHý _n-, kde nesubst ituováná

Li S skupinou se 6 až 10 atomy nebo aralkylovou skupinou je aminoalkylová

5Θ / HZ - Z wc.cc

R^· a Rjalkvlová s 1 až atomy s 1 až 12 atomy aikylová skupina nebo více substituenty vybranými ze uhlíku substituovaná atomy uhlíku, alkoxvskupinu s 1 a x’ v iO vol skupinu se S až 10 atomy uhlíku,

Lí

SC/ía,

0,Na,

Nl* · ,;50-,Na, nitroskupinu,

3.

ubstituovaná cykloalkylová skupina se , _T 1 ·/ Γ liku uhlíku, araikylová skupina se 7 až 16 v aikylová části a se 6 az arylové části, nebo aralkenylová skupina s 3 az se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylová části a se 6 až 10 atomy unlíku v arylové části, kde arylová skupina a arylová část v araikylová skupině a aralkenylová skupině je nesubstituvána nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(0)OR._j;, OC^:;O)R_i;, -C(O)ONa, -C(0)OK, -C (O) -NR_L.R,._:, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, -SO₃H, SO.Na, OSO.Na, NR_; SO_:Na, nitroskupinu, aminoskupinu a kyanoskupinu, kde n je 2 a výhodně 1, a R_s, je atom vodíku, K nebo Na, aikylová skupina s 1 až 12

uhlíku, atomy uhlíku, oykloalkylová alkenylová skus ina skupina se se 2 až až 12 atomy atomy μ, heterocykloalkylová skupina se skupina se 6 až 10 atomy uhlíku atomy uhlíku, aralkylová skupí:

atomy arylová eroarylc-va skuDina uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se c ci z rv atom vodíku, alkylová skupina

a. 11 m v

3.

Z '--j 3.

skupina se 2 až atom· uhi i k;

kvicva sKuctna až atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se

z.

i uhlíku, arylová skupina se 6 až atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupena se atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 1C atomy uhlíku, R_L, je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, ten.yl nebo benzyl a R.. má nezávisle význam skupiny R.., nebe R_;: a R._;spolu tvoří tetramethylenovou skupinu, pentametnylenovou skupinu nebo skupinu -C-CH_.CH_; - a R-- je atom vcelku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, oykloalkylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterccykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou také ty sloučeniny, ve kterých R. v obecném vzorci lil je aminoalkylová skupina Κ^Κ,,-ΝΟΗ;-, kde R_a- a R_r jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklocentyl, cyklohexyl, cykloalkylmethyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména

-CH_;C,H₅, nebo fenylalkenylová

-47V’ až 4 atomv uhlíku v

r.

či asi :rr v [v •v •· •· »♦ »· •· * · • · « •··♦ ♦· alkenylové části, zejména sloučeninami jsou dále ty sloučeniny, vzorci ITI je aminoalkylová skupina jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s , zejména CH₂CJI námi z odstavce (b) s významy pro R_; skupina se 7 až 11 atomy cykloalkylová skupina se skupina s 1 až 12 atomy ibssituována nebo substituována jedním nebo skupiny zahrnující NH₂, až 12 atomy uhlíku, primární aminosku· kup mu, sulfonamidoskupinu, aminokarbonvlamidoskupinu.

Zejména až atomy až atomy

R.;S\O) _:N ÍRo - FdNHZ (0) MR-, nr₉c(o)nhr. a ’s u u nezávisí atom sílicího. s 1 až skupina se až 11 vlová atomy uhlíku, až 11 atomv uhlíku až 3 atomy uhlíku, aralkýlová skuoina necc heteroaralkylová skupina se 6 až atomy uhlíku a R_r a R_r jsou nezávisle na sobě atom vodíku, až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová atomy uhlíku, neterocykloalkylová skupina se '7 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atomy uhlí ku, e 7 až 11 atomy uhlíku nebo atomy uhlíku, aralkylová skupina heteroaralkylová skupina se 6 až které jsou nesubstituovány nebo substituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující

C(O)OR_S_, 0C(0)R_s4, C(O)R_s2, nitroskupinu, * ·

NH;, kyanoskupinu, SO₃M_y, OSO₃M_y, NR2_nSO₃M_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylcvou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupmu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovuu skuninu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 01 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, suifor.ylovou skupinu, sulícnamidoskupinu, karbamcylovou skuoinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidcvcu skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamcvou kyselinu a aminokarbonylamidoskupinu, kde R,._ je atom vodíku, M.,, alkylová skupina 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylcvá skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R._u je atom vodíku, alkylová skupina 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R_s2 a R;_a jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy

7a atomy uhlíku, ary1ová heteroarylová skupina s •·

V· •·

4« •·

4 *· «« až

s.euc ma se atomy uhlíku, aralkenylová

SKUS skupina, alkenylová skupina, alkoxyskup ir.a, cykloalaylcví skupina, cykloalkenylová skupina, heter:cy.<^oal.<y_cvá skupina, heterocykloalkenylová skupina, a

heteroarylová t z r o a 7'/ _ o xv s xxc z na, skupina, skupina,

aralkenylová skupina a neteroa skuolna nesubs t i t uovány substituentů, p je y je 1/2 a M je tet ráme t hy1enovou

S X VC — ooinv

- (CHJ _;-0- (CHd_;- , je atom vodíku, alkylová skupina až í aiomv unií ke.

aralkylová skupina se 7 až

un sulfonylová skupina.

cyklohexyl, methyl, ethyl nebo isopropyl, které jsou nesubstitucvány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující NH_;, cyklohexyl, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, R^C (0) N'(R_S) -, R₃S(OhN(R₃) R₃NHC(O) NR,- , NR..C70 i NHR, a R.-R^N-, kde R_á, R,, R_r a R_r jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cyk ioalkylcvá skupina se 3 až 12 azcmy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více subscituenty vybranými ze

kyanoskupinu, SO₃M_y, OSO,M.,, NHSG,M,, al.kylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a arylovou

•	«« ··	* »	P v	• ·
• ♦		•	• ·	• ·	•
«	a ·			• ·		*·
	« · ·		* «	♦ > ·	•		•
•	• ·	•	•		•		•
				··		• «

j ednomocný vklohexvl mv •f /2 a M je dvojmocný ce kterých R₄, R._?, R₃alkylová skupina a R,·

Zvláště výhodné jsou nezávisle až atomy jsou ty na sobě uhlíku, nyl, nattyl nebo aralkylová sou nesubstítuovány skupina se až 11 nebo substituovány

SOjNa,

OH, F, Cl, CíCtGNa, nicroskupinu, kyanoskupmu, arkýřovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu a

Ve výhodné třídě sloučenin obecného vzorce I je R_t skupina lého vzorce III, kde R. je C-FM, CH(CH₃)₂,

CH₂-fenyl,

CH_;NHC(O) (CH-) ,0H, CH_:NHC (0) CF,, CH_:NHC (0) C₄H, ₃,

CHjNHC (O) C_nH_;3,

H-NRC : 0? í

MOOkía,

2ÍR., CM-NHCMCFMCH-fenyl, CH_:NHCH_:-fenyl, CH₂NHCH₂CH(CH₃) ₂, _;NÍCE_:-fer.v'J:, CH_;N [CH₌CH (CH,i ₂J_;, CH₂NHS0₂-p-nitrofenyl

CH~NKSO;-p-tolyl, CH-NHSO₂CF₃, CH_;NHC (O) NHC₄H_S nebo •T

R. jako alkylová skupina může obsahovat s výhodou od 1 do uhlíku a zejména výhodně od 1 do atomů uhlíku.

Substituenty pro R·· mohou být: v případě atomů

1’,

Cl a Br, v případě -C(O)OM_y výhodně -C(O)ONa nebo případě alkylová skupiny výhodně alkylová skupina

-C(O)OK, s 1 až atomy uhlíku a zejména výhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, n- nebo isopropyl a η-, iso- nebo terc.butyl, v případě alkoxyskupiny výhodně alkoxyskupina s 1

-514 « 44

4*

44«

4>4

44444

4

4*4 •

4*

4·

4· až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupina ořípaaě arylové skupiny výhodně fenvl nebo

-SO_;M, výhodně -SO₃Na nebo -SOjK, ammoskupiny primární aminoskupina s 1 . methylaminoskupina, ethylaminoskupina, až případě primární atomy uhlíku, jako nebo ísopropvlη-, iso- nebo terč.butylaminoskupina, pentyl hexylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina nebo benzylaminoskupina, v případě sekundář.sekundární aminoskupina se 2 až 20 atomy uhlíku, noskupiny o dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylechylaminoskupina, dl-n-propylaminoskupina, diisopropylaminoskupina, di-n-butylaminoskupma, dif enylammoskupina, dibenzylamir.o skupina, morfei incskupina , thiomorfol inoskupina, piperidmosmpma a pyrrol idinoskupma, -SO_:-NR₌-R_s a - C (O)-NR_áR,_;, kde R, a R._; jsou nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, nebo R₃ a R._? spolu s atomem dusíku tvoři morfolinoskupinu, thiomorfolmoskupinu, pyrrolidinoskupma nebeoiperidinoskupinu.

Rj a R_;. jako alkylová skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a mohou to být například methyl, ethyl, n- nebo isopropyl nebo η-, iso- nebo terc.butyl. R, a R._;. jako hydroxyalkylová skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a mohou to být například hydroxymethyl nebo 2-hydroxyethyl. R₈ a R., jako cykloalkylová skupiny jsou výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl. V případě, že R, a R₅ jsou fenyl a benzyl, jako substituenty na nich mohou být výhodně F, Cl, methyl, ethyl, methoxyskupina a emoxy skup i na.

Výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R₂ je atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména výhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, specielně methyl nebo ethyl, nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména

-52výhodně alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, specielně methyl nebo ethyl, substituovaná skupinami CÍOJGH,

-C(0)ONa,

-C(O)OK, -OH, -C (0)-NR^R., nebo - S0-. - RR.R.,, kde R_d je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrocyalkýlová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenvl nebo benzol, a R._? má nezávisle význam R_iř nebo R_e a R, spolu tvoří tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo -CH₂CH_:-O-CH₂CH_:-. Zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých Fý je atom vodíku, methyl, ethyl, H0(0) CCH₂CE_;-, NaCC (0) CH₂CH_: - nebo x,R GiC {0) CH₃CE-- , a R_s a R, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkv iOvs sKupi.ta se 2 az 4 atomy udice, tenyl, benzyl nebo spolu dohromady morfolinoskupina.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la

ve kterém

	je atom vodíku nebo M.,,	Ξι
D	je alkylová ski.mira	s 1 až

skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, atomy uhlíku, cykloalkenylová atomy uhlíku, alkenylová cvkloalkylová skupina se 3 až skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 1C atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebe heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo jednou nebo několikrát substituovány,

-53• · · · · * · · * · · · » · · · · · * « * · * ♦ · o ·*· · ♦ ··** ·· · ·

I, a R„ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykioalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 1 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebe heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, •/k cl eroazemv

R, spolu dchromaď	y se skupinou	- CH - ·	2H- tvoři
novou skupinu se	3 už 12	atomy	uhlíku,
snovou skupinu se	3 až 12	atomy	uhlíku,
alkvler.cvou skupinu	se 2 až 11	atomy	uhlíku a
alkenylenovou skupinu	se 3 až 11	atomy	uhlíku s
vybranými ze skupiny	zahrnující skupiny -	•0-, -S- a

kde alkylová skupina, cykioalkylová skupina, heterocyklo-

heteroarylová skupina, aralkylová skuoina, heceroaralkylcvá skupina, cykloalkylenová ·<

oaikenylenová skupina, heterocykloalkylenová skupina a heterocykloalkenylenová skupina sou nesubstituovány <·

OC (0) R,_;,, ze skuoínv

C (Oj R_j2, zahrnující CH atom

R-._; je atom vodíku, uhlíku, alkenylová cykioalkylová skupina se až 12 atomy íku, cykloalkenylová skupina se až atomy uhlíku, rocykloalkylová skupina se 2 až atomy uhlíku, uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina uhlíku, aralkylová skupina se až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se

-543 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až atomy arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, • 4 »♦

4444 » ·

4 4 44 ♦ atomv uhlíku, uhlí ku, aryloxyskupmu •4 ·

•· •·

4 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroary1oxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovn skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, heterooaralkýlovou skupinu se az uhlíku, aralkenylovou skupinu až 11 atomy hereroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, ammoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulionvlovou sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamáeovcu skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbchydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, k· envlová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová sku až 11 atomy uhlíku, arylová atomy uhlíku, aralkylová se 7 až 11 atomy uhlíku nebo j atomy uhlíku, R₃₁ je. atom vodíku, alkylov;

až alkenylová skupina se 2 až atomv skupina se az u:u iku , heterocykloalkylová skupina se až 11 uhlíku, skupina se 6 až 10 atomy uhlíku skupina atomy uhlíku, aralkylová skupina se až 11 atomv heteroaralkylová skupina se 6 až atomy uhlíku a

R..- ne vodíku, alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až atomy uhlíku, cykloalkeriylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, »·♦» heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová

se 7 až 10 atomy uhlíře, d

skupina,

c y k1o a1k ylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloaikenylcvá skupina, heteroa rvi ov

Cl x ··/ .1 kupina, 'Jp oním z vysí

UV substituentů, a nese v je dvoj mocný kov.

ve kterých

R; je atom vodíku, K nebo Na, r_a a R- tvoří sodu se skudneu -CH-CH- cykloalky lenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cynledkecy dnovcu skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a heterocykloalkenyler.ovcu skupinu se 3 až 12 aterny uhlíku s heceroattmy vybranými ze skupiny zahrnující -0-, -S- a -N-, které i sou nesubstituovány nebo jednou nebo ne no ~ i kr át suosti .^ucvany, kde substituentv jsou vybrány ze skupiny zahrnující GH, atom halogenu, C(O)OR.._;, 0C(0)R₃₄, C(O)R_S-, nitroskupinu, NH_;, kyanoskup inu, SO-M.,, OSO₅M_V, NR;_£SO₃M.,, kde R_:; je atom vodíku,

alkylová	skupina s 1	až 12 atomy	_ř 3 1 kťl.'	V J_OV 3 G /	cupina se
z a z 12	atomy uhlíku	, cykloalkyl	ová skupina s	e 3 až	12 atomy
uhlíku,	cykloalkenylc	0 V 3. S X '_ϊ 0 — l! 3	se 3 až 12	atomy	uhlíku,
heterocykloalkylová	S k. 1» 0 1 11 3 Ξ 3	2 a ž 1,1	atomy	uhlíku,
heterocykloalkenylová	skupina se	2 až 11 atomy	uhlíku,	arylová

skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9

heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atemy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina • ·

-56:3.

alkzxvsko s až až .-4.;

ismy skupinu s 1 až 12 atomy až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se cykloalkenylovou skupinu se 3 až až 11 atomy až atomy ' v,.

1. Γν lvi až

1Í2 aral kyloxyskupmu

Vala on az atomy uhlíku, uhlíku, atomy aralkylovou se 7 až 11 atomy atomy uhlíku, primární sulfonylovou karbohvdroxamovou kyselinu a aminokarbcnylamidovou skupinu, kde

R_s: je atom	VOGl
alkenvlová	skuj

skunina se	3 až

ci Ž omv a1kýlová skupina s až 12 se 2 až atomy skupina se až atomy uhlíku, až 11 atomy arylová uhlíku , heteroarylová skupina až 9 skupina se 7 až 11 atomy uhlíku heteroaralkylová skupina se 6 a z atomy uhlíku, a

V: je s 1 až atomy uhlíku, alkenylová uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, •« « • ·

neterocykloalkeny1ová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až ě atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkonyltvá skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkvloKyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov,

R_]:?-(CH₂) _n- nebo cyklohexyl, kde n je 1 nsx a R__; je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cvkloaikylov skuoina až atomy uhlíku, zejména cyklohexyl, skupina se až 10 atomy uhlíku, výhodně renyl, nebo aralkenylová skupina nylalkenvlová skupina se 2 až v al) nesubs t i tuovány nebo substituovány alkvlovo skuomou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 mv nebo

R- je aminoskupina

-NR_d

R._r, a R_d- a R„· jsou alkylová skupina s 1 az 12 atomy uhlíku nebo s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná cykloalkylová skupina s nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku nebo skupina s 8 až atomy uhlíku, obzvláště výhodně nebo C₆H₅CH=CH-CH₂- , nebo

R,, je amidová skupina -N{RJC(O)R_S, -N (RJ S (0) ,

-NR,C ·Ο) NHR uhlíku, výhodně fenyl, která je nesubstituována nebo nebo -NR._?C (O) NHR_e, kde R_a je arylová skupina se 6 * · substituována alkylovou skupinou s i až 4 methylovou skupinou, alkoxys) zejmena methoxyskupinou, nebo alkylová a jubstituována nebo substituována nebo Cl, cykloalkylová časti a un„ i κ aterav o- 2 a torny uhlíku alkenylové části, zejména atom

R.;

zejména od rsopentyl, hexy1, fenyl-CH=CH-CH obzvlášc

R, /-rr ;

'-‘•o !

at omv vvhodně prima íenvl nebo .71 i torny něco benzyl, ara a z li atomy nebo v

skupiny	zahrnuj íc í	r'~\ U i A f	atom halogenu, Cíl	hl GR.^,	OC(C; R_!;4,
C (0) R,,,	nitroskupinu,	NH;: ,	kyanoskupinu, SC-M ,	0S0;M,,	NR_; ROM.,
kde R-j	je atom vod	L .<6 ,	V 3 Ξ	_ 3 Z	12 atomy
uhlíku,	alkenylová	skup j	.na se 2 až 12	atomy	uhlíku,
cykloalkylová skupina	se 3	až 12 atomy uhlíku,	cykloa	lkenylová

skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalker.ylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, hetercaralkylová skupina se 6 až 10

-53• · cvk

..

Λ.

ar

m.v í k\ ku o sxuoinu se se až 11 atomy se 7 aminoskuc i.

sulfcnhvdrazidov uhlíku nebo a alkylovou uhlíku, j

a z s

ara a_ke

tylovou skupinu se	2 až 12
až 12 atomy	uhlíku,
až 12 atomy	uhlíku,
až 12 atomy	uhlíku,
i až il atomy	uhlíku,
2 až 11 atomy	uhlíku,
ilíku, aryloxyskup	inu se 6
skupinu s 5 až	9 atomy
atomy uhlíku, ara	lkylovou
ilkyloxyskupinu se	7 až 11
-IOITlU SE 6 či Z x	.0 atomy
8 až 11 atomy	uhlíku,
10 atomy uhlíku,	primární
^Ί’ΐ, sulfonylovou	skupinu,
ou skupinu, karb	amátovou
k a rnohyd razídovou	skupinu,

atom í sku a se 2 až 12 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, hezeroarylevá skupena s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_Sli je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupína se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R_i;·. je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až

atomy uhlíku, cykloal kenylová skupina se 3 až 12 atomy unlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, araikylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová

se 7 až 10 atomy uhlíku, a aikylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylcvá skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, araikylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstitucvány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

Výhodnou podskupinou sloučenin ze skupiny ía'¹ jscu sloučeniny, ve kterých (í) R₄ je CA:, CAi-CH₂-, CA:-CH₂CH₂-, C,-H=-CH_:-, CA-CH-CH- Γ’.-οη C. V. - C^T-^r ₌ (JP'- C’h . _ (2) R₄ je CA, C,E_l;-CH_;-, C_óH_;-.-CH₂CH_: - , C,H_;-CH_;-, C,E_h-CH_:CH_:-, -CH_;-NR_,-SC-R.,, -CH_;-NR_;,-CÍCd R._:, - CHAHC ( 0 )NHR_;,, -CH-NEA nebe

-CH-N (R,.J., kde R_u je -C_SH₅, fenyl substituovaný 1 až 3 methylovými skupinami nebo methoxyskupinami nebo -NO_; nebo F nebo Cl, zejména p-CH₃-C₆H₄-, p-CHjO-CA nebo 2 , 3 , 5 -CH,-CA nebo p-O_:N-C_sH,_;- nebo aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná F, zejména CF_}, R_4;j je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 methylovými skupinami nebo methexyskupinami nebo -NO₂ nebo F nebo Cl, R_i4 je atom vodíku, aikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, f cnyl - (CHJ _z, kde z je číslo od 1 do 3, fenyl-CH-CH-CH_;.-, a zejména -CH₂-CH (CH_t)_; nebo benzyl, a R- je -CH--CR₂₂R₂₎R₂4' kde R-_;. a R₂₃ je methyl, ethyl nebo fenyl a R_n je atom vodíku, ethyl nebo methyl, zejména výhodně R-₂ a R., jsou methyl a R₂₄ je atom vodíku.

• ·

-61Výhodnou podskupinou slouče “7 sloučeniny, ve kterých

R. je ethyl nebo isopropy substituovány j edním ebo více skupiny zahrnující NH_;, atomy uhlíku, RjC ÍO) N ÍRo

R>, R.j· a

s.Kupina s se 3 až atomy

V í* jsou nesubstituovány něco substituenty vybraným ze

R.-R, N- ,

S.CUO 1 uhlíku, arylová skupina * · · · « « · « · uhlíku nebo aralkylová jsou nesubstituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu,

CÍO)OM_V, nitroskupinu,

Rj₃ je atom vodíku, atomv uhlíku, s kučma skupina se až 12 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupin se 2 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se •i Z až 11 atomv uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku skupina s 5 až atomy uhlíku,

1G atomy uhlíku, aralkenylová i atomy cl Z . _-i „ i.. . _r. : ,— — —i yicvci arJjp-i.o. / heteroaralken

skupinu s 1 až 12	atomy uhlíku	., 3. < C X	yskupinu s 1 až 12	atomy
uhlíku a arylovou	skupinu se 6	až 10 a	torny uhlíku, kde y j	e 1 a
M je jednomocný	kov nebo y	ja 1/2	a M je dvoj mocný	kov.
Obzvláště výhodné	jsou ty sloučeniny,	ve kterých R_a, R,,	R-i a
R_r jsou nezávisle	na sobě atom	vodíku,	alkylová skupina s	1 až
12 atomy uhlíku,	cyklohexyl,	fenyl,	nafty! nebo aralk	y 1 ová

atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány skupina se 7 až nebo substituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze

C(O)ONa, nitroskupinu, kyanoskupin

SO-_;Na, alkylovou skupinu az 6 atomy uhlíku, methoxyskupmu a fenyl.

-62• 4 · ·

4*4 « * * · * ·

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce Ia je R,

Cd”!., CHíCH_}j₂, CH,-fenyl, (CH₂) ₂-fenyl, CH₂NHC (O)-f enyl,

CH-NHC (0) (C?R _; - íenyl, CHCÍHC (OMCHJ ,011, CH_:NHC (0) CF₃,

..NHCÍO)C....H₂₅, CH.NHC (0) CH (C^HJ ₂, CH₂HNC (0) NHC₆H₅,

CH_;NHC (Oj CACO-Na, CH₂NHC (0) CJ1,3,4,5) OH] ₄H₇, '0;

Nl-iC (0) C_sH₄ (3,4 i Clj, CrRNHC(O) C₆H₄CH₃,

CH-Nté

CH-dHC (0) C,K,CN, CH₂NHC (0) C_;J

O)

..CCONa,

CH.N ÍCH_;CH ÍCH.) d [C (0) -fenvll ,

CH₂NH₂, CH₂NHCH₂CH=CH-fenyl, CH₂NHC‘ enyl, CH_;NHCH₂CH (CHJ ₂,

CHjN í OH;-fenvl) ₂, CH_:N [CH_:CH (CH-J ₂] ₂, CH₂NHSO_;-p-nitrofenyl, nebo vyna lezu.

přípravy sloučenin obecného vzorce e

obecného ý spočívá v tom, dále způsob

rifikuje 3-OH

(V)

R- a í výše uvedené významy , R_l2 je chránící skupina a

R.jsou nezávisle na sobe atom vodíku nebo chránící skurina , sloučeninou obecného vzorce

VI

R_t R_u (VI) kde R. má výše uvedeny význam a R_;j je odstupující skupina, načež se odstranící chránící skupiny.

-63Odstupujícími skupinami mohou být chlorid, bromid a jodid, sulfonové tri fluormethanosulfonát, alifatické, aromatické sulfonové kyseliny, které substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy • v· • 4 4 • 4 ·· «44 «4 • ·4

444444

4 • · * * • 4· · • · · ·· • «4 «4«4 halogenidy, kyseliny, například cykloalifatické nebo jsou nesubstituovány neb až 4 uhlíku, k-.· atomy uhlíku, nitroskupinou, nebo halogenem (chlorem nebo bromem) . Jak::

některé příklady těchto kyselin lze uvésc methansu1f o kyselinu, mono··, di- nebo trifluormethansulfonové kyseliny robenzensulfonovou. kyselinu. Obzvláště výhodné j-SCi-0 (také označováno jako triflát). Odstupující skupina je výhodně vybrána ze skupiny zahrnující halogen nesubstituovanou a halogenovanou R-SO₂-, kde R je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s nebo , ber.zyl, alkyl fenylová skupina s až 12 zejména alkyl fenylová skupina s 1 až 4 torny uhlíku v alkylové Části, nebo alkylbenzylová skupina s 1 až části, například methansulronyl, hansulfonyl, propansulfonyl, benzvl onyl a p-methylbenzensulfonyl. Výhodnými odstu pojícími skupinami jsou Cl, Br, I, -SO_;CF₃ (triflátj p-nitrobenzensulfonyl a -SO₂CF₃ je zejména výhodná skupina.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou v některých případech známé nebo je lze připravit známými postupy, jak je popsáno autory Degerbeck a j. (F. Degerbeck, B. Fransson,

Chem. Soc. Perkin trans. 1:11 v

az

Dureault a j.

[A.

Dureault, I, Tranchepain,

J.

C.

Depezay,

491 až

493 (1987)] . Opticky čisté sloučeniny lze získat za použití opticky čistých výchozích sloučenin (například grafickými aminokyselin, α-hydroxykyselin) nebo chromatodělícími postupy, například s chirálními pevnými fázemi .

• ·· · · «· 4 4·· ··· Φ · « · * 4 4 ·· · 44 · · ·4 · > · · 4 · 4 «44 ·« • 4 4 4 444 f«»4»44 44 444« 4«<4

Sloučeniny obecného vzorce vynález se jich také týká. Lze je metodami ze známých fukosylových diolů obecného vzorce HO-X-OH.

T <_ ynoane postupní zavac galaktosy a fukosy nebo naopak.

Pro přípravu sloučenin obecného vzore

V Se synte t isu j í trisacharid je připojen buď glykc chráněné galaktosy k stavebnímu bloku fukosa-O-X-C

CO olykosidovou vazbou vhodně stavebnímu bloku známé ve velkém rozsahu a j sou

Potom je možné zavést

R. .

Vzniklé sloučeniny obecného vzor

Tato modifikace může sloučenin na cykloalifatické například ve stejné době jako hvdrogenolvtické odstraňování chránících skupin.

Dále lze alkvlovat a/nebo fonovat.

aminů lze provádět reduktivní aminac

Výhodnou se aalaktosového zbvtku vhodné dialkylcínoxiay, diaikylcínalkoxylácy a bisít alkyl)cínoxidy- Jako příklady lze uvé s tyle í ooxid, (tributylcín) _;0. Aktiva?

cinia_a se výhodně používají ve stechiometrických množstvích.

tomto případě se reakce provádí ve dvou stupních, a to

JSOU aktivace a b) kopulace se sloučeninami obecného vzorce

Aktivaci lze provádět při teplotách od

0 do

200 výhodně od 60 do 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce vzorce

VI lze použít v ekvimolárních množstvích.

Je však sloučeniny obecného vzorce VI v nadbytku, například v množství ·· *· 9 • · až a .3 v ·.

ocecri:

protomncs raakž rozpouštědla, ja.Ko i‘c z o z z s l. e i i Ít.

V ne o o thylether, karboxamidy, estery •♦ a a a · a

a·

I· 9 ásobném, vůči sloučenině stupních v nevhodná dále amidv reaktivní protická kyselin. Lze použít karbcxylových kyselin, ethylacetác, a-kanolv, jako sacharidů oříkladv meohvlbeozvl ombenzyl, alofatickí dioxan, nebo aromatické methvlcyklohexan, a chlordiethylether, ethylenglykolN,N-dialkylované

N-alkyl o var é laktamy, jako metr.yl isobuty Iketon, mezhvlacetáo nebo ha no1, p ropano1, a toiuen.

snívat

1S lze mie uvést: benzyl dime thoxybenzyl difenylmethyl, di(methyl di(dimethylfenyl) methyl, di(methoxyfenyl)methyl di(dimethoxyfenyl)methyl, trifenylmethyl, vl'me t di-p-anísy1fenylmethyl, tri(methyl methoxyfenyl ri(dimethoxyfenyl)methyl, trifenylsilyl, * *· ·· v· *·*· • · · · · · · · · *« · • · · · » » ··« • · · · · ··«·»·* • « * · · ·· * ··· ···» »« ·«· ·· alkyldifenylsilyl, dialkylfenylsilyl výhodně 1 až 12 a zejména výhodně alkylových skupinách, například o ropy1s ilyl, isopropyldimethylsilyl, terč.butyldifenylsilyl, n-oktyldimet methylethyl)dimethylsilyl, acylovou s a trialkylsilyl s 1 až 20, až 8, atomy uhlíku v triethylsilyl, tri-nterc.butyldimethylsilyl, hylsilyl, (1,1,2,2-tetrakupinu se 2 až 12, zejména jí 2 až 8, atomy uhlíku, jako aoetyl, propanoyl, butanoyl, pentanovl, hexanoyl, benzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyi, ohlorbenzoyl a brombenzoyl. Chránící skupiny mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné chránící skupiny jsou vybrány ze skupinv zahrnující lineární a rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso- a terc.butyl, araikylovcu skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, například benzyl, trialkylsilylcvou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, zejména se 3 až 12 atomy uhlíku, například triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, ιοϋ3οροορν1511ν1, isopropyldimethylsilyl, terč . butyldimethyi silyl, terč.butyldifenylsilyl, n-oktyldimethylsilyl, (1,1,2,2tatramethylethyl)dimethylsilyl, substituované methylidencvé skupiny, které lze získat tvorbou acetalu nebo kecalu ze sousedních hydroxyskupin sacharidů nebo derivátů sacharidů s aldehydy a ketony, které výhodně obsahují 2 až 12 nebe 3 až 12 atomů uhlíku, například alkylidenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, výhodně alkylidenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a zejména aIkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethyliden, 1,1- a 2,2-propyliden, 1,1- a 2,2-butyliden, benzyliden, dále nesubstituovanou a halogenovanou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, zejména acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, pívaloyl a benzoyl.

Cyntesa výhodně probíhá s chránícími skupinami pro R₁₂- a R:·--, které spolu tvoří alkylidenovou skupinu s výhodně 1 až 12 a ještě výhodněji s 1 až 8 atomy uhlíku. V této souvislosti jsou obzvláště výhodnými chránícími skupinami skupiny, ve • ·4 44 44 ··44 • 44 4 4 4 4 · · *4 • 4 · · * 4 444 · 44 4 * · 4*444

4 4 >444

444 4·4· 44 «444 4*4« kterých R₁₂· a R₁₂-- spolu tvoří alkylidenovou skupinu se zejména 1 až 12 atomy uhlíku, s alkylidenovou skupinou tvořící acetal nebo ketal s atomy kyslíku. Tyto chránící skupiny lze odstranit za neutrálních nebo slabě kyselých podmínek. Zejména výhodnými chránícími skupinami jsou acyl, benzyl, substituovaný benzyl, benzyloxyrnethyl, alkyl a silyl. R_:,· a R.,·· tvoří

skupinou nebo alkoxyskupinou substituovaný benzyliden. R_;;

R_r,·· mohou však být také atomy vodíku nebo jedna ze skupin R_· a R₁₂-· může být chránící skupina, jako je benzyl·, a druhá ze skupin R_ir a R_ir- může být atom vodíku.

Jako příklady chránících karboxylátových skupin lze uvést alkoxykarbonylové a aralkoxykarbonylové skupiny, výhodně -CO₂Bn, -CO₂CHj.

Odstraňování chránících skupin se výhodně provádí oři teplotě od 0 °C do 50 °C a zejména při teplotě místnosti.

Další detaily přípravy sloučenin obecného vzorce popsány v příkladech.

Alternativní syntetický postup zahrnuje vytvoření

vzorce Vil

kde R₂

R₁₂ a X mají výše uvedený význam, s chráněnou galaktosou obecného vzorce VIII ·· »♦ • to · • to ·»· • to ♦

*

(VIII) chránící vzniklé

Sloučeniny obecného aor

U> UU uvedeno u může bvt

K ta • to to

to • · to · ♦ to · •

« · ·· •· •to to· •· •· glykosidovou vazbou chráněné rukosv se sloučeninou obecného vzorce je v případě potřeby jednou chráněna. Sloučeniny vzorce R_tOH galaktosou, která je popřípadě chráněna.

Sloučeniny podle vynálezu mají crotizánětlivé vlastnosti a lze je proto používat jako léčiva. Jejich pomocí Lze tišit in f a r k t myo ka rdu, choroby,

syndrom akutní respirační tísně, astma, arthritida a metastatická rakovina.

^aie se vyna.ez týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení chorob u teplokrevných živočichů, včetně lidí.

Denní dávka pro teplokrevné živočichy s tělesnou hmotností okolo 70 kg může být například 0,01 až 1000 mg. Podávání se výhodně provádí ve formě farmaceutických prostředků, parenterálně,

intravenosně nebo intraperitoneálně.

Podstatou vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle vynálezu, bud' samotné nebo spolu s dalšími účinnými látkami, a farmaceutický nosič, výhodně v signifikantním množství, a v případe potřeby také pomocné látky.

Farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě prostředků, které lze podávat parenterálně nebo ve

-69formě infusních roztoků. Roztoky tohoto typu j sou onické vodné roztoky nebo suspense, které příklad v případě lyofilisovaných prostředků, mncu látku samotnou nebo mannitolem, před vlastním • · ·« ♦ · · · • · · ·· ···· ·· • · ·· •· · · ·· · ·· • ·· • · ·· výhodně lze připrav které obsahují spolu s nosičem, například s použitím. Tyto farmaceutické ostředkv lze sterilisovat a/nebo mohou obsahovat pomocné idla a/nebc· emulgátory, solubil isátory, soli pro kontrolu csmctického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické prostředky, kneré mohou v případě potřeby obsahovat připravují obvyklým například běžnými rozpoušzěcími postupy, ch go as i látek.

%, například 1 % až 5

Následující příklady předložený vynález blíže objasňuj oZ benzyl, DMTST dimethyl !.methylthio,' FAB hmotnostní spektrometrie za bcmbardcvání rychlými atomy,

OTf = triílát, Ph

THF

SA albumin z hovězího

N,N-dimethylform.amid,

DME séra, PAA polyakrylamid,

SA reptavidin .

ve vzorcích znamená methyl.

Molekulová síta byla aktivována při 300 °C za vysokého vakua po dobu 12 hodin před použitím. Používají se v práškové formě.

• · * 4 • 44 ·· · •

v 4

4 ·· ·♦ * · 4 • ·

4444 • 4 • · 4· • 44 4 • · · 4 «4 • 44

4»4-70Příklady provedení vynálezu

A: Příprava výchozích sloučenin

Příklad AI: Příprava sloučeniny č. AI

a)

Ke směsi R-3 azido-2-hydroxypropionové kyseliny 23 [A.

Dureault, I. Tranchepain, J.C. Depezay, Synthesis 491 až 493 (1987)], triethylaminu (850 ml, 6,1 mmol) a DMF (7,0 ml) se při teplotě místnosti přidá benzvlchlorid (660 ml, 5,72 mmol'. Směs se míchá po dobu 16 hodin, načež se přidá další criechylarain (850 μΐ, 6,1 mmol) a benzylchlorid (660 μΐ, 5,72 mmol) . Reakční směs se míchá po dobu dvou dnu a potom se zahustí za vysokého vakua. Zbytek se vyjme do vody a směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší se (Na.SO·,), přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt (1 g) se čistí rychlou chromatoarafíí na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:4), a získá se benzvl-R-3-azido-2-hydroxypropionát 29 (0,717 g, 95 %) ve

formě	oleje. ^lH NMR (250	MHz,	CDCL·	) ύ 7 , 3 6	(m,	5 H, 5,25 (s ,
2H) ,	4,39 (q, J^4,2 Hz,	1H) ,	3 , 6 d	(dd, J = 3 ,	3 ,	12,9 Hz, 1H) ,
3 , 51	(dd, J=4,3, 12,9 Hz,	1H) ,	3,20	(d, J=4,0	Hz ,	1H) .

A1

-71 ( 0,85

3,84 mmol)

4,99 mmol) v bezvodém mu se za míchání * · *· •4 «4

4· » · ···· •9 t· •· ♦· · • 4 • « •» • « •* «v v · a 2,6-diCH₂C1₂ (11,0 přidá anhydrid mmol) . Čirý minut a τ~> v hodiny. Směs se zředí CHnCl-.

KH.RC. (30 ml mtens ivn se přidá 1

M vodný roztok (30 ml) , vysuší se cká fáze se oddělí a vodná fáze se promyjí zahusti se se

H,0 čistí rychlou chromatografií na krátké koloně silikagelu (ethylacetát/hexan benzyl-R-3-azido-2-triíluormethansulfonyloxy-

propionát	AI	(1,16 g, 85	b) ve f	o tmě	nažloutlí	ého oleje.	^:H NMR
(250 MHz,	ccc	10 3 7,38	(široký	s,	5H) _t 5, 32	(d, J=12	, 1 Hz,
1H), 5,27	í d ,	J = 12,1 Hz	1H; , 5	2 4	i cl ct _s u — 4 _;	2, 5,5 Hz	, 1H) ,
3,90-3,75	(m,	2H) , ^L1C	NMR (6 3	?ΊΗζ	_t COC1J	δ 164,4,	133,9,
129,1, 128	, 8,	123,6, 120,	9, 81,0,	6 9, ‘	r - + f >

Benzyl-(R) -4-fenyl-2 - trifluormethansulfonyloxybutyrát (A2) :

Roztok (R)-2-hydroxy-4-fenylbutanové kyseliny 26 (0,2 g, 1,11 mmol) v MeOH/n₂O (9:1, 1,3 ml) se upraví na pH 8 pomocí 20¾ roztoku Cs_;CO₃. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a azeotrcpuje se nejdříve s ethanolem a potom s hexanem, načež se vysuší za vysokého vakua, čímž se odstraní zbylá H₂O. Zbytek se smísí s N,N-dimethylformamidem (1,3 ml) a benzylbromidem (132

-72 «* ·♦ »· * a •

• · ·»· · ·· * a • · · a

* * μΐ, 1,11 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut. Potom se přidá další benzylbromid (20 μΐ, 0,168 mmol) a směs se míchá dalších 50 minut. Bílá suspense se zředí CH₂C1₂Í5 mli , přefiltruje se přes Hyflo Super Cel'^J a zahustí se za sníženého tlaku. Čištěním surového produktu rychlou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/hexan 4:1! se získá benzyl-(R) - 2-hydroxy-4-fenylbutyrát 27 (0,21 g, %; . Produkt (0,3 g, 1,11 mmol) se rozpustí v CH_;C1_; (4,5 ml), přidá se 2,6-dicerc.butylpyridin (323 μΐ, 1,44 mmol) a směs se ochladí na teplotu -20 °C. Potom se během 3 minut přidává po kapkách annydrid trifluormethansulfonové kyseliny (222 μΐ, 1,27 mmol) a roztok se ohřeje na teplotu 0 °C během 45 minut. Po 75 minutách při teplotě 0 °C se směs zředí CH-.C1, (20 ml..¹ a promvje se 1 molárním vodným roztokem KH₂PO.; (15 ml) . Vodná fáze se extrahuje CH₂C1_: (2 x 10 ml) a spojené organické fáze se promyjí H_;0 (10 ml), vysuší se (Na_;S0₄), přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí předběžně filtrací na koloně silikagelu (eluční Činidlo: ethyl-

ace sát./ hexan	1:9),	čímž se získá surový	t r i f 1 á t A2	(0,311 g, 70
-ve rouře	oleje.	Produkt se použije	přímo pro	další stupeň
i příprava 31	. 13) .	'H NMR (2 50 MHz, CDC1	J 07,50-7	, 17 (m, 10H) ,
5,31 (s, 2 H) ,	5, 23	(dd, J=5,5, 11,0 Hz,	1H), 2,82	(m, 2 H i , 2,41

(m, 2H)

Příklad A3: Příprava sloučeniny č. A3
OH	V
	F-₃X'o
i I II	XX^h\^0Bn	(A3)
x/ ⁰	[j T
	X/ 0
R - hydrornandlová	kyselina se převede na triflát	A.3 postupem

podle příkladu A2 .

Příklad A4 .· Příprava sloučeniny č. A4 • *· · · · 4 4*44 • · · V 4 ·4 4 fl ·· • 4 4 4 4 4 4*4 · »4 4 4 4 4 4 4 44

4« > · V44» ··· 4 444 ·« 4*4« 4*4»

OH

OBn (A4) (R-2-hydroxy-3-methylbutanová kyselina se převede na

< Ί- Ί Λ ixxduu. .

Příklad A5: Příprava sloučeniny č. Α5

O, ,0

OBn (A5)

R-2-hydroxy-3 -cyklohexylprcp ioncvá kyselina se převede na triflát A5 postupem podle příkladu A2.

B: Příprava mimetik

Příklad Bl; Příprava sloučeniny č. 31.1

Směs thioglykosidu 1 (5,38 g, 8,40 mmol) [E.A.L. Biessen, D.M. Beuting, H.C.P.F. Roelen, G.A. van de Marel, J.H. van Boom, T.J.C. van Berkel, J. Med. Chem., 38:1533 až 1546 ¹ 1995; j a akceptoru 2 (3,44 g, 6,46 mmol) se suší za vysokého vakua po dobu 1 hodiny. Potom se v atmosféře dusíku přidají aktivovaná • ·· ·· ·*ti ·♦ »· · · · · · · ···· • < · ♦ · 4 «· · • · · · » · « ««« « · • · * · · · 4 • «f «4·« ·· 4··«»4 M mclexulová k_4

16,14 mmol) a potom

CH-Cise suší při teplotě místnosti a po hod ;ách se or ml suspense sestávající z DMTST (5 , 34

9'

22, a CH₂C1₂ (35

Po

30, minutách se přidávají další ml podíly reakčηí směs míchá po dobu 15 hodin a pak pomůcka), promyj e se

CH citrát se extrahuje třepáním nejdříve vodnvm roztokem. NaHCC-.

ootom s nasyceným a zahust pěna se čistí dvakrát na koloně silikagelu (eluční

1:4, pro hylacetát/toluen 1:9), čímž se získá čistý produkt 3 ve formě bezbarvé pevné látky (4,28 g, 60 %), který se ihned použije dále.

PlUZtok	tetrabenzcátu 3 (3,38 g, 3,	04 mmol)	a methoxidu
sodného (0,	165 g, 3,05 mmcL- v bezvcdém	methanolu	(32 ml) se
míchá při	teplotě místnosti po dobu	3 hodin	Směs se

zneutralisuje přidáním silně kyselého iontoměniče (Amberlyst 15) a potom se přefiltruje přes Hyflo Super Cel’ a promyje se CH₂C1₃. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbylý žlutý olej se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce: CHjClj/methanol 19:1), čímž vznikne čistý tetrol 4 (1,95 g, 92

99		9«		99	9 9	99
9 9	•		9	9 9	9 9	9	•
9	9		9	9	• 9	9 9
9 9	•		•	9 9	999	9	•
•	9		•	9	9	9	9
• 9999		• 9		9999	9«	99

C)

OH

Roztok tetrolu 4 (1,0 g, 1,44 mmol), dimethylacetalu benzaldehydu (430 ml, 2,86 mmol) a kafrsulfonové kyseliny (0,1 g, 0,4 3 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se přidá další kafrsulfonová kyselina {0,15 g, 0,65 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 35 op. Potom se přidá další kafrsulfonová kyselina (0,06 g, 0,26 rnmcl; a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Hyflo Super Cel' a promyje se ethvlacetátem. Filtrát se extrahuje protřepáním nejprve s nasyceným vodným roztokem NaHCC, a potom s nasyceným vodným roztokem NaCl a organická fáze se vysuší (Na_:SO.;) , přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,5 g surového produktu. Čištěním surového produktu rychlou chromatografii na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH 39:1) se získá kromě požadovaného benzylidenacetalu 5 (0,475 g) směs méně polárních vedlejších produktů (0,4 g) . Ty se znovu zpracují za výše popsaných reakčních podmínek a čistí, čímž se získá dalších

0,08 g ben	.zvirdenacetalu 5.	Celkový výtěžek 5	je 0,555 g	(49
t '· ϋ ! ,	^:H NMR	(500 MHz, CDC1J	δ 7,53-7,51 (m, 2H)	, 7,	38-7,19	(m,
18H)	, 5,62	(s, 1H) , 4,83	(d,	J = 3,8 Hz, 1H) , 4,77	(d,	J=12,1	Hz,
1H / ,	4 , 71	(d, J=ll,5 Hz,	1H)	, 4,70 (m, 1H), 4,66	(d,	J=12,0	Hz,
1H) ,	4 , 62	(d, J=ll,5	Hz,	1H) , 4,51 (d, J=	11,1	Hz,	1H) ,
4,36	-4,31	í m, 2 H) , 4,22	(š	iroký d, J-2, 8 Hz ,	1H) ,	4,06	(dd,
J = 1,	7, 12,	3 Hz, 1H) , 3 ,	97	(dd, J=2,9, 10,2 Hz,	1H)	, 3,92	(d,

3=12,0 Hz, 1H) , 3,90 (dd, J-3,8, 10,2 Hz, 1H) , 3,76-3,68 (m,

-76i ,· * • · · • · · • · ·· · · • · • * • « · «

r · •

•· • · «· »· « Φ

3H) , s,

1H;

(d, J=2,5 Hz, 1H) , 2,57 (d,

1H), 2,

IS ,

J = 9,5 Hz,

1,42-1,25

2H)

2H), 1,07

Hz,

MS (FAB,

THG)

800 (M+NHJ , 783 (M+H).

Ph

C 00 Bn

OH

d)

Směs diolu 5 (0,098 g, 0,125 mmol), di-n-butylcínoxidu (0,062 g,

0,25 mmol) a methanolu (5 pod zpětným chladičem v atmosfér směs se zahustí za sníženého

e argonu	po dobu 2 hcdm.	Reakč
tlaku a k	e zbytku se přidá	renta
tomosřěře	·.“ '-j u 11 L-*. /5 -L. cd	bezvc
l při tepl	otě 300 °C, 0,068	g, 0,

dv

5 načež se znovu zahustí. V a

CsF (sušený za vysokého vakua mmol) a směs se dále suší za vysokého přidání bezvodého 1,2-dimethoxyethanu ¢)1,5 ml) se přidá roztok benzyl-R-3-fenyl-2-tri fluormethansulfonyloxygropionátu [F. Degerbeck, B. Fransson, L. Grehn, U. Ragnarsson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:11 až 14 (1993)] (0,24 g, 0,62 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (1,5 ml). Směs se nejprve intensivně míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom při teplotě 40 °C po dobu dalších 2 hodin. Po přidání 1 M roztoku KH;PO₃ se směs zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetácem. Spojené organické fáze se extrahují třepáním se zředěným vodným roztokem KF a potom s nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší (Na₂SOj , přefiltruje se a zahustí se ve vakuové rotační odparce, čímž se získá surový produkt. Čištěním rychlou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: ethyíacetát/toluen 1:4 až 100 % ethylacetátu) se získá ether 6 (0,045 g, 35 %) a méně polární prekursor 5 (0,043 g, 44 %) . ^lH NMR (250 MHz,

-ΊΊ -

CDC1J δ	7,49	íšl	roky d, J^6	, 9	Hz, 2K) , 7,37	-7,05 (m, 28H)
5,36 (s,	1H) ,	5 , 04	(d, u = 12 , 0	Hz ,	1H) , 4,98 (d,	J=12,0 Hz,	1H)
4,72-4,63	(m,	3H) ,	4,62-4,43	(m,	4H), 4,31 (d,	J=ll,2 Hz,	1H)
4,16 (m,	1H) ,	4, i:	1 (d, u-7,9	Hz ,	1H) , 4,07 (d,	J = 3,4 Hz,	1H)
3,88-3,79	(m,	2H)	, 3,76 (dd,	J	-3,4, 10,3 Hz,	1H) , 3,66	(d
J=ll,3 Hz	, 1H)	, 3,	6 2 -3,47 í m,	2H;	, 3,44-3,35 (m,	1H), 3,36	(dd
J=3,5, 9,	6 Hz	, 11	: i , 3,16-3,0	6 \	m, 2 H , 3,12	(široký s,	1H)
3,01 (dd,	J = 8	, 4 ,	13,9 Hz, li		2,03-1,86 ( m,	2H) , 1,9 3	(d
J = 2 , 0 Hz,	1H) ,	1, '	71-1,55 (m,	7 (_r ·, ti i 1 ,	! ± , J Ό _k ! 0 0 i. ÍTí	, 4H), 0,99	(d

j - 7 1 Hz 3^: ’'·

e)

COONa

B1.1 oosaa es

Ke směs i

0,03 g) a chráněné	sloučeniny 6
dioxan (2,5 ml) , voda (1,2 ml)
ml) . Baňka se eva)	íuuje a prop
Potom se propláchne	vodíkem a ée'
za mírně zvýšeného	tlaku vodíku
13 hodin a potom se	oře 7 i 1t rulp i 1. _J J

ori nr^as

L rna r mmo 1!

se ořidá (0,1 láchne se několikrát argonem.

teolotě místnosti do dobu op i ii 1 nsnvv f i. 1 (vp1 i kost pórů 45 pm). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku zbytek se vyjme do vody a zahustí se znovu několikrát, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok zbytku ve vodě se nechá projít kolonou s iontoměničem Dowex 50 (Na‘ forma, průměr kolony 0,3 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deromsovanou vodou. Čirý filtrát se zahustí a čistí se chromatografií s obrácenými fázemi (RP 18 silikagel, průměr kolony 1,4 cm, délka 7,0 cm, eluční gradient: 40 % MeOH/H₂O přes 45 % MeOH/H₂O až 50 %

MeOH/H₂O) , čímž se získá terčová molekula B1.1 (0,015 g, 78 %) ve formě bezbarvé pevné látky ’’H NMR (500 MHz, D₂0) δ 7,38-7,3 0

	- / 8 -	• * 4 4 v v • 4 · · • 4 4 • · * 44 4*	«· 4 4 « · 4 « 4 4 44 4444	• · 4 4 • · 4 4 > 4 4 4 ·	4 4 • 4 4 * * • 4
771 4 ΗI /	7,29-	7,2 3 (m, 11	) , 4,92 (d,	J = 4,0 Hz,	1H) ,	4,55	Iq.
- _ r* -7 r * “ * i ¹ * * !	ih; ,	4,35 (d, J=	7,8 Hz, 1H),	4,11 (dd,	J-4,	8, 8,5	Hz ,
	(d,	J=3 , 6 Hz,	1H) , 3,84 (dd, J-3,3,	10,5	Hz,	1H) ,
O Ό -i · - i !	J-3	5 Hz, 1H)	, 3,71 (dd,	J=3,9,	10,5	Hz ,	1H) ,
3,69-3,62	í ÍT; ,	3H) , 3,50	(ddd, J-l	0, 4,5,	7,1	Hz,	1H) ,
7 d £ - 7 U -> i - — — i -	'X	1H) , 3,4 3	(dd, J = 8,0 ,	9,7 Hz,	1H) ,	3 , 24	(dd,
'-· “ - r i >	7 Ř1 Z ;	IHi , 3,09	(dd, J = 4,6,	14,0 Hz,	1H) ,	2,92	(dd,

2H) , (m ,

2.06 (Široký ξ,

2Η), 1,63

1,24-1	, 14 í	m, 4	H; , 1,13 (d, J = 7,0	Hz, 3H) , ^:3C	NMR	(100,6	MHz ,
				\ -i í	Otf s	ion r·.	f r>t τ 1
Ar O, C	-- ,·' J.	- r r,	D . ·_ .j _f __) v _f »' ^l, <d i~l	! , 1. z. , -J z	/ t	X á 0 _t V	ivri/ ,
10' Q , 8	(CH) ,	96 ,	8 íCH) , 84,0 (CH) ,	83,3 (CH),	79,6	(CH) ,	78,4
(CH) ,	75,6	(CH)	, 73,3 (CH), 71,4	(CH), 70,9	(CH) ,	69,2	(CH) ,
6 7,7 (	CH)	67,4	(CH) , 6 2,8 (CH_;) ,	4 0,6 (CH₂) ,	30,9	(CH; ) ,	30,4
(CH_;) ,	2 4,4	(2 í	CH;) , 16,6 (CH₃) , MS	(FAB, THG)	595	(M+Na)	, 573

J ΐΤίβ S ' Ο Οι 7} □ r—f Ο Ρ C Í rr m ο 1 \ \ _f LLHIKVA./

~s ί .. η _ Vm i h r Ί η ι η .η v i rl ι ι

CA Ο.X -X. Á X λν^Χ. ίΧ'-ΧΐΙ'-ΊΧ—'-Χ(0,029 g, 0,117 mmol) v bezvodém methanolu (2,0 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po 2,25 hodiny se čirý bezbarvý roztok zahustí za sníženého tlaku a zbytek se smísí s benzenem a zahustí se několikrát, čímž se odstraní nadbytek MeOH. Ten se potom suší za vysokého vakua po dobu 30 minut a zbytek se smísí v atmosféře argonu s CsF (sušeným za vysokého vakua při teplotě 300 °C, 0,03 g, 0,197 mmol) a bezvodým 1,2-aimethoxyethanem (0,4 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a pomocí injekční stříkačky se přidá roztok benzyl-R-3 -fenyl- 2 -trifluormethansulfonyloxypropionátu [F.

-Ί9 • · • · v

• · • · a · · aH « ♦ ♦ ♦ * •* •· •· • 4 • 4 · · mm a · a · •* t · *♦ •* « «

Degerbeck, B. Fransson, L. Grehn, U.

Ragnarsson,

Perkin Trans. 1:11 až 14 (1993) ] (0,095 bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (0,4 ml) . Reakční

SrUGS potom ohřeje na teplotu místnosti míchá se po dobu hodí nace z se míchá při teplotě 40 °C po dobu dalších 2 hodin.

vodného

M roztoku KH;PO₄ směs zředí vodou a extrahuje se

Spojene organické fáze se promy* roztokem

KF a potom se vysuš l pře f i se

-I.

zahustí se za sníženého tlaku.

Čistění nrovádí dvakrát rychlou chromatograf ií na chromatografie: 2 ethylacetát/toluen) čímž se získá ether ve formě oleje (0,013 g, ‘H

7,40

7,00 (m,

25H) ,

5,15 (d,

J-ll, 6 (d, J-ll, 6 (d,

J = ll

Hz

1H) ,

4,86 (d,

1H) , 4,77 f

}

J=ll f

Hz,

J = 7,3

3,22

1H) /

1H) i

Ί (d, J=12,0 Hz, 2H), 4 (d,

8 Hz, 1H)	, 4,35 (q, J=6,5 Hz,	1H)	4 , 28	(dd,	J-4,3, 9,5
H), 4,11	(d, J=7, 6 Hz, 1H) , 4	,02-3,	8 8 (m,	*713 \ · ‘ > !	3,79	(dd,
, 11,9 Hz	, 1H), 3,66 (široký	s, i h :	, 3,6	3-3,4	0 (m,	5H) ,
(m, 1H) ,	3,10 (dd, J=4,0, 14,	0 Hz,	1H) ,	3,09	(široký s,
3,03 (dd,	J=3, 5, 9,3 Hz, 1H) ,	2 , 90	ídd,	J=9,5	, 14,0 Hz,
1,97-1,84	(m, 2 H) , 1,75 (d, J	= 1,9	Hz, Ir	í) 1,	59 (široký

4H) , (m,

3H) .

, 4

Hz ,

2H), 1,29-1,07

g)

K chráněnému sacharidu 8 (0,03 g,

0,032 mrno 1) a Pd / C (0,03 g, obsah Pd 10 %) se přidá směs 1,4-dioxan/voda (2,0 ml směsi

4:1) a potom ledová kyselina octová (0,1 ml). Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Tento postup se opakuje s vodíkem. Směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku za intensivního míchání, až zkouška chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové destičky n-BuOH:H_;O: aceton: ledová kyselina octo vá ;NH₄0H 70:60:50:18:1,5/ ukazuje na nepřítomnost prekursoru a meziproduktů (asi 3,5 hodiny/ . Černá susper.se se dvakrát přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 um; a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody

3 TO Z l. O rč Ξ (Ξ íč	_ Ί . cl □_ C J C.	V, J\.	_> J_ L ί V	s l vmču x u e m	( D C W S X 'J 3
forma, průměr	kolony 0	,9	crn /	délka 3,5 cm)	a prcmyje se
deionisovanou	vodou.	Fi	ltrát	se zarůstí	a čistí se
chromatografií	s obrace	ným i f á z	;emi (RP 18 si	likagel, průměr
kolony 1,4 cm,	dě1 ka 7,	. 0	cm, e	luční gractient	: 40 % MeOH/rýO
přes 45 % MeO	B/rlG až	5 0	Ů Mei	3H/R.O) čímž sí	s získá terčová
molekula B1.1 (0,0L· g,	78	Č) ve	formě bezbarvé	pevné látky.

Příklad B2: Příprava sloučeniny č.

Aromatická sloučenina B1.1 (0,152 g,

0,256 mmo 1) a 5 %

Rh/Al₂O₁ (0,2 g) se vyjme do H_:O (5,5 ml), dioxanu (3,5 ml) a kyseliny octové (1,0 ml).

Vzduch se několikanásobným evakuováním vymění za argon a potom za vodík.

suspense sc hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku za intensivního míchání po dobu 2 dnů a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 itm) . Čirý bezbarvý roztok se zahustí za « · v

φ ·

-81 I · * ·

V · ♦ φ * φ > · · · * ♦ ·«··«« «φ φφφφ sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a zahustí se několikrát, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok surového produktu ve vodě se přefiltruje přes kolonu s icntoměničem Dowex 50 (Na forma, délka 9 cm, průměr 1,3 cm) a kolona se promyje vodou. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek dl, 16 g) se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel P2 velikost částic 6- pm, průměr kolony 2,5 cm, délka 100 cm, luční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,55 ml/min, detekce ři 215 nm) -a následně chromatograf ií s obrácenými fázemi

•'.Měrek RP 13 silikagel, elu·	žní činidlo	: 55 % MeOH/H_;O) , čímž se
Z 1S K či	terčová molekula B1.2	(0,11 g, 73 %) ve	formě kypré	bílé
pevné	látky (po lyofilisaci) . H NMR	(500 MHz,	D.O) δ 4,92	' (d,
3 = 3,8	Hz, lli) , 4,58 (q, 3=6	,4 Hz, 1H),	4,43 (d	, 3=7,5 Hz,	1H) ,
3,91 (	dd, 3=3,5, 9,0 Hz, 1H]	, 3,88-3,83 (m, 2H)	, 3,75 (d, J	-3,3
Hz, 1H	), 3,03-3,64 ím, 4H),	3,57-3,53	(m, 1H),	3,49 (dd, 3 =	7,3,
9,0 Hz	, 1H; , 3,50 - 3,43 (m,	1H) , .3,3 3	(dd, 3 = 3,	2, 9,2 Hz,	1 — / _f
2,10-1	,99 ím, 2H) , 1,73 i š	iroky d, 3	=12,0 Hz,	1H), 1,69-	1,44
(m, 9H	J , 1,29-1,07 (m, 7H) ,	1,14 (d,	3=6,5 Hz	, 3H), 0,96-	0,80
(m, 2 a.	,’· , MS ·, FAB, THG,¹ 6 23	(M-Na), 601	(M+K).

Suspense sestávající z benzylidenacetalu 9 (0,5 g, 1,60 mmol) (EP 671 406), kyanoborohydr idu sodného (0,9 g, 14,3 mmol), aktivovaných molekulových sít 4Á (1,0 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na teplotu 0 °C. Hodnota pH směsi se upraví na 1 opatrným přidáním nasyceného· roztoku plynného HC1 v bezvodém diethyletheru.

-82 Suspense se míchá při teplotě 0 °C a pH se udržuje na 1 občasným přidáním etherického roztoku HC1 . Po 10 hodinách se přidá studený nasycený vodný roztok NaHCOj (30 ml) . Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacecátem (vždy 70 ml) , Spojené organické fáze se vysuší (Na.SO.J , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,3 g surového produktu. Čištění se provádí rychlou chromatografií na silikagelu (CHCl-ýisopropanol 13:1), čímž se získá požadovaný benzvlether 10 (0,3 g, 60 %) a trochu méně

po 1 á rn i	ho vedlejšího produktu (0,045	g) .	Ή NMR (250 MHz, CDC
Ď 7,47-	7 , 33	(m, 5 H) , 4,64	(s, 2H) , 4 ,	37	(d, J = 9,3 Hz, 1H; , 4 ,
(široký	d,	J=3,0 Hz, 1H) ,	3,89-3,69	(m,	4 H) , 3,64 (dd, J=3,
9,0 Hz,	1H)	, 2,89-2,70 (m,	2H), 1,38	(t,	J-7,3 Hz, 3H).
			BzO	-OBn
					^yV--SEt
	b)	IU	BzO
				BzO
					11

K roztoku triolu 10 (0,296 g, 0,941 mmol) v CH_;C1_; (3,0 ml) se při teplotě 0 °C přidá pyridin (0,45 ml, 5,56 mmol) a benzoylchlorid (0,49 ml, 4,22 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3,5 hodiny a potom se přidá 1 M vodný roztok KH.PO., a směs se třikrát extrahuje CH_:C1.. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se (Na.SOJ, přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,0 g surového produktu. Čištěním rychlou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 4:1) se získá tribenzoát 11 ve

formě nažloutlých krystalů	(0,517 g, 88	%) -	^lH	NMR (250	MHz ,
CDC1-,) δ 8,09	(d, J~ 7 , 5 Hz ,	2H) , 8,02 (d,	J=7,5	Hz, 2H),	7,85
(d, J=7,5 Hz,	2H), 7,68 (t,	J = 7,4 Hz, 1H)	, 7,63	-7,39 (m,	7H) ,
7,38-7,23 (m,	6H), 6,06 (d,	J-3,3 Hz, 1H),	5,85	(t , J = 10 , í.	) Hz,
1H) , 5,6 6 (dd	, J-3,5, 10,0	Hz , 1H) , 4,88	(d,		=10,0 Hz,	1H) ,

4,60 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 4,49 (d, J-11,9 Hz, 1H) , 4,23 (t

J=7,5 Hz,

O .-1

J-6,3 Hz,

a.Kceotoru ban·;.

oripravi

A místnos ít i /

g1yvo syiu argonu přidá běsem 1 nodinv mmol) a aktivovaných kulatím dnem se po dobu 3 , b bezvodv í

Potem se akcepto o o dobu c-ctom se premyje se

Filtrát

voda.	Vodné fáze	se znovu extrahuj	í CH_;C1-	a spojené	organické
fáze	S Θ V V S1J. S	(Na^SO,} , přef ilt	>-~Ť t 1	se	a zahus	t í se za
sní že	něho tlaku,	čímž se získá	0,67	g	surového	produktu.

Čištění se provádí dvakrát rychlou chromatografií na silikagelu (první chromatografie:

toluen/ethylacetátt 14:1, druhá chromatografie: hexan/ethylacetát 4:1, čímž se získá produkt 12 (0,404 g, 61 %) ve formě bezbarvé pěny.

- 84 4 • 44

4«4 « · 4 ·* ·· ·4 ·

3,12 mmol) methoxidu soonen

3,12 mmol) v methanolu (65 ml) se míchá při po dobu 6 hodin. Base se potom zneutralisuje

Dres

Hyflo Super íontoměniče (Amberlyst 15) a suspense se

Cel . Filtrát se zahustí za olej (3,35 g) se čistí rychlou zbylý žlutý

chrorriS ogx’3 f i:	í na silikagelu (CIL.	Cl^/MeOH 19:1), čímž	se
⁷ X' 2.	-1 13 i	Z I -	.= q, 88 %) ve formě bezbarvé pěny. ^;H	NMR
MHz	, ccciy	δ	7,41-7,24 (m, 20 H),	4 , 99	(d, J=3,6 Hz,	1H) ,
·' .·>	U = J. _ ,	Hz	UF , 4 8 3 (d, J 1	1,2 H	Z, 1H) , 4,77 (d, J
ΧΓ ’7	' V 4 - X , f ~ ;	6 9	(d, J=ll,3 Hz, 1H),	4, 68	(d, J=ll,5 Hz,	1H) ,
(d,	J=ll,5	Hz	, 1H), 4,53 (s, 2H),	4 , 34	(d, J=7,0 Hz,	1H) ,
(m,	lřG , 4,	04	(dd, J-3,7, 10,1 Hz,	1H) ,	4 , 02 (m, 1H) ,	3,97
J = 2	,9, 10,C	) H	z, 1H) , 3,81-3,77 (m, 1H) , 3,77 (dd, J	= 6,0,
Hz	ih;, 3,	/ ť	(od, J = 5,0, 9,6 Hz,	1H) ,	3,65 (d, J=2,0	Hz,
3,6	3-3,54 l	¹ ‘¹ í	4Hi , 2,9b (široký s, 1H)	, 2,60 (široký	d, .
Hz ,	2H; , 2,	•O —> / v /	(m, 1H) , 2,01 tm,	1H) ,	1,69 (m, 2 H) ,	1,45
(m,	2H) , 1,	29 r <-· -¹	-1,18 (m, 2H), 1,10	(d,	J=6,5 Hz, 3H) ,	MS
THG	j 783 (M	-H)	, 6 93 (M-?hCH_;) .

Z1 SK.3 (500 = 11 , 3

-1,30

J

J=2,0 (FAB,

, 95

4,61 , 33 (dd,

9,4

1H) ,

Směs triolu 13 (0,515 g, 0,656 mmol) a di-n-butylcínoxidu (0,245 g, 0,984 mmol) v bezvodém methanolu (15 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin. Čirý roztok se zahustí za sníženého tlaku a vyjme se do benzenu a třikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek MeOH. Zbytek se suší za vysokého vakua a potom se v atmosféře argonu přidá bezvodý CsF (vysušený za vysokého vakua při teplotě 300 °C, 0,5 g, 3,29 mmol) a potom bezvodý 1,2-dimethoxyethan (4,0 ml) a roztok benzyl-R - 3 -azido- 2 -1r ifluormethansulfonyloxypropionátu AI (1,16 g, 3,28 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (8,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom se přidá 1 M vodný roztok KH₂PO,_A (60 ml) . Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nejprve vodným roztokem

NaHCO, a ootom roztokem Nadi se za tlaku. Olejovitý zbytek (1,

g) se čistí ethylacetátu 4:1, potom eluce prekursoru srn?

Í CířCl;

pěny a (d,

J=ll, l

0,

0 1H)

J=1 (d

čímž se	získá ether 14
prekursor 13	(0,075 g,
7,22 (m,	2 5H)	, 5,25 (d,
, 4,96 i	, u , 0 —	:10,9 Hz, 1
0,8 Hz,	1H) ,	4,76 (d, J =
, J-11,0	Hz,	1H), 4,57
Hz, 1H)	, 4,50 (d, J=ll
31 (d,	J-7,4	Hz, 1H) ,
9,5 Hz,	1H) ,	3,99 (dd,

1H) ,

7,3 /

t

11, (dd, ” _ -1 <7 - / , (0,488 g, 75

NMR (500

U =1

J=ll

3,77

Hz

J=3

Hz, (d,

4,72 /1 , 1H

9,2 , S2

4,53

Hz, (dd ih;

(m,

-3,65

J-3,0, , 3 , 78-3 t

r - „ riz

1H) , 3,70

LH), 3,58	(ddd,	J=4,2,	8,0,	9, 5 Hz, 1H) , 3,53 (dd, -J-6, 0,	12,5
HZ, 1H),	3,55-3,	1- Ί l U X \ Úlf	i T 7 ·\ XU/ ,	Ί /1/1 MH -* f ^χ * V ·-*-· J	J=3,l, 9,0 Hz, 1H;,	2 , 90
(dd, J=1,	2, 1,8	Hz, 1	OH) ,	2,86 (d,	2,0 Hz, 1 OH), 2,09-	1,96
(m, 2H) ,	1,68 (m, 2H) ,	1,44	-1,18 (m,	4H) , 1,11 (d, J = 5, 3	Hz,
3H), MS	(RAB,	THG)	1010	(M+Na),	984 (M+Na+2H-NJ ,	962
(M+3H-NJ .

í)

K roztoku azidu 14 (0,11 g, 0,111 mmol) v ethylacetátu (12 ml) se přidá Pt/BaSO.. (0,35 g, obsah ?t 5 %) . Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku za intensivního míchání. Hydrogenace se zastaví po 2,5 hodině, suspense se

přefiltruje přes celulosový fi	ltr (velí	kost pórů 45	Lim j	a
filtrát se zahustí za sníženéh	.0- C ± 3 3'3 .	Z o v z e x (u, i - □	5	s e
čistí rychlou chromatografií na	Slil· K 3. C 3 _		L 9 i
čímž se získá nejen požadovaný	amin LS	,0,055 g, 51 %	i ,	ale
také méně polární prekursor 14		3 3 1; Amin	Ί pj	j e
nestabilní a použije se bezprost	ředxCě pro	'3 3 — Ξ 1 O O K LL Ξ V f

S1.3 (I)

Příprava benzamídového meziproduktu 17.· zteku derivátu β-aminokyseliny 16 (0,013 g, 0,0135 mmcl) a benzoové kyseliny (0,0033 g, 0,027 mmol) v bezvodém THF (0,5 ml) se při teplotě 0 °C přidá diisopropylethylamin (3,5 ml, 0,02 mmol) a benztriazcl 1 yloxytripyrrclidinnfosfoniumhexafLuorfosfát (PyBOP) (0,012 g, 0,0271 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 45 minut, načež se přidá nasycený vodný roztok NaHC'0,. Směs se extrahuje třikrát CH₂C1₂ a spojené organické fáze se promyjí nejprve 1 M vodným roztokem KH₂PO₄ (pH 1 až 2, upraveno 1 M vadnou HC1) a potom vodným roztokem NaHCO,, vysuší se (Na..SO.) , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční gradient: 35 % ethylacetát/toluen až 40 % ethylacetát/toluen) , čímž se získá benzamid 17 (0,0093 g, 68 %) .

• · ♦ » * ► •

· • ·* ·«* ra ηΓ ze s iny 17: Ke směsi %

, 0,011

g) a ml), voda přidá dioxan (0,1 ml). Baňka se zv lak o za u je p .v

'.ěkolikrá mes se argonem. Potom hydrogenuje za :o dobu pórů 45 vyjme nadbvtek se mírné μπι) a do vody kyseliny oc vody se pro_eje

Na^r forma průměr ,9 cm, délka 3 deionisovanou vodou.

se zahustí za snížena no ku zbytek (0,007

g) se

r.a eluční cm, cm,

CiniCLO ;

orúc	oková rychlost	η g “· i	9 ml/mm, de	f“ ,-» v· ’	230 nm; a	následnou
chromátografií na	obrácených fázích (Merc!	< RP	18	silikagel,
eluč	ní gradrenc: 3	—» '5,	MeOH/H-C až	45 1 MehH	'”H-Oj ,	čím	ž se získá
terč	ová molekula B	1 . 3	í 3,3 mg, 5 8	či ve for	mě kypré	bíle pevné
1 á o k	y ípc lyofiLis		Ή NMR 5¹	jO MHz, 3-	CM ň	7,74	\d, J-7,5
Γ1 Z ,	2H( , i,- (t,	1-· ⁼ '	, 2 rt Z i. n ¹ t	7 4 P. -	J = 7 , 6	Hz,	2H), 4,92
(d,	J - 4 , 0 Hz, 1H ,· ,	d - z	57 (q, J=6,7	Hz, 1H),	4,44	í d,	J-Ί,8 Hz,
1H- .	4,17 ídd, J=3		8,1 Hz, 1H),	3,94 (d,	J = 3, 0	Hz,	1H), 3,86
¹ /	J=3 , 5 Hz, 1H) ,	3, <	34 (t, J=4,0	Hz , 1H ) ,	3,74	(d,	J=3,5 Hz,
1H) ,	3,75-3,65 (m,	4H	), 3,60-3,52	(m, 3H) ,	3,49-	-3,44 (m, 1H),
3,45	(dá, J-3,5,	9,3	Hz, 1H) , 2,	03 (m, 2Hj , 1,	6 4	(široký s,
2H/ ,	1,26-1,13 (m,	4h;	1,11 (d,	J-6,5 Hz,	3H) ,	MS	(FAB, THG)
660	(M-t-Na) , 6 3 8 (M	r ií ' .

Příprava sl

El .4 * ·

-36·♦* ·

Přígreva amidového meziproduktu 19:

K roztoku aminu 16

1,0 3 3 mol··, dihyuroskořicové kyseliny (0,015 g, 0,1 xmoi; , 1 -ii/uroxvbenzctriazolu (0,025 g, 0,185 mmol) v bezvodém THF ·1,0 ml) se při teplotě místnosti přidá diisopropylkarbcdnmid (20 ml, 0,129 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek (0,09 g) se čistí dvakrát rychlou chromátografií na silikagelu (eluční (b) Odstranění nenzvlezheru 19 (0,031

CH_;Cl₂/MeOH 39:1, pro

39:1), čímž se získá ze sloučeniny 19 .

Ke druhou cisty směsi přidá aioxan (2,0 nu , ve (0,5 ml. Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku za intensivního míchání po dobu 18 hodin. Směs se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost póru 45 um) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s toluenem (asi 2 ml) a zahustí se několikrát, čímž se odstraní nadbytek octové kyseliny. Roztok surového produktu (0,021 g) v malém množství vody se potom proleje kolonou s iontoměničem (Dowex 50, Na' forma, průměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deionisovanou vodou. Fitrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek (0,02 g) se čistí chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, průměr kolony 1,2 cm, délka 6 cm, eluční činidlo: 60 % MeOH/HjO) a následnou gelovou filtrací • * · • 9 » · * • · · • · * 4»í » * · · · • · · · • · ‘4 · » na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 μιη, délka 35 cm, voda, průtoková rychlost průměr kolony

0, 5 ml/min, detekc

215 nm), čímž se získá terčová molekula B1.4 (0,014 g, 74 %) ve formě kypré bezbarvé pevné látky (po lyofilisaci). ‘H NMR (50'

MHz D₂O) 6 7,32	(m,	2H) ,	7 , 24	(m, 3H) , 4,93 (d, J=4,1 Hz,	1H; ,
4,57 (q, J=6,7	Hz,	1H) ,	4 , 40	(d, J=8,0 Hz, 1H)	, 3,	9-3,84	(m,
3H), 3,75-3,66	(m,	5H) ,	3 , 63	(dd, J=3,8, 14,0	Hz,	“ í-Γ
(široký dd, J-‘	1,5,	7,5 Hz, 1H)	, 3,49 (dd, J=7,9	, 9,	6 Hz _t	1 h.; ,
3,50-3,44 (m,	1H) ,	3,23	(dd,	J=7,8, 14,0 Hz,	1H) ,	3 , 12	\ dd _f

J=3,2, 9,S Hz, III), 2,88 (široký t, J-7,3 Hz, 2H'' , 2,52-2,45 (m, 2H) , 2,09 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,67 (široký s, 2H. , 1,30-1,15 (m, 4H) , 1,13 (d, J-6 , 6 Hz, 3H) , MS {FAB) 666 /M-H),

643 (M+H-Na).

Příklad B5: Příprava sloučeniny č. B1.5

COONa

21	B1.5
! - ' rm Id) r	říprava amidového	meziproduktu 21: K	ro	z toku	aminu	16
(0,026	g, 0,027 mmo1) ,	4-hydroxybutyrátu	sodného	(0,010	g-
0,079	mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,020		0, 148	mmol)	ve
směsi	bezvodého THF (1,0	ml) a DMF (0,2 ml)	se	za míchání	při
teplotě místnosti přidá	diísopropylkarbodii	mid	(16	ml, 0,	10 3

mmol). Po 4 hodinách se přidá další. DMF (dimethylformamid) (0,2 ml) a směs se míchá dalších 13 hodin. Po oddestilování těkavých složek (včetně DMF) za vysokého vakua se zbytek (0,09 g) čistí rychlou chromatografií na silikagelu (CH-^Cl./MeOH 29:1) , čímž se získá amid 21 (0,02 g, 71 %).

-90 benzyletheru ml evakuuj e propláchne zvýšeného hodin.

chrání	cích	skup

manu v	k ti 3. x	y s a t c
(0,036	c 0 3 f {	0 34

f ledová kyselina se e rna za i

Směs se přefiltruje přes

Ke /a

J · y*

Λ

Sa.ňka se se

5 pm) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku se

nadbytek octové kyseliny.

'“I malém množství vody se potom proleje kolonou s icntoměničem (Dowex 50,

Na^r forma, průměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deionisovanou vodcu.

Fitrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek ÍO, 0 2 cp meltvou filtrací na 3

následnou chromatografíí

nm;

s ob ráčen fázemi

ÍMerck Re 13

MeOH/HmJ 1:4), čímž se získá tercová molekula 21.5 (0 g, 7 0

5- Ϊ o /	y a f O κ	mě kyoré bezbar	vé pe'	'/Tlí	látky ipc	lyofiiisaci	i . Ή NMR
(5	0 0 MHz	D_;0) 5 4,93 íd,	J - 3 , 3	Hz	, 1H7 4,5	Η i	iq, 2=6,7	Hz, 1H',
4,	47 (d,	2 = 7,5 Hz, 1H) ,	u 0 4	i dd	, 2=3,8, 7	, 3	Hz, 1H),	7 ŮŮ 1 .·Η . V ~ \ --t f
J=	3,2 Hz,	1H) , 3,86 (dd	, J = 3	/ 4 _s	10,2 Hz,	1H(	i , 3,75 í	d, 2=3,5
Hz	, 1H) ,	3,47-3,65 (m,	4H) ,		32 (dd, 2-	-3 ,	3, 14,0	Hz , 1H) ,
3 ,	59-3,51	(m, 2 H) , 3,55	í t , 0	'-3 /	3 Hz, 2H) ,	3	,50-3,44	(m, 1H) ,

3,43 (dd, J=3,5, 9,3 Hz, 1H) , 3,38 (dd, 2=7,b, 14,0 Hz, 1H) ,

2,27	(t, 2 = 7, 4 Hz, 2H) , 2	,11-2,0	0 (m,	2H> ,	1,72 (p,	2 = 7, 1	Hz
2H) ,	1,65 (široký s, 2H),	1,29-1,	13 (m,	4H)	, 1,15 (d,	2 = 6,8	Hz
3H) ,	MS (FAB) 643 (M+H-Na)	, 620 (	M+H) ,	598	(M+2H-Na).

Příklad B6: Příprava sloučeniny č. 21.6

COOBn

B1.6

KCtalysátor, obsah Pd 20 %, 0,03 gj a azidu 14 (0,03 g, 0,03 mmol; se přidá dioxan (2,0 ml;, veda (1,0 ml. a ledová kyselina octová (0,5 ml). Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku za intensivního míchání po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 Lim; a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čistí gelevou filtrací na Blo-Gel P2 (velikost částic 65 Lim, průměr koleny 2,5 cm, délka 35 cm, voda, průtoková rychlost 0,55 ml/mm, detekce při 215 nmj a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 13 silikagel, průměr kolony 1,2 cm,

délka 7	cm, elucní činidlo	25 k MeOH/H-O) , čímž se získá
terčová mi	olekula 31.6 (0,011	g, 7 0 %) ve f	třmě kypré bezbarvé
pevné lát	ky (po lyofilisaci)	r. NMR i 5 0 0 i	MHz D₂O) δ 4,9 3	(d,
J=3,9 Hz,	1H) , 4,53 iq, J=6,	7 Hz, 1H), 4,48	(d, J=7, 9 Hz ,	1H) ,
•t Ό Ό l .h .2] _? Zj Zi ( 'UU< /	J=3,7, 3,1 Hz, 1H),	3,99 (d, J=3,l	Hz, 1H) , 3,86	(dd,
J=3,3, 9,	9 Hz , 1H), 3,75 (d,	J = 3,3 Hz _t 1H) ,	3,74-3,65 (m,	4H) ,
3,61-3,55	(m, 2H), 3,50 (dd,	J-3,0, 9,3 Hz,	1H), 3,48 (m,	1H) ,
3,35 (dd,	J = 3,7, 12,9 Hz, 1H) , 3,16 (dd, ČR	-3,5, 13,5 Hz,	1H) ,
2, 10 -2,CG	(m, 2 H) , 1,65 (m,	2 H} , 1,29-1,15	(m, 4H) , 1,14	(d,
J = 6,5 Hz,	3 tí',¹, MS (RAB, THG)	510 (M-H).

Příklad B7 : Příprava sloučeniny č. B1.7

(1,5 síta mmo 1)

B1.6 (asi 0,2 kyselina potom se g, (1,8 ml) a

g) , aldehyd • 4 4 ·· 4 4 * ***

4 V 4 4 4 4 4 ·· • · 44 »·«· » · 4 · 4*4·4*>

** *4* * ·4

444444« ** *«44 4««4

B1.7 mmol) se rozpustí přidají se aktivovaná molekulová octová (9 μΐ) . Žlutavá přidá NaBHj(CN) (0,018 g, přefiltruje přes celulosový se promyje směsí MeOH zahuszí za sníženého tlaku. Sklovitý pm/, tiltr se okyselí (asi pH suspense se míchá 2

0,286 mmol). Po 1,5 a CH₂C1₂ zbytek se až 2)

1:1 a vy j me filtrát se do vody (5 orovodíkovou (0,7 ml). Zakalený roztok se znovu přefiltruje na pH 7 filtr

M roztokem hydroxidu sodného (asi ml)

Zbytek se čistí gelovou filtrací na Eio-<

P2 eluční činidlo:

pm, průměr kolony 2,5 vocid, pLULuxova rychlost 0 cm, délka 100 při 215 nm) a následnou chromatografií na obrácených tázích (Měrek RP silikagel, eluční gradient: 50 % MeOH/H,O až 7 0 %

MeCH/'H₂O)

Č ímž se získá terčová molekula B1.7 (0,03 g, 27 %) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci). ^XH

NMR (500

MHz D₂0) δ

7,48 (d, J-8,0 Hz, 2H) , 7,41-7,31 (m, 3H)

6,83 (d,

J=15,4 Hz,

6,26 (dt, J=15,4,

7,0 Hz, 1H), 4,92 (d, (q, J=6,3

Hz, 1H),

4,43 (d, J=7,6

1H) , 4,31

2H) ,

J=3 , 5

3,4 9

Hz, 1H),

3,98 (d, líz, 1H) ,

3,88-3, (m, (d,

J = 6 , 0 Hz,

1H), 3,76-3,63 (m,

3,60-3, (dd, J = 3,0, 10,4 Hz, 1H) , 3

49-3,41 (m, 1H) , 3,41

- 93 (dd, J=3,5, 13,2 Hz, 1Η), 3,26 (dd, J-8,5, 13,2 Hz, * · · · · · «* · φ · · > · • φ φ · » φ « » · φ • > φ » φ ·»···«♦ ♦· ·♦··

(m, 2H) , 1,64 (Široký s, 2H) , 1,27-1,12 (m, 4H) , 1,12 (a, J = 6,3

Hz, 3H), MS (FAB, THG) 630 (M+Na), 628 (M+H).

Příklad B8: příprava sloučeniny č. B1.8

Roztok aminokyseliny B1.7 (0,01 g, 0,01s9 mmcl; v 1 M

vodném	NaHCO₃ (0,1 ml)	se	ochladí na	teplotu O¹ °	L 8. Z a
intensivního míchání se	př	idá 1 M roz	tok benzoyl ml	eridú v
benzenu	(16,0 Lil) . Po	40	minutách se	přidá dalších	8 , 0 μΐ
roztoku	benzoylchloridu,	PO	130 minutách	další 3,0 Lil a	ceikeve
po 3,5	hodině další 1,0	μΐ .	Celkově po	4 hodinách se	i^- 5 d j< c n i

směs zředí vodou a extrahuje se CH_;C1_: čímž se odstraní nadbytek reakčního činidla. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí gelovou filtrací na Bio-C-el P2 (velikost castic 65 Ltm., průměr kolony 2,5 cm, ce^ka 3r cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,49 ml/mm, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií na obrácených tázích (Měrek RP 18 silikagel, eluční gradient: 60 % MeOH/H_;O až 70 %

MeOH/H₂O) , čímž se získá terčová molekula B1.8 ¢7,9 mg, 66 %) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci) . ^lH NMR (500 MHz D₂O) : 1,4:1 směs rotamerů, charakteristické signály: δ

7,52-7,24 (m, 10H, 2xPh), 6,71 (d, J=15,5 Hz, 0,42H, PhCH=CH),

6,42	(dt, J-15,5	, 6,	1 Hz, 0,42H, PhCH=CH)	, 6,	.39 (d, 1=15,3 Hz,
0,58H,	PhCH=CH),	6,	13 (dt, J=15,5, 5,6	Hz,	0,58H, PhCH = CH) ,
4,92	(d, J = 4 , 0	Hz,	1H, Fuk-IH), 1,16	(d,	J-7,0 Hz , 1,26H,

776 ···· * · · · 9 9 9 9 9 99· • · 9 9 9 9 99 9 • «99 9 !»·««·* • · 99«999

99« lf·· ·· ···· ·*««

Fuk-6H) , 1,11 (d, 3 = 6,8 Hz, 1,74H, Suk-6H

THG) (M+Na), 754 (M+H).

Příklad B9: Příprava sloučeniny

B1.9

Ph Ph

K roztoku

MeOH a CH_;C destilovaného

0,078 mmo 1) teplotě místnos

0,129 mmo1).

benzaldehydu zředí vodou

B1.10

OH (1 as:

a am ber □

L

iinokyselir.y B1.6 (0,04 g, 0,073 mmol)	V ‘9 SiTiSSl
. :1, 1,0 ml) se přidá CH-C1_; roztok	čerstvě
izaldehydu (0,383 g v 1,0 ml CH_:C1₂,	0 ,1 ml,
ivovana molekulová síta 3A (0,1 g(	a ledová
(5 Lil, 0,087 mmol; . áuspense se m	íchá při
a oo 2 minutách se ořidá Ns>3H, (CN) (	0,008 g,
2,5 hodině se přidá dalších 15 ul	roztoku
měs se míchá další hodinu. Reakční	STiG S SC

a okysel přefiltruje se celulosový filtr (velikost pórů 45 pm) filtrát se upraví r,-^T Ω * * Ί ^Ί η .-xV.-xm

J1Á '-J C*. J -l. L I 1\J L, U O i\.'_.LL .1 m r*. I“ ,·“' ni

C —i čistí gelovou filtrací na

Bio-Gel

P2 (velikost částic mm, průměr koleny cm, délka eluční činidlo:

, 5 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografii s rážemi (Měrek RP silikagel, eluční gradient.- 3a % MeOH/H,O až 6 0 %

MeOH/H₂0) , přičemž se eluuje nejprve monobenzylamm B1.9 (0,020 g, 41 %) a potom dibenzylamin B1.10 (0,005 g, 9 %) .

Monobenzylamin B1.9: ^XH NMR (500 MHz, DyO) δ 7,45 (s, 5Hi , 4,93 (d, J=4,0 Hz, 1H) , 4,57 (q, 3=6,7 Hz, 1H) , 4,45 (d, 3=7,6 Hz, 1H) , 4,33 (dd, 3=3,8, 8,8 Hz, 1H) , 4,23 (d, 3=13,3 Hz, 1H) ,

* 4 *4*4

0« ♦·

4,24 (d, J=13,3	Hz , 1H) , 3,9!	3 (d, J=3,1 Hz, 1H) , 3,85	(dd,
J=3,5, 10,2 Hz,	1H;, 3,74-3,65	(m, 5H),	3,59-3,54 (m, 2H),	3,	,49
(dd, j=3,2, 9,7	Hz, 1H) , 3,43	-3,44 (m,	1H) , 3,42 (dd, J =	3 ,	, 7,
13,2 Hz, 1H:, 3 ,	26 (dd, J-3,9,	13,2 Hz,	1H), 2,04 (m, 2H),	1,	,65
(široký s, 2H) ,	1,23-1,14 (m,	4H), 1,12	(d, J=6,7 Hz, 3H)	i	MS

(FA3, THG) 624 (M+Na), 602 (M+H)

‘Η NMn (500 MHz, D₂O) : signály 6 Η a k N velmi široké (d 4,10-3,60,

4H a

3 , 1	2 - 2 ,	67, 12	H i 0	7,36	s _t	10 H) , 4	Cl	3 (d, J = 4,0	Hz, 1H),	4,60
\ t	~~6	5 H z	1H) ,	4,43	í z _f	,7 = 3,0 3?		H) _; 4,23 (<	ád, J=3,6	, 8,5
H Z !	1H i	z 3 ₍ 8 3	-3,33	(m,	Z it; ,	3,7 b - 3 ,	6 3	(m, 5H) , 3 , !	56 (dd, J	= 8,0,
9,3	Hz,	1H) ,	3,53-	-3,44	(m,	2H), 3,	32	(dd, J=3,0,	9,5 HZ,	1H) ,
2 , 1	3-1,	9 3 (m,	2H) ,	1,66	( Š1	roký s,	2H	), 1,31-1,10	(m, 4H),	1, 14
(d,	J-6	,6 Hz,	3H) ,	MS (	FA3,	THG) 71	4	(M+Na), 692	(M+H).

K roztoku aminokyseliny B1.6 (0,03 g, 0,156 mmol) ve směsi MeCH a CH_;C1; (1:1, 2,0 ml) se přidá 1 M CH₂C1₂ roztok isobutyraldehydu (0,156 ml), aktivovaná molekulová síta 3A (0,2 g) a ledová kyselina octová (10 μΐ, 017 mmol). Suspense se míchá při teplotě místnosti a po 1 minutě se přidá NaBH₃(CN) (0,016 g, 0,258 mmol). Po 60 minutách se reakční směs zředí vodou a přefiltruje se přes celulosový filtr (velikost pórů 45 um) a filtrát se upraví na pH 8 až 9 1 M vodným roztokem NaHC0₃a potom se zahustí. Zbytek se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel· ?2 (velikost částic 65 um, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, »9 4« ·· »4·· · 4 4 4 · 4 · 4 4 · 4 • 4 44 4 4 4 · ·

4444 ··»·· ř, < »4 44» 4 44

-> 444 4*44 44 4>44 ···· elučni činidlo: voda, průtoková rychlost 0,5 ml/min, detekce při 215 nm; a následnou chromatografi i s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluční gradient: 35 % MeOH/H₂O až 50 % MeCH/H_;0) , přičemž se eluuje nejprve monoisobutylamin Bl.ll (0,041 g, 46 %) a potom diisobutylamin B1.12 (0,01 g, 10 %).

Monoisobutylamin Bl.ll: ^LH NMR (500 MHz, D-,0) δ 4,92 (d, J=4,0

Hz, 1H( , 4,59 ícr, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,47 (d, J-7,6 Hz, 1H) , 4,29

; .-J -) T _ ‘-Λ·—* ! f	9,0 Hz,	1H) , 3,98	(d, J=3,5 Hz, 1H) , 3,85 (dd,
5=3,3, 10,0	Hz, 1HJ ,	3,76 -3,6 5	(m, 5H) , 3,56 (dd, J=7,5,	9,3
J- - j - - - ! -'Z	- O _ - _Cfl í	o. 1H3	.50 (dd, -J-3,0, 9,7 Hz,	1H) ,
3,50-3,43 (m	1H; , 3,	,34 (dd, 6F	-3,9, 13,0 Hz, 1H) , 3,20	(dd,
J=9,2, 13,2	Hz, 1H),	2,90 (dd, J=7,6, 12,0 Hz, 1H), 2,86	(dd,
J = 7,6, 12,0	Hz, 1H) ,	2,11-1,99	(m, 2H) , 1,96 (non, J = 6,9	Hz,
1H) , 1,65 (m	, 2H), 1,	28-1,11 (m,	4H) , 1,14 (d, J = 6,6 Hz,	3H) ,
0,94 (d, J=6	,6 Hz, 6H)	, MS (FAB,	THG) 590 (M+Na), 568 (M+H)
Di iscbutylam.	iη 31.12:	‘H NMR (500 MHz, D₂O) δ 4,92 (d, J	'-4,1
-z₇ : VΪ 1 ς · ! ·“ - · < i - ! ^	9 (q, J=6	,7 Hz, 1H),	. 4,46 (d, J=7,1 Hz, 1H),	4 , 36
(t, u = 6 , 6 Hz	lH'i a	02 (široký	s, 1H) , 3 , 85 (dd, J-3 , 3,	10,3
Hz, LH; , 3,7	'6-3,66 (m	., (m, 5H) ,	3,5 7 (dd, J = 4,7, 7,5 Hz,	7 ^r ’ 'i -*-·· r /
3,55-3,50 (m	, 2H;· , 3,4	9-3,39 (m,	3H; , 3,07 (široký s, 4H) ,	2 , 12
ínon, J-6,8	Hz, 2H),	2,12-1,99	(m, 2H) , 1,6 5 (široký s,	2H) ,
1,28-1,11 ím	4U i	13 (d, J - 6 ,	7 Hz, 3H), 0,97 (d, J-6,8	Hz ,

12H), MS (FAB, THG) 646 (M+Na), 624 (M+H).

Příklad Bil; příprava sloučeniny č. B1.13

B1.11

B1.13 vodném roztok míchá

	4	4«	44	• 4	4 ·	• «
	4 ·	• · ·	4	4 ·	• 4	4 4
	4	4 ·	•	4	4	4 4
	*	a «4	•	4	• 4 4 4	*
“I	4	4 ·	4	4	•	4 ·
/ -			• 4	4*4 4	• 4	4

roztoku aminokyseliny Bl.ll

NaHCO, (100 μΐ) benzoylchloridu a po 1 hodině se roztoku). Po skončení vysokého vakua a zbytek se přidá v toluenu přidá další benzoylchlorid (41 μΐ 1 M reakce se tekavé složky odstra se čistí (velikost částic 65 μτη, průměr eluční činidlo; voda, průtoková za gelovou filtrací na Bio-Gel P2

Ko1ony ml /mi a následnou chromatografií '-'i se lyofilisuje, čímž se ve formě

Kvereno prášku, (0,014 g, 59 □ 'c

ŮH NMR (50 0 MHz rotamerů: δ ,50-7,37 (m,

J

4,92 (d, J=4,0 Hz

0,5H), 4 (q, J=b,4 j-a, o

Hz,

5H) (d,

Hz, 0,5H), = 4,5 •Ό 'J

H’z

SH) (dd,

J=4,3, 3,7

J-3

3,89-3 (m,

1, SH) , 82-3

3,60-3 ·>

(m,

5H)

3,51-3 (m,

2,5H)

14,2 Hz,

2C (dd,

9,

14,2

Hz , (rn, l· o (m,

2,5H) (široký ,

2h:

4Hj , 1,17 (d,

Hz, (d,

J = 6, 5

1,5H),

1, 5H)

MS (FA3,

THG)

716 (M+Na), 694 (M+H)

Příklad B12: příprava

B1.14

	•	··	• to		to	• to	* f
	• ·	• ·		•	to ·	• ·	* to
		to	•	•	•	• *	• to
	•		• ·		to	to »· ·	« ·
Π O	•	•	*	to		•	to to
J u		• to Φ*				to to	• to

aminokvsel ιην

0,039 mmol) intensivního molárním vodném roztoku přidá míchání (4 3 μΐ toluenu !

hodin dobu 1G a

B10-Gel vyjme do vody průtok voda,

LhO) v

v 1

K roztoku

Lim, p místnosti po molární

P2 (velikost částic 6u eluční činidlo:

první chromatografie: el fie: eluce 4 0 % MeOH/ a cis

!

s !

/ i

!

r·. •7

Rp 18 sil'kácel.

potom se zahu tlaku. Zbytek se při 215 nm) . Surový produkt

J=4 ,	0 Hz,	1H), 4,56 (q, J
3,96	(dd,	J=3,5 , 7,1 Hz ,
1H) ,	3 , 19	(dd, J=7,3, 13,'
2H) ,	1,66	(široký s, 2H),
3H) ,	MS (	FAB, THG) 719 (M-t
pp£ <	lad B	13: Příprava slot

(0 ,0105

K roztoku aminokyseliny B1.6 molárním vodném roztoku NaHCCh (0,1 ml)

I

0,02 mmc1) v 1 se za intensivního míchání při teplotě 0^cC přidá 1 molární roztok p-toluen-99♦ ·· « ·· ·· ·· ·♦ · · · · ♦ · ···· • · · · · ♦ · · · • · · · · · * *·· · · • · ··· ··» *««···· ·· ·· ·· za •u ν' · Tg p, v -C Ό C Γ1V C'·’ ¹¹ t ^x ‘ _Λ i K'

OKO

Ví mazce oluenu (22 minut, nacez

M roztoku) směs se

DO se se míchá při přidá další

Reakční směs se dobu 18 hodin a vyj me do vody a (velikost částic eluční při 21b (Měrek

RP

5 μιη, činidlo:

voda, nm) a následnou silikagel,

Ί .1 se získá tecčová

sicu	čenxn		ve formě ky	prého	prášku (0,004 g	, 30 %) , Έ	NMR	(400
MHz,	D_?O)		δ 7,69 (d,	J=3 , 2	Hz, 2H), 7,37	(d, J=8,l	Hz,	2H) ,
4,83	(d,	J	=3,9 Hz, 1H)	, 4,5	2 (g, J = 6 , 6 Hz,	1H), 4,35	(d, J	= 7,9
r.z,	1H) ,		,35-3,78 (m,	Z 1 - ; y	3,74 ( d, u - 2 , 8	Hz, 1H),	3,71-	3 , 56
ím,	5H) ,	3	,50-3,39 (m,	3H) ,	3,29 (dd, J=3,4,	13,8 Hz,	1H) ,	3 , 10
(dd,	J=3,	-	9 , 6 Hz, 1	H ; 3	, 0 3 í do, c = 3,0,	13,8 Hz,	1H) ,	2,34
’í S :	3H) ,	-	,03-1,93 (m,		u., o * \ s i ro-cy s ,	2H), 1,26	-1,07	(m,
1 *T\ 411; ,	1,09		íd, J=6 , 6 Hz	, 3H) .

sloučeniny č.

B1.16

K roztoku isoserinového derivátu (0,025 g,

0,026 mmol) a triethylaminu (0,7 ml, 0,005 mmol) v DMF (100 ml) se při teplotě místnosti a za míchání přidá pentafluorfenyltrifluoracetát (4,5 mi, 0,026 mmol) . Po 15 minutách se přidá další pentafluorfenyltrifluoracetát (2,5 ml, 0,015 mmol). Po dalších minutách se přidá další triethylamin (2,8 ml, 0,02 mmol) a

-10 o * « · · •« · · • 9· •· · • · · ♦ · · « · •v »· •· •· v

•· *

« • · • · pentafluorfeny1 trifluoracetát (4,5 ml, 0,026 mmol).

Ještě se po 20 minutách přidá totéž množství posledně jmenované látky. Směs se míchá dalších 45 minut a potom se přidá nasycený vodný roztok NaHCO, (0,2 ml) a směs se zředí extrahuj e se několikrát ethylacetátem.

Spoj er organické vysuší

Surový produkt (0,04 g) se čistí a- 7 silikagelu, přičemž se jako elučn použije ethylacetát/toluen 1:3 a získá se ' q 0 22 o, 5 3 %)

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny 24: Ke směsi Pd(OH)_;/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %, 0,02 g; a benzyletheru 24 (0,021 g, 0,021 mmol) se přidá dioxan (1,4 ml;', voda (0,7 ml) a ledová kyselina octová (0,35 ml) . Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes celuloscvý filtr (velikost, pórů 45 um' a fitrát se zahustí za sníženého tlaku. Roztok zbytku v malém množství vodv se prcleje kolenou s ientoměničem (Dowex 50, Na’ forma, orůměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm; a promyje se deionisovanou vedou.

za sníženého tlaku a zbytek se čistí gelovcu filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 Lim, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, voda, průtoková rychlost 0,5 ml./mi.n, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obráceném! fázemi (Měrek RP 18 silikagel, průměr kolony 1,2 cm, délka Ί cm, eluční gradient: 30 % MeOH/H₂O až 40 % MeOH/'H_;O) , čímž se bezbarvé pevné (d,

4,08

3,86 (dd, (dd, molekula B1.16 (0,0085 g látky (po

Hz, 1H), 4 (dd, J=3,4,

J-3,1, 10,0 Hz

J=3,9, 10,0 Hz, 1H), lyofilisaci).

/ ,59 (q, J = 6,

, 6 8 %)	ve formě	kypré
¹H NMR	(500 MHz,	D-,0)
Hz, 1H),	4,45 (d,	J-8 , 2
3,91 (d,	J = 3 , 1 Hz,	, 1H; ,
d, J=3,l	Hz, 1H),	3,72
4H), 3,61-3, 50 (m,	, 3H) ,

3,50-3,44 (m, 1H), 3,42 (dd, J=3,l, 9,6 Hz,

1H), 2,10-2,00 (m, • a ·· •* · a ··· «« * «4 a ·*

44·* • · • « · «

2H)

MS (FAB, THG) 652 (M+Na), 630 M+H), 608 (Mr2H-Na).

Příklad B15; Příprava sloučeniny č. B1.17

cyklohexankarboxylové

0,028 mmol), mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,021

amidu 26: K míchané

P	ho¹
	B1.17
směsi am	mu 16	(0,027 g,
kysel lny	(0,011	g, 0,086
g, 0,155	ΠΊΕΠΟ _l / d	bezvoděho

THF (0,9 ml) se při teplotě místnosti přidá karbodiimid (17 ml, 0,11 mmol). Po 20 minutách se ořidá bezvodv

DMF (0,4 ml) a směs se míchá další 1 hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbylý DMF se odstraní za vysokého

vakua. Zbytek se čistí rychlou c	hromatografií	na	sílí	.< a g e	lu
(CH;Ci_:/isopropanol 39:1), čímž se i, Ί	zisku šili 26	(0	,024	3 '	8 0'
'O / ’ (b) Odstranění chránících skupin	ze sloučeniny	26 :	: Ke	smě	si
ťd(UH)₂/C (Pearlmanův kacalysátor,	obsah Pd 2 0	·] 3 f	0,03	ĚH	a

benzyletheru 26 (0,024 g, 0,022 mmol) se přidá dioxan (2,0 ml), voda (1,0 ml) a ledová kyselina octová (0,35 ml) . Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku po dobu 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost póru 45 Lim) a fitrát se zahustí za sníženého tlaku. Roztok zbytku v malém množství vody se proleje kolonou s iontoměničem (Dowex 50, Na' forma, průměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deionisovanou vodou. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí gelovou

- i O 2 * ·· «· «· · «· • · · · « · ♦ « · · * * • · · · · · · · · « · · · · · · a···· • a a · a a ·· a······ · ···« t ··· filtrac průměr kolony

2,5 cm,

0,5 ml/min, detekce oři 215 nm;

s obrácenými fázemi (Me k RP 18 ixage_, kolony 1 cm, délka 6 cm, eluční činidlo:

MeCH/H,0 , cimz se získá terčová molekula B1 . 17 'J !

ve t o r τ kr/Ό z* pevné ů

Ή MMR

J = 4 , 0 (dd i

J-3 ί

3,61

1H) ,

1,79

MS (

Ί X

4,93 (d,

.li;, “ ₍ '-> \ '-j. / i ' - - / — - - i i	i í ,u τ _ ::: n Lr - i ^r_·' ~ ‘ ... - U í . - , 1 ,	4,04
-r -1 λ <-! - -Ύ - ’ ' ' Ů C> U — J f 0 r / 1 3 4· * 4» f - 1 - z f '-< /	J = 2, 8 Hz, 1H) , 3,36	(dd,
, 10 , 3 Hz , IR,¹ , 3,75 .1, J-3 , 3	Hz. 1H:, 3,74-3,64 (m,	4H) ,
(dd, J-3,8, 13,3 Hz, IHj , 3,53-	3,52 (m, 2H), 3,50-3,44	(m,
3,42 (dd, J=3 , 3 , 9 , 3 Hz , 1H) ,	3,35 (dd, J=7,7, 14,0	Hz,
2,13 (tt, J=3,3, 11,5 Hz,	1H), 2,11-2,00 (m,	2H) ,
1,57 (m, 7 H; , 1,34 - 1,08 (m , 9 H	i , 1,15 ( d, -J = 6 , 5 Hz ,	3H) ,
'ΆΒ, THG) 644 (M-^H) , 622 ' M-2H-M	a)

Příklad B16; Příorava sloučeninv č. 31.18

- A2

a)

Roztok triolu 13 (0,129 g, 0,17 mmol) v bezvodém MeOH (4,0 ml) a dl-n-butylcí r.oxudu (0,064 g, 0,253 mmol) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 2 hodin. Čirý roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se smísí s pentanem (2 ml) , znovu se zahustí a potom se suší za vysokého vakua po dobu 30 minut, čímž se odstraní MeOH. Zbytek se smísí v atmosféře argonu s bezvodým CsF (0,131 g, 0,86 mmol, odváženým v atmosféře argonu) a bezvodým 1,2-dimethoxyethanem (0,5 ml), načež se přidá roztek benzyl-(R)-4-fenyl-2-trifluor-103 Μ ·ί · 1 · ··· • * · * · ·· 4 • ·· · · 4 · 4 · ·· a · · · « «· ··· 44 »··* ·♦4* methansulřonyioxybutyrátu (A2) (0,3 g, 0,861 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (1,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut a přidá se 1 M vodný KH₂PO₄ a směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (oddělení fází se usnadní přídavkem malého množství vodného roztoku KF) . Organické extrakty se spojí, vysuší, se Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt ve zořme oleje í 0, 3 j g, - Čistěním rycru-ou chroriiatogiafií na silikagelu (eluční činidlo; toluen/ethylacetát 5:1) se získá ether 30 (0,143 g, 81 %). ^XH NMR (250 MHz, CDC1J δ

7,35-7,05 (m, 3 0 H)	, 5,13 íd, J=12,l Hz, 1H) , 5,03 (d, J=12,l
Hz, 1H), 4,88 (d,	0=51,4 Hz, 1H) ,	4,87 (d, 0=2 ,0 Hz ,	1H) ,
4,73-4,50 (m, 5H),	4,46 ;d, J=12,5 Hz,	. 1H; , 4,40 (d, J=12,	5 HZ ,
1H), 4,33 (q, J=5,	5 Hz, 1H), 4,24 (d,	J=7, 8 Hz, 1H) , 4,09	(dd,
J = 4,0, 8,5 Hz , 1H	; , 3,93 (široký s,	2H) , 3,80 -3,38 (m,	7H) ,
3,26-3,1 (m, 2H;,	2,36-2,61 (m, 2 H ,	2, 59 (d, 0 = 2,0 Hz, 1	OH) ,
2,29 (široký s, 1	OH· , Ξ, 11-1,85 (m,	4H) , 1,67-1,52 (m,	2H) ,
1,40-1,06 (m, 4H),	1,03 (d, 0-6,5 Hz,	3H) .

b)

Β1.1Θ

Benzylether 30 (0,14 g,

0,135 mmol) se rozpustí v díoxanu (4 ml) a přidá se voda (2 ml), ledová kyselina octová (1 ml) a

20% Pd(OH)₂/C (0,14 g) . Vzduch v reakční nádobě se nejdříve evakuací a několikanásobným propláchnutím nahradí argonem a potom vodíkem. Černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku po dobu 90 minut a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 pm) a promyje se vodou. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do toluenu a několikrát se

- 10 4 zahustí, čímž se odstraní zbylá kyselina octová. Surový produkt ÍC,095 g) se rozpustí v malém množství vody a přefiltruje se přes kolonu s iontoměničem Dowex 50 (Na') . Filtrát se lyofílisuje a zbytek (0,085 g) se čistí chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: 40 % MeOH/H_;O) a následnou gelovou

P2 (velikost částic um, průměr kolony

2,5 cm, délka 3 5 cm, eluční činidlo:

voda, orútoková rychlost

0,5 ml/min, detekce při 215 nm) a potom formě ve se získá terčová molekula B1.18

kypřeno ;	prášku (0	,045 g, 55 %) .	H	NMK	(s 0 0 MH z	! LA¹
7,35-7,27	(m, 4H),	7,22 (tt, J=1,5,	7,0	Hz,	1H), 4,93	/ /“Ί 7	= 4,
Hz, 1H),	4,60 (q,	J=6,7 Hz, 1H)	, 4,	47 (d, J=7,8	Hz,	1H)
3,89-3,82	(m, 3H) ,	3,76 (d, J=3,5	Hz,	1H) ,	3,74-3,63	(m,	4H)
3,59-3,52	(m, 2H),	3,51-3,45 (m, 1H) , 3,37	(dd, J=3,5,	. 9,8	Hz
1H; , 2,80	-2,68 (m,	2H) , 2,12-1,99	(m,	3H) ,	1,98-1,89	(m,	1H)
1,65 (sir	oký s, 2H)	, 1,30-1,13 (m,	4H) ,	1,15	(d, J=6,6	Hz,	3H)

o r· t

f !

i

609 (M+Na), 587 (M + H)

Příklad B17: Příprava sloučeniny č. B1.19

Aromatická sloučenina B1.18 (0,02 g, 0,033 mmol) se rozpustí ve vodě (1,8 ml) a přidá se dioxan (1,2 ml), ledová kyselina octová (0,3 ml) a 5% Rh/Al₂O₃ (0,04 g) . Vzduch v reakční nádobě se evakuací a několikanásobným propláchnutím nahradí vodíkem a směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku za intensivního míchání po dobu 1,5 dne. Potom se směs • « *

« ·

-105 přefiltruje přes celulosový filtr (velikost oórů

3.

promyje se vodou, filtrát se zahustí a zbytek se do toluenu několikrát se zahustí, čímž odstraní kyselina octová. Surový produkt se čistí pelovou filtrací na

Bio-Gel P2 (velikost částic 65 μη., průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,5 ml/min, detekce při. 215 nm) a potom se znovu hvdrogenuje za výše uvedených podmínek po dobu 2 dnů. Reakční směs se oak přefiltruje přes celulosový filtr (velkost pórů 45 umj a promyje se vodou, filtrát se zahustí, načež se vyjme do toluenu a několikrát se zahustí. Surový produkt se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 Lim, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost

0,5 ml/min, detekce při 215 nm; a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, sluce: 50 % MeOH/H_:O) a následnou lyofilisací, čímž se získá terčová molekula 31.19 ve formě kyprého prášku (0,01 g, 50 %). Ή NMR (250 MHz, D_;O) δ

4,83	(d, J-4,0	Hz,	1H), 4,43 (q, J=6,7 Hz, 1H),	4,35 (J=7,8 Hz,
1H) ,	3,81-3,63	ί ΓΠ j,	3H; , 3,67-3,53 ím, 5H( , 3,	19-3,31 in, 3H; ,
3,25	(dd, J = 3,		,7 Hz, 1H i , 2,03 -1,87 (m, 2 H	; , 1,72 - 1,33 (m,
9H) ,	1,24-0,97	(m,	10H;, 1,04 (U, J=6,6 Hz, 21	í! , 0,75 (široký

S, 2H) , MS (FAB, THG> 615 (M+Na; , z>93 (Μ-H) .

r\ 7Ů / 1 - 1 „ A m ί n vJ- ±rv±ctu 2io ;

příprava sloučeniny č. B1.38

B1.11

B1.38

-106*· ·· · «

K roztoku aminokyseliny 31.11 {0,035 g, 0,0617 mmol) v 1 molárním vodném roztoku NaHCO. (315 Lil) se přidá roztok p-nitrobenzensulfonylchloridu v toluenu (1 M, 150 μΐ) . Směs se intensivně míchá při teplotě místnosti a po 17 hodinách se přidá další roztok p-nitrobenzensulfonylchloridu (120 μΐ) . Reakční směs se míchá dalších 24 hodin, potom se zředí vodou a promyje se dvakrát ethylacetátem. Vodná fáze se zahustí za

S Π í. Ž θ Ω G fl· Q Cl	aku na organ 0,5 ν') a tento roztok se čistí gelovou
filtrací na	Βίο-Gel ?2 (velikost částic 65 pm, průměr kolony
2,5 cm, děli	i a l i 7 cm, e _ ze n .. c .m o~ o : voca, ρ r u coko v a i yuíuos u

0,5 ml/mm, detekce pri 215 nm; . Surový produkt (0,06 g) se potom dále třikrát čistí chromazografií s obrácenými fázemi (Měrek R? 19 silikagel, elucet 40 % MeCH/RhO) a potom se lyofilisuje, čímž se získá sulfonamid 31.33 (0,013 g, 27 %) ve

formě bezbarvé	ho kyprého	prásku.
(m, 2H), 8,05	(m, 2H), 4	o n ( .a
Hz, 1H), 4,38	(d, J - 7 , 9 3	z , 1H; ,
3,84-3,79 (m,	2H), 3,70	(d, J=3
10,4 Hž, 1H) ,	3,69-3,53	(m, 3H) ,
J=3,2, 9,5 Hz,	1H), 3,10	(dd, J=
J=7,7, 14,1 Hz	, ±. _ / , z , 3	7-1,94

1H), 1,61 (široký s, 2H;, 1,25-1,

3H), 0,70 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,63

	)i NMR (40 0	MHz,	D_:0) ó 8,3 4
u —	4,0 Hz,	1H) ,	4,53 (q, J-6,5
4 ,	0 6 ;dd,	J-3	, 9 , 3 ,	, 2 Hz, 13) ,
g	Hz, 1H;	, 3	.6Ί í	(dd, J=3,9,
3	,57-3,38	tm,	5H) ,	3,25 (dd,
- ' !	7, 14,1	V 7 A J. XU /	1H) ,	3,05 (dd,
( m,	2Hi , 1	, 3 9	(hep,	J = 6 , 7 Hz,
U i	(m, 43).	Ί , -L ,	10 (d	, J ~6,6 Hz,
<7	1, J-6,6	Hz,	3H) .

Podle výše uvedných příkladů se připraví následující sloučeniny:

Tabulka 1

O

OH

p ř í ρ r . gorile př. č.	slouč. č	R.	r₄	FAB-MS THG
E 1 Ξ-	31.20	Na	CH-NHC (0) 7-.0(. . \|	716(M + H) 738(M+Na)
El 5	81.21	Na	CH.NHC (0) CIKC.H.J ,	728(M+H) 750(M+Na)
BÍ2 ^:	31.22	Na	OH-NHO (0) C_:H₄C0-Na	656 (m + H) 678(M+Na)
R 15	B1 . 2 3	Na	ΟΠ.ΝΗΟ ÍOl 0. Γ Π 7 4 tiOHl.H. chinamid	7(08 (M + H) 730(M+Na)
B15	31.24	Na	CH_;NHC (0) Ο,-Η.-p - S0_;Na	740(M+H) 762(M+Na)
812	Β1 . 25	Na	CH_:NHC (0) C_eH.Cl	672(M+H) 694(M+Na)
Έ12	81.26	Na	CrRNHC (0) C₆H₄NO_S	683(M+H) 705(M+Na)
BÍ2	B1.2 7	Na	CH-NHC (0) C_flH.0CH,	668(M+H) 690(M+Na)
•B12	B1.2 3	Na	CH_;NHC(0) C₆H. (3 , 4)CL·	706(M+H) 728(M+Na)
212	81.23	Na	CH,NHC(O) c,h₄ch₃	652(M+H) 674(M+Na)
ÍB12 ^{; =} 1	81.3 C	Na	CH_:NHC (0) C₄H₄C.-H₅	714(M+H) 736(M+Na)
B12''	B1 . _í i	Na	CH_;NHC (0) C-HjCN	663(M+H) 685(M+Na)
Β1Ξ	B1 .32	Na	CH.NHC (0) C_l,H₇	688(M+H) 710(M+Na)
B12	B 1 . 3 3	Na	CHRNHC (0) C,H₄C00Na	704(M-H) 726(M+Na)
B12^:S:	B1 . 34	Na	CH,NHC(0) (CHOH _;C00Na	688(M+H) 710(M+Na)
.Bil 1	B1 . 35	Na	CH₂N [C (Oj C₆HJ CH₂C_sH.,	728(M+H) 750(M+Na)
BL1	B1.36	Na	CH,N [C (0) C_f,Hj (CHJ ₃C\H₃	756(M+H) 778(M+Na)
B15^::;:	B1.37	Na	ch₂nhso₂cf₃	666(M+H) 688(M+Na)

-108v4 4 • · · 4· • ·4 v 4 4» ** * V ·4 4 · 4 · 4 4· « · 4 44 4 · · · 4 · >* • 4 * 4· •444 4·44 jako reakční činidlo použit roztok anhydridu kyseliny jantarové v DMF jako reakční činidlo použit roztok pentafluorfenylbífenylkarboxylátu v dioxanu (31 jako reakční činidlo benzoátu v dioxanu

>-o’'e^ftalátu v dioxanu oc skončení m/r.rhv se k reakční směsi přidá 1 M vodný NaOH, reakční směs se zahřívá na 65 °C, až je hydrolysa methylesceru skončena ^IS! místo 1 M NaHCO₃ se použije 1 M NaOE, jako reakční činidlo použit roztok anhydridu ( + )-di-O-acetyl-L-vinné kyseliny v dioxanu (6) příprava amidu se provádí v CrhCL· při teplotě 0 °C za použití anhydridu kyseliny trifluormethansulfoncvé jako reakčního činidla.

Příklad B19: Příprava sloučeniny č.

31.39

A3

Suspense sloučeniny 13 (0,086 g, 0,11 mmol) a di-n-butylcínoxidu (0,05 g, 0,19 mmol) v bezvodem oenzenu (3,3 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 12 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a suší se za vysokého vakua po dobu 1 hodiny. Potom se v atmosféře argonu přidá CsF (sušený za vysokého vakua při teplotě 300 °C po dobu několika hodin, 0,042 g, 0,274 mmol) a pak bezvodý 1,2dimethoxyethan (0,6 ml) a roztok triflátu A3 (0,25 g, 0,66 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (0,4 ml). Reakční směs se « 4 · · «

4« ·· · zahřívá na teplotu 35 až 40 °C a míchá se při této teplotě po dobu 5 hodin. Potom se přidá roztok 15 % KF v 1 M vodném roztoku K?RPG₄ (30 ml) a směs se extrahuje třikrát CH₂C1₂ a spojené organické fáze se vysuší (Na₂S0J , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (0,16 g) se čistí chroma-ograrií na koloně silikagelu (eluČní gradient: toluen/ethyiacetát 30:20 až 75:25, potom CH₂Cl₂/MeOH 19:1), čímž se získá ether 31 (0,049 g, 44 %; ve formě bezbarvě pěny a prekursor 13 (0,035 g, 40 1).

B1.39

Ke směsi Pd(OH)2/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %,

0,023 g) a benzyletheru 31 (0,043 g, 0,047 mmol) se přidá dioxan (2,0 ml), voda (1,3 ml) a ledová kyselina octová (0,5 ml) . Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 17 hodin a pak se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 μπι) . Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok zbytku ve vodě se proleje iontoměničem

Dowex 50 (Na’ forma, průměr kolony 0,9 cm, délka

3,5 cm) promyje se deionisovanou vodou. Čirý filtrát se zahust í za sníženého tlaku a čistí se gelovou filtrací na

Bio-Ge1

P2 (velikost částic 65 :n, délka ínidlo: voda, μπι, průměr kolony průtoková rychlost

0,45 ml/min, detekce při 230 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce směsí 7:3 • · « · • ·

H₂0/methanol), čímž se získá terčová molekula B1.39 (0,014 g,

%) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci) . ^;H NMR (400 MHz, D2O) δ 4,83 (d, 0 = 4,0 Hz, 1H) , 4,49 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,33 (d, 0 = 7,7 Hz, 1H) , 3,74 (d, J=3,l Hz, 1H) , 3,22 '(dd, 0 = 2,6, 9,5 Hz, 1H) , ^UC NMR (100,6 MHz D2O) δ 181,5 (CJ , 100,2 (CH) 95,7 (CH), MS (FAB, THG) 609 (M+Na), 587 (M=H).

Příklad B20: Příprava sloučeniny B1.40

A4

Kopulace alkoholu 13 s triflátem A4 se provádí podle příkladu B19 (příprava sloučeniny 31) .

B1.40

COONa

Hydrogenace benzyletheru a následné

se provádí podle příkladu B19 (příprava sloučeniny B1.39); ^LH NMR (400 MHz, D₂O) 6 4,88 (d, J=4,l Hz, 1H) , 4,53 (q, J = 6,7 Hz, 1H) ,

4,39 (d, 0=7,7 Hz, 1H), 3,29 (dd, 0=2,9, 9,8 Hz, 1H), 1,10 (d, 0 = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, 0 = 6,8 Hz, 3H) , 0,82 (d, 0 = 6,8 Hz, 3H) .

Příklad B21: Příprava sloučeniny č. B1.41

-111 HO

Hydroxypiperidin (6,0

Ichikawa, Y. Igarashi, (1995)] a triethylamm (18,1 ml, araonu ochladí na

-1C

Během 1 •

9,

mmo 1

I c ω i κ a w a a

se vytvoří bílá

Igarashi hodinv ,e t

0 mmci

4535 až omalu ořidává

allylchlorformiát ml·,

36,4 mmol), přičemž susoense. Reakční směs další hodinu, potom se přidá vcdný roztok ΚΗ₂ΡΟ.₍ a srna s se extrahuje třikrát CH_;CL·. Spojené organick vy s li s i (Na_;SO.) a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej (9 g). Čištěním chromatografii na koloně silikagelu (hexan/ethylacetát 1:1) se získá allylkarbamát

K roztoku akceptoru 34 (7,66 g,

29,8 mmol) v bezvodém

CH₂C1₂ (150 ml) se v atmosféře argonu přidají molekulová síta za vysokého vakua při teplotě 300 °C,

g) a suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu hodiny.

Paralelně s tím se v druhé baňce s kulatým dnem v atmosféře argonu připraví suspense DMTST (15,4 g, 59,6 mmol) a 4Á molekulových sít a míchá se po dobu 1 hodiny. K roztoku akceptoru se potom během další hodiny po čtyřech částech přidá směs DMTST a směs se míchá po

-112hodiny.

a prornyj e o ře z 11 c ru j i se

BzO

Hyf Ιο

Reakční směs se přefiltruje přes se pečlivě pomocí CHjClj. Filtrát vodným roztokem NaHCO₃, vodná fáze organické fáze se za sníženého se hromatocrafií na hylacetát 3:1 až

Acetonid z b (13,1 se se se vysuší

Super extrahuje extrahuj e tlaku. Zbylý žlutý koloně silikagelu

3:2), čímž se získá o

BzO b , 94 mmo 1 j se rozpustí v dioxanu (140 ml) a při teplotě místnosti se přidá 50% vodná kyselina trifluoroctová (250 ml·)

Po 2 hodinách se reakční. směs zahustí za vysokého vakua a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát/hexan 2:1), čímž se získá diol 36 (11,23 g, 90 %).

BnO

O

- 113 -

« ·

4 4« 44·4

4 · 4 4 4· · · 4· 4 • · 4 ··4 4· τ ft 4 v ·· • · 4444 «44*

Směs diolu 36 (11,63 g, 14,88 mmol), tetra-n-butylamonium bromidu (12,7 g, 39,4 mmol) a 4Á molekulových sít (sušených za vysokého vakua při teplotě 300 °C, 22 g) se suší za vysokého vakua po dobu 30 minut a potom se v atmosféře argonu přidá bezvodý CH₂C1₂ (62 ml) a dimethylformamid (36 ml). šedá suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut.

Paralelně s tím se v druhé argonu připraví roztok L-fukopyranosidu (7,48 g, postupu v práci [H. Lonn, baňce s kulatým dnem v atmosféře e thyl - 2 , .3,4 - r r i - O -benzyl· -1 -1 hio 15,62 mmol, připraveného podle

Carbonydr. Re s. i3 9 :1u□ a z 113 (1985) ] v bezvodém CH₂C1₂ (49 ml) a při teplotě 0 °C se přidá roztok bromu (2,85 g Br₂, 17,84 mmol) v CH₂C1₂ (25 ml) . Červený roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a nadbytek bromu se rozloží přidáním několika kapek cyklohexanu. Tento roztok se potom pomocí jehly přidá k roztoku akceptoru a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Reakční směs se potom přefiltruje přes Hvflc Suoer Cel' a pečlivě se promyje CH₂C1₂ a filtrát se promvje 10¾ vodným roztokem NaHCO₃. Vodná fáze se extrahuje třikrát CíhCL· a spojené organické fáze se vysuší (Na₂SOj , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát/hexan 33-.65), přičemž se eluuje požadovaný produkt 37 (7,85 g, 44 %).

o

Roztok esteru 37 (2,4 g, 2,0 mmol) a methoxidu sodného (0,11 g, 2,0 mmol) v methanolu (48 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Čirý bezbarvý roztok se potom * · «

• I • ·

-114-

* ♦ ♦· · zneutralisuje přidáním silně kyselého lontoměniče (Amberlvst 15) , pak se přefiltruje přes Hyflo Super Cel’ a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční gradient: CH_;Cl-_:/methanol 98:2 až 95:5), čímž se získá triol 33 (1,72 g, 97 %) .

Suspense sloučeniny 38 (1,0 g, 1,13 mmol) a di-n-butylcínoxidu (0,49 g, 1,98 mmol) v bezvodém benzenu (33 atmosféře argonu zahřívá k va pod zpět '/m po dobu 5 hodin. Reakční směs se zahustí za se z vysokého vakua po dobu 1 hodmv. Potom se v atmosféře argonu přidá CsF (sušený za vysokého vakua při teplotě 300 °C po dobu několika hodin,

0,43 g, 2,8z mmol), dále bezvodý 1,2-dimethoxyethan (7, fluormethansulfonyloxypropionátu (2,5 g, 6,77 mmol) v bezvodém

1,2-dimethoxyethanu (4 \ * / zahřívá na hodin.

Potom se přidá

KH₂PO₄ a směs se fáze se vysus

ÍlllCilá se při této % KF v 1 extrahuje třikrát CH₂C1₂ a teplotě po dobu 3 spojené organické a zahustí se za sníženého tlaku.

Olejovitý zbytek

g) se čistí chromatografií na koloně silikagelu (sluce:

toluen/ethylacetát

70:30), čímž se získá ether 39 (0,98 g, 78 %) ve formě bezbarvé pěny.

• 4

9 9 ··*· *44« •4 4

44«

4 4 4 • 9

B1.41

Ke směsi Pd(OH'₂/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %, 0,03 5 g) a benzyletheru 3 9 (0,038 g, 0,034 mmol) se přidá dioxar. '3,5 ml;·, voda (1,7 ml) a ledová kyselina octová (0,25 ml) . Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 μη). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové.

Roztok zbytku ve vodě se naleje do kolony s lontoměničem Dowex b0 (Na* forma, průměr kolony 0,9 promyje se deionisovanou vodou. Čirý za sníženého tlaku a čistí se gelovou

P2 (velikost částic 65

Lim, průměr kolony eluční činidlo: voda, průtoková rychlost

0,45 rnl/mic, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluční gradient: H₂0/methanol 65:35 až 55:45), čímž se získá terčová molekula 31.41 (0,014 g, 59 %) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci) . ^;H NMR (500 MHz, D₂O, +50 °C) Ó 7,58-7,53 (m, 4H) ,

7,51-7,46	(m, 1H) , 5,22 (d, J=4,0 Hz, 1H) , 4,57	(d,	J=7,6 Hz,
1H) ,	4 , 56	(q, J=6,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=4,2, 8,6	Hz,	1H) ,	4,30
(dt, J=6,	3, 3,2 Hz, 1H)	, 3,66 (dd, J-8,0, 9,4	Hz,	1H) ,	3,59
(dd, J=3,	0, 13,9 Hz, 1H)	, 3,33 (dd, J=4,2, 14,0	Hz,	1H) ,	3,13
í dd. ,	- 3 /	0, 14,0 Hz, 1H)	, 1,82 (sex, J = 6,9 Hz,	2H) ,	1, 36	(d,
J=6,4 Hz.	, 3H) , 1,10 (t	, J = 7,5 Hz, 3H) , MS (FAB,	NBA)	720
(M-Naj , 6	9 8 (M + H) .

« 4 • 4 • 4 • 4

4 «· «4 • 4 ·

•· • 4

4· «

Příklad B22 ·.

Příprava sloučeniny Č.

B1 .42

(0,32 g, mmol, atmosféře argonu k varu pod zpětným chladičem cínoxidu zahřívá v oo dobu hodin.

Reakční směs se zahustí suší se za vysokého vakua po dobu 1 hodiny. Potom se v atmosféře argonu přidá CsF (sušený za vysokého vakua při po dobu několika hodin, 0,28 g, 1,83 mmo1) a potom bezvcdý

1,2-dia roztok triflátu

A5 (1,74 g, mmc1) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (2,7 ml) .

Reakční směs se zahřeje na teplotu 35 až 40 °C a míchá se při hodin. Potom se přidá

M vodném

ΚΗ_:ΡΟ.; (100 ml) a směs spo j ene organické táze se vysuší (Na-SOJ , pre ^dJ se a zahustí se chromatocrra f i í tlaku. Olejovitý zbytek (2, se čistí na koloně silikacel

3:1, potom CH₂Cl₃/methanol 19:1), čímž se získá ether 40 (0,33 ve formě bezbarvé pěny a částečně

B1.42

17»· « · *

«· ·· * · · · • ♦ · ♦ • * · · » • · katalysátor, obsah Pd

0,025 g) a benzylether □ g, 0,032 mmol) se přidá dioxan (1,2 mu a ledová kyselina octová (0,3

Potom se pórů 45 lim) .

vyjme do nadbytek

Filtrát se za h z- Λ zbytek se oncomer délka promyj e a

cm_f

3,5 cm) vodou. Čirý presovanou s e ae

filtrát se zahustí	za sniž	e.ncnc c^axu a ciS'_i se	gelovců
filtrací na Bio-Gel	P2 (velí	kost částic 6b .um,	prům.ě	:r koleny
2,5 cm, délka 35 cm,	eluční	cin_u_o: vcua, pruí	l O K O 7 H	rychlost
0,45 ml/min, detekce	při 215	nav a následnou c!	cromaoc	;grafii s
obrácenými fázemi (M<	erck RP	18 s 11 z v age , e _ uc	43 · *9-C' '	'methanol
1:1) , čímž se získá	terčová	molekula B1.42 (0,	0 0 9g,	41 %) ve
formě kypré bílé pevné látky	(po lyofilisaci:. ‘	4 NMR	(400 MHz,
DjO) δ 5 , 0 3 (d, J = 3 ,	7 Hz, 1	4) , 4,58-4,46 (m,	2H) ,	3,94 (d,
J = 2,2 Hz, 1.4) , 3,53 (	t, J-3,4	Hz, 14 > , 3,43 (dd,	J=l,8,	9,5 Hz,
LH), 1,83 (d, J=12,2	Hz, 14),	1,23 : d, J = 6 ,7 Hz	pni	0,95 ít,
J-7, 6 Hz, 34) , ^ijC NMR (100,	,6 MHz, D_;0) δ 183	,0 (c.	), 101,5

MS

THG) f

, 98,0

Příklad B2 v 51.43

-118* ·· «· »· ·· · 4 4 « 4 » · 9 · ·4 * 4*4 4 t 444 • 4 · · 4 · 4 ♦· 4 *· · « « 4 » *·

Λ 3 4 »*44 4» 4>«4 ·«4

41		46
K roztoku	allylkarbamátu (	39 (0,695 g, 0,	618 mmo1)	v
t e t r ahydro í: u r anu	(8,5 ml) se	přidá morfolin	(1,1 ml)	a
Pd(PPhJ₄ (0,071	g, 0,062 mmol)	Přesně po 15	minutách	se
roztox zanusti a	zbytek se suší	za vysokého vak	ua po dobu	1

nodiny. Čištěním zbytku chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: CH_;Cl₂/methanol 98:2, obsahující 0,3 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku) se získá nejdříve méně polární allylamin 46 (0,24 g,

6 %) a potom více polární piperidin 41 (0,39 g,

0 °<)

BnO

K roztoku piperidinového derivátu 41 (0,035 g, 0,0336 mmol.) v bezvodém CH₂C1₂ (0,6 ml) se v atmosféře argonu při *

♦ ··9 · ·* • ·· 9 • a · ·a

	-119-	« 9 ··· 99··	» a t 99 ···	• a 9 · · 9 ·
teplotě	0 °C přidá	pyridin	(5 μΐ, 0,06	mmol) a	acet	anhydrid
(1,8 μΐ,	0,04 mmol)	Roztok	se míchá při	teplotě	0 °C	po dobu
45 minut	a potom se	promyj e	5¾ vodným roztokem NaHCO_:	a vodná
fáze se	extrahuj e	třikrát	CH₂C1₂. Spojen	é organ	ické	fáze se

Zbytek (0,05 g) se čistí chromatografií na koloně (eluční činidlo:

ethylacetát/hexan 4:1 , čímž se získá acetvlpiperidin (0,033 g, 91 %) ve formě

Ke směsi Pd(OH)₂/C (Pearlmanúv katalvsátor, obsah Pd 20 %, 0,03 g) a benzyletheru 42 (0,04 g, 0,037 mmol) se přidá dioxan (1,4 ml), voda (0,7 ml) a ledová kyselina octová (0,35 ml). Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 43 hodin a pak se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 um).

Filtrát se zahustí

I- ¹ λ’γ.ι j_ ca ; s. uj. ci z jO y t β k s c vy j ru či úo vuóy a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok zbytku ve vodě se naleje do kolony s iontoměničem Dowex 50 (Na forma, průměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deionisovanou vodou. Čirý filtrát se zahustí za sníženého tlaku a čistí se gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 pm, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluční gradient: methanol/H-,0 2:3 přes 1:1 až do 3:2), čímž se získá terčová molekula B1.43 (0,014 xypre lyofilisaci).

D₂Cj δ (s,

99 9

9 99

99

99999 bílé pevné

7,22-7,06

MS látky • · · · * 9 ·

9 99 (po

THG)

654 (M+rí), 632

5nO

019 (2 , μΐ,

0,021 mmc1) mmol) a

OOStUOU benzoylchlcridu pro přípravu n

t Z podle

323) .

Výtěžek

Cílová sloučenina B1.44 se připraví hydrogenací benzyletheru 43 (0,042 g, 0,0367 mmol·) a následným čištěním analogicky podle postupu u acetylderivátu B1.43. Po lyofilisaci se získá produkt ve formě kypré bílé pevné látky. Výtěžek: 0,015 g (57 . MS (FAB, THGi 716 (M+H), 694 (M+2H-Na) .

Příklad B25: Příprava sloučeniny B1.45

121

Cílová sl osičer. i na

B1.45

R1.45 se připraví analogicky podle příkladu 23 (příprava sloučeniny B1.43) z piperidinového

derivátu 41 . Ή NMR	'4 U U	MHz,	LW j	0 7,2 8 - 7 , 13	(m,	bti)	, 4,9r im
1H;, 4,37-4,23 (m,	2H) ,	3 , 56	(s,	3H), 3,04	(m,	1H) ,	2,84 (m,
1H) , 2,26 (t, J=7,6	Hz,	2H) ,	1,08	(d, J=7,4	Hz,	3H) ,	MS (FAB,

THG) 810 (M+H) .

Příklad B26: Příprava sloučeniny B1.46

τ rx.

í 9 \ f NJ -t

O 0 9 0 1 \ j , υ j u mino j_ / v bezvodém CK₂C1₂ (0,7 ml) se přidá pyridin (4 ul, 0,05 mmol) a cyklohexankarbonylchlorid (7,2 μΐ, 0,05 mmol). Po 20 minutách se reakční směs promyje 10% vodným roztokem NaHCO, a vodná fáze se třikrát extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické fáze se vysuší (Na₃SO₄) , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Čištěním surového produktu (0,09 g) chromatografií na koloně silikagelu (eluční Činidlo: hexan/ethylacetát 1:1) se získá amid 45 (0,03 g, 68 %).

• ·

-122- • toto to « · to«♦ ·*« · « · · to >·· to to · · · ·*··· • · ·· · to to «···· • to ······ «·**··· ·· toto·* to* ··

BnO

B1.46

Ke směsi Pd(OH)_ž/C (Pearlmanhv kata? vsár.or, obsah Pd 20 %, 0,05 g) a benzyletheru 45 (0,029 g, 0,025 mmol·) se přidá dioxan (1,1 ml), voda (u , 5 o m i j a redova .<yse l iiid o c v, j v a ·, v , 2 ,* m Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se pro hydrogenaci aromatického kruhu přidá 5% Rh/C (0,02 g) a v hydrogenaci se pokračuje po dobu 24 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 Lim), filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok zbytku ve vodě se naleje do kolony s iontoměničem Dowex 50 (Na* forma, průměr kolony 0,9 cm, délka 3,5 cm) a promyje se deioni sovar.ou vodou. Čirý filtrát se zahustí za sníženého tlaku a čistí se gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 Lim, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/H₃0 60:40), čímž se získá terčová molekula B1.46 (0,012 g, 64 %) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci). Ul NMR (400 MHz, D_;O) δ 5,04 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 4,45-4,32 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 1,17 (d, J-5,8 Hz, 3H) , MS (FAB, THG) 728 (M + H) , 706 (M + 2H-Na).

Příklad 1327: Příprava sloučeniny č. B1.47 • ·

BnC

Ke ( Pearimanův katalysátor, obsah Pd 20 %, kyselina octová (0,35 ml) .

Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 pm;

Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vodv a několikrát: se zahustí, c im se odstraní nadbytek kyseliny octové. Surový produkt (0,014

g) se čistí gelovou

P2 (velikost pm, průměr kolony eluční činidlo: voda, průtoková rychlost oři 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP sniKagel, eluce: methanol/H₃0

1:3; , čímž se získá terčová molekula B1.47 (0,009 g, 36 %) ve ί ρο

LolíěíU kyyr^ jjixč ρβνηβ IčitKy /

¹U NTMD N nn MUmr n ttnxk i, z i/ i íí.í.j-1 jf

D_;0; δ 7,10-7,02 (m	, 4H) ,	7,01-6,94	(m, 1H) ,	4 , 80	(široký s,
IHj, 4,10 (d, J=7,0	Hz, 1H	), 3,84 (dd,	J=4,7, 8	, 5 Hz,	1H), 3,20
(t, J=9, 7 Hz, 1H) ,	2, 97	(dd, J=3,3,	9,7 Hz,	1H) ,	2,83 (dd,
J=4,7, 13,1 Hz, 1H)	, 2,63	(dd, J=8,5	, 13,1 Hz	, 1H) ,	0,87 (d,
J = 7 , 0 Hz, 3H) , 0,6	3 (t,	J=7,3 Hz,	3H), MS	(FAB,	THG) 654

(M+NaJ , 632 (M + H).

-124 • · « ·· 4 *4 4 • « 4 4 · 44 ·

4 4 4 · · · · · ·4 • 4 4 4 ♦ 4· <44 4« 444· 4444

COOBn

BnO

K roztoku oiperidinu 41 (0,025 g, 0,024 nw 1 ) v CH.C 1 (0,3 ml) se při teplotě 0 °C přidá triethylamin (7 μΐ, 0,05 mmol! a n-outansulfonylchlorid u, 7 pil·, t,utb mmol;. Po· 45 minutách se reakční směs promyje 10% vodným roztokem NaHCCr a vodná fáze se třikrát extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické fáze se vysuší (.Va_LSO·), přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát 60:40), čímž se získá sulfonamid 47 (0,022 g, 79 %).

B1.48

Ke směsi Pd(OH)_;/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %, 0,013 g) a benzyletheru 47 (0,027 g, 0,023 mmol) se přidá dioxan (1,0 ml), voda (0,5 ml) a ledová kyselina octová (0,25 ml) . Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost póru 45 μπι) . Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Roztok zbytku ve vodě se naleje do

-125• · · • · * • · · • · · 4 · kolony s iontoměničem Dowex 50 (Na* forma, průměr kolony

0,9 cm, délka

3,5 cm) promyje se deionisovancu vodou.

Čirý filtrát se zahust i za čisti se genovou filtrací na

Bio-Gel

P2 (velikost částic 65

2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo : voda, rrutoková rvchlost při

215

0,45 ml/min, detekce

obrácenými fázemi (Měrek RP 18	silika
35:65	O *7	45:55)	čímž se získá t	erčová
65 %)	ve	formě	kypré bílé pevné	látky
(400	MHz,	D₂0)	ó 7,51-7,35 (m,	5 H) ,
4,54	(q,	J = 6,2	Hz, 1H), 4,51	(d, J=

1H)

J=2, 8 (po lycfilisaci).

, 3,59 (t, J=8,9 , 10,4 Hz, (0,011 g,

Ή NMR

Hz (sex,

J=7,5 Hz,

MS

Příklad B29: Příprava sloučeniny

f (dd,

3,23 (pe

1H) ,

J=7,3 Hz, 2H)

J — j , 4 n Z i (FAB, THG)

4,03 (dd,

1, 02

Cílová sloučenina B1.49 se připraví analogicky podle příkladu B28 (příprava sloučeniny B1.48), přičemž se vychází z

piperidinového derivátu 41 a p-toluensulfonylchlori	du. Έ NMR
(400 MHz, D₂0)	δ 7,56 (d, J-7,2	Hz, 2H),	7,33	(d,	J = 7,2 Hz,
2H), 7,28-7,11	(m, 5H) , 4,81 (d,	J=3,4 Hz,	1H) ,	4,22	(d, J=7,9
Hz, 1H) , 3, 75 (d, J-2,4 Hz, III) ,	3,65 (dd,	J=2,4	, io,	2 Hz, 1H),
3,41 (t, J=5,7	Hz, 1H), 3,32	(t, J=8,7	Hz ,	1H) ,	3,13 (dd,
0=2,5, 9,3 Hz,	1H) , 3,00 (dd, J	=4,0, 13,6	Hz ,	1H) ,	2,81 (ad,
J=8,9, 13,6 Hz,	1H) , 2,67 (široký s, 1H) ,	2,29	(s,	3H), 0,96
(d, J=7,1 Hz, 3H) , MS (FAB, THG)	788 (M=Na)	, 766	(MrH

Příklad 53'3: Příprava sloučeniny č. B1.5C

Ί .

u *

T T /X^

Ke ani·:

o — r ^:-x ·.

L_ ΓΊ J uvod ; i r m • r a a r- ma n r\ o. z, u

g) a benzvletheru 47

0,035 mrr.o 1) se přidá dioxan (1,5 ml·), voda (0,75 ml) a ledová kyselina octová (0,38 ml).

Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne zvýšeného vodíkem a černá reakční směs se hvdrogenuje za mírně plotě místnosti po dobu 16 hodin.

Potom se oro hydrogenaci aromatického kruhu přidá

5% Rh/C dobu hodin.

Reakční směs celulosovv filtr (velikost vyjme dc vod v trát se zahustí zahustí, tlaku a čímž se vodě se zbytek se odstraní kolony s loatomeni průměr kolony 0,9 cm, ae ixa

3,5 cm) promyje se deionisovanou vodou. Čirý θ’ ca na

Bio-Gel

P2 (velikost částic 65 um, průměr kolony cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost

0,45 ml/mm, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s silikagel, eluce; methanol/H₂0 : 60 až

50:50), čímž se získá terčová molekula B1.50 (0,021 g, formě kypré bílé pevné látky ve t

J=2 t

MHz ,	D,0)	δ 4,97	(d, J = 3,7 Hz,	1H) ,	4,41	(d,	J=7,7	Hz,
4,36	’)q, J	=o,7 Hz,	1H)	, 3,	81 (d,	J = 2,	6 Hz,	1H) ,	3 , 7 6	(dd,
4,	7,3	Hz,	1H) , 3 ,	, 55	(dd,	J=4,4,	7,2	Hz ,	1H) ,	3, 30	(dd,
7,	9,7	Hz,	1H), 1,34 (	sex,	J-7,4	Hz,	2H) ,	1,10	(d, J	= 6,7

-127- • · φ· · · · ·· · • · · · · »««· • φ « · φ · · • · · · φ φ φ φ φ · φ • « · ·* φ · • φ · φ · ΦΦΦΦ·· φφ

Hz, 3Η) , 0,81 (t, J=7,5 Hz, 3Η) , MS (FAB , TE-IG) 738 (M+Hj ,716

Příklad Β31: Příprava sloučeniny č. B1.51

49

K	roztoku	allvlkarbamátu	40 (0,24 g, 0,212 mmol)	v
te trahydrofuranu	(2,9 ml) se	přidá morfolin (0,37 ml)	a
Pd(PPn₃;	(0,025	g, 0,021 mmol)	Přesně po 15 minutách	se
roztok	zahustí a	zbytek se suší	za vysokého vakua po dobu 1
hodiny.	Čistěním	zbytku (0,38	g) chromatograflí na kul	Oné

silikagelu (eluční činidlo: CH_;Cl₂/methanol 19:1, obsahující se získá

0,3 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku) piperidinovy derivát 49 (0,17 g, 76 %).

COOBn

K roztoku piperidmového derivátu 49 (0,04 g, 0,038 mmol) v CHnCl; (0,6 ml) se při teplotě 0 ^QC přidá fenylisokyanát (4,6 μι, 0,042 mmol) a di isopropylethylamin (8,5 μΐ, 0,05 mmol). Po minutách se reakční směs promyje 1 M vodným roztokem KH_;PO.; a vodná fáze se třikrát extrahuje CH₂C1_;. Spojené organické fáze se vysuší. (Na₂SO.,) , přefiltrují se a zahustí se za

- 128 sníženého tlaku. Čištěním surového produktu (0,047 g; chromatografií na koloně silikagelu (eluČní činidlo; hexan/ethylacetát 58:42) se získá derivát močoviny 50 (0,035 g, 7 8 %) .

Ke směsi Pd(OH)_:/C (Pearlmar.ův katalysátor, obsah Pd 20 %,

0,018 g) a benzyletheru 50 (0,036 g, 0,031 mmol) se přidá dioxan (1,3 ml), voda (0,65 ml) a ledová kyselina octová (0,33 ml). Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost

vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž

nadbytek kyseliny octové.

Roztok ve vodě se naleje do kolony s íontoměničem Dowex uO (Na* tcrma, průměr kolony 0,9

JX Ί 1,-. LUH J U·¹^ 1.M3	-j _r CTl /	3 O	x?OmV i£ Sc όοΟοΓι — 30	'/3ncu vod.cd . C i vy
filtrát se	zahustí	za	sníženého tlaku a	čistí se gelevou
filtrací na	Bio-Gel	P2	(velikost částic 65	pm, průměr kolony
2,5 cm, délka 35 cm,	elu	.ční činidlo; voda,	průtoková rychlost
0,45 ml/min	, detekce	při	215 nm) a následnou chromatografií s

obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce; methanol/H.O

1 ;1) ,	čímž	se získá terčová molekula B1.51	(0,018 g,	80 %	) ve
formě	kypré	bílé pevné látky	(po lyof	i 1isac	i) . \H NMR	(400	MHz,
D₂O) δ	7,14	(t, J-7,9 Hz, 2H)	, 7,02 (d	., J = 3.	2 Hz,	, 2H) ,	6 , 95	(t,
J = 7,7	Hz, 1H), 4 ,87 (d, J = 4,	0 Hz, 1H)	, 4,3 0	(d,	J=7, 4	Hz ,	1H) ,

4,23 (q, J = 6, 6 Hz, 1H) , 3,66 (d, J=2,3 Hz,

r .1

-125 -

J=6,6 Hz , 3 Η)

MS (FAB, THG) 737 (M+H), 715 (M+2H-Na).

příklad B32: Příprava sloučeniny č. B1.52

B1.52

Piperidmový derivát 49 se převede analogicky podle příkladu B23 (příprava sloučeniny B1.48) za použití fenylmethansulfonylchloridu jako reakčního činidla na cílovou sloučeninu 31.52. Ή NMR (400 MHz, D_:O) δ 7,50 (m, 5H), 5,02 (d,

J = 3,5 Hz, 1H) , 4,61 (d, J = 13 , 7 Hz, 1H) , 4,54 (d, J-13,7 Hz,

1H) ,	4,32 (d,	u=8,0 Hz, 1H) ,	3,62 (t, J-ó,0 Hz,	1H), 3,52	(dd,
T -7 ”7	O /1 LJ	i C Ϊ		T..-} O Q (Z LH	i ua	3 O O í' + -!	>- r-> Ir 1 Γ
	f J ! -T 1 1 ,	-Ulij f		- “i- ₍	r _1_ L·.. i	, - , 4. ~ \ 4-	Χ '-'ΐι γ
d, J =	12,6 Hz,	1H) ,	1,17 (d,	J = 6_f5 Hz, 3H) ,	MS	(FAB, THG)	772
(M + H)	, 750 (M+	2H-Na)

Příklad B33:

příprava sloučeniny B1.53

B1.53 • 9

-13 0« 9· 9 • 9 ·* • 9«

9·9

99 ··9 · • · · * • · · · · · ·· « ·· • « * ·

Ke směsi Pd(OH)₂/C (Pearlmanův

Pd

0,05 g) a benzyletheru 49 (0,09 g,

0,086 mmol) se přidá (3,7 ml), voda (1,8 ml) a ledová kyselina octová (0,9 ml)

Baňka se evakuuje a několikrát se propláchne argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr pórů 45 μ™) sníženého tlaku a w - CÍP rf vody několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek filtrac í na Bio-Gel

P2 (velikost

Lim, průměr kolo r.y

2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost

0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou obrácenými fázemi (Měrek RP silikagel, terčová met hano 1/H₂O až 50:50),

30:70 čímž se získá

B1.53	(0,04 g, 78 %) ve	formě kyp	ré bílé pevné látky	(po
lyofilisaci) . ^kH NMR (400	MHz, D₃0) ť	j 5,04 (d,	J=4,2 Hz,	1H) ,
4,43	(d, J=7 ,6 Hz, 1H) , 4 ,	27 (m, 2H).	, 4,20 (q,	J=6,5 Hz,	1H) ,
4,02	(dd, J=2,6, 6,6 Hz,	1H) , 3,51	(dc , J = 7 , 8	9 S ΗΎ	1H)
1,12	(d, J=6,2 Hz, 3H), MS	(FAB, THG)	618 (M=Na)	, 5 96 i M a- H i

Příklad B34: Příprava sloučeniny č. B1.54

B1.53 B1.54

K roztoku piperidinového derivátu B1.53 (0,025 g, 0,042 mmol) v 1 M vodném roztoku NaHCOj (0,22 ml) se při teplotě místnosti přidá 1 M roztok 2-(1-naftyl)ethansulfonylchloridu v toluenu (46 μΐ) . Směs se intensivně míchá po dobu 22 hodin a

-131• « ♦ · »44« *· · · *· · · • · « · β· • ·* • 9»4 potom se zahustí za sníženého tlaku a suší se za vysokého vakua po dobu 15 minut. Surový produkt se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 Lim, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: veda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm' a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 1.3 silikagel, sluce: methanol/H₂0 7:3), čímž

se získá	Θ 1 C O V α ΓΠ O	. θ κ_ 3 B l· . 5 4 t 0	n i -,	31 %) ve formě kypré
bíle pevn<	3 C .< V í C	η _{Ί r} it ; i ... _Ί i 1 v u L 3 U. i. , .	' H NMR	! .-i η η νυσ n m a o to \ 1 Ό - i i A f JS 2^ ·* ' t '
(d, u = 3,8	Hz , 1H) ,	7,54 (d, J=3,8	Hz, 1H	), 7,44 (d, 7=8,6 Hz,
1H), 7,23	í t , L, = i , Z	hz, 1H( , 7,22	(t, d=	~,2 Hz, 1H), 7,14 (L,
J=7,2 Hz,	1H), 7,08	(d, J = 3,7 Hz,	1H), 4,	91 (d, J=4, 1 Hz, 1H),
4,20	(d,	J-7,0 Hz,	1H), 3,99 (šir	oký s,	1H) , 3,90 (široký s,
1H’ ,	1 29	(Č, J=e,	3 Hz, 3H) , MS	(FAB,	THG) 858 (M+Na), 836

(M + H)

Příklad 335. Příprava sloučeniny ul.55

B1.53

B1.55

K roztoku piperidinového derivátu B1.53 (0,035 g, 0,059 mmol) v 1 M vodném roztoku NaHCO₃ (0,5 ml) se při teplotě místnosti přidává v malých dávkách (50 až 100 μΐ) 0,5 M roztok acetanhydridu v toluenu, až se veškerý prekursor spotřebuje (testováno chromatografií v tenké vrstvě: silikagelové TLC destičky, mobilní fáze: n-butanol/voda/aceton/ledová kyselina octová/NH.jOH 70:60:50:18:1,5) . Asi po 1 hodině je reakce skončena a směs se zahustí za sníženého tlaku a suší se za vysokého vakua po dobu 15 minut. Surový produkt se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 pm, průměr

-132kolony 2,5 cm rychlost 0,45 chromatograf i í ·« ·« • · · délka 35 cm, eluční činidlo: voda, ml/min, detekce při 215 nm) s obrácenými fázemi průtoková a následnou (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/H₂0 3:7), čímž se získá terčová molekula B1.55 (po '0,026 g, 67 %) ve formě kypré bílé pevné látky

lyofi	lišáci) . ^lH	NMR	(400 MHz, D₂0)	δ 5,01 (d,	J=4,2	Hz, 0,5H)
4 , 99	(d, J=4,2	Hz,	0,5H),	4,44 (d	, J=7,3 Hz	, 1H) ,	4,32 (q,
u = 6 , 6	Hz, 0,5H)	. 3 ,	1.1 / J J X *·! k UU. ,	T ο Λ U — ! \J _f	i -> Ci x X / > 1 !	V / t	2 1 n i _c
1, 5 H)	, 2,08 (s,	i, 5h:	l, 1,13	(d, J=6,	6 Hz, 3H) .

Příklad B36: příprava sloučeniny č. B1.56

K roztoku piperidinového derivátu Bl.b3 (0,03 g, , 05

mmol) v :	1 M vodném roztoku NaOH	(0,15 ml)	se při	teplotě
místnosti	přidává v malých dávkách	(50 až 100	Lil) 1,5 M	roztok
anhydridu	(+)-di-O-acetyl-L-vinné	kyseliny v	dioxanu,	až je

veškerý prekursor spotřebován (testováno chromatografií v tenké vrstvě: silikagelové TLC destičky, mobilní fáze: n-butanol/voda/aceton/ledová kyselina octová/NH₄OH 70;60:50 :18 :1,5) . Směs se během reakce udržuje alkalickou periodickým přidáváním 1 M roztoku NaOH. Výchozí látka se spotřebuje asi za dvě hodiny a potom se přidá další 1 M roztok hydroxidu sodného (0,13 ml) a směs se zahřeje na teplotu 40 °C, čímž se zhydrolysují esterové skupiny. Po 1 hodině se směs zahustí za sníženého tlaku a suší se za vysokého vakua po dobu 15 minut. Surový produkt se čistí gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 pm, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková

I • a * ·

-133 rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/HjO 1:9), Čímž se získá terčová molekula B1. 56 (0,020 g, 52 %) ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci) . MS (FAB, THG) 794 (M+Na) , 772 (M+H) , 750 (M+2H-Na) .

Příklad B37 : Příprava sloučeniny č. Bl.t>7

B1.53 o

HO

B1.57

K roztoku šikimové kyseliny

013

0,075 mmo1)

8.

1-hydroxybenzotriazolu (0 g, 0,075 mmol) bezvodém N,N-dimethylformamidu (0,37 ml) se při teplotě 0 ^aC přidá N,N-diisopropylkarbodiimid (11,7 Ltl, 0,07o mmol) a do dobu minut. Potom se směs ohřeje na přidá se piperidmový derivát B1.53 (0,01b g, 0,025 mmolí . Po 3 hodinách se přidá 10% vodný roztok NaHCCy

Z čLTúS Cl δ cl W du iíC vakua. Zbytek se vyjme do vody, filtr (velikost pórů potom se naleje na kolonu s iontoměničem Dowex 50 (Na^f forma, průměr kolony 0,9 cm, délka

3,5 cm) a promyje se deionisovanou vodou. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a čistí se gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 pm, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/H_;0 1:9), čímž se získá terčová molekula B1.57 (0,007 g, 33 %) ve formě kypré bílé pevné látky 'pc lyof i lišáci) . *H NMR (400 MHz, D₃0) δ 5,8

i

1H) , 2 ,10 (m, 1H) , 1,07 (široký s, 1H)

2,55 (m,

O

i OBn BnO

o^zX

K roztoku alkoholu 37 (6,11 g, 5,1 mmol) v CH_;C1_; (35 ml) se při teplotě místnosti přidá N-N-dimethylaminopyridin (1,03 g, 8,44 mmol) a p-nitrobenzensulfonylchloríd (1,65 g, 7,44 mmol) . Po 52 hodinách se reakční směs promyje 10% vodným roztokem NaHCO, a vodná fáze se extrahuje třikrát CH₂C1₂. Spojené organické fáze se vysuší (Na.SG.,) , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku.

ý produkt (10 g) se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo:

ethylace tát/'hexan 35:65) čímž se získá nosylát 52 (6,58 g, 93

Roztok ncsylátu 52 (7,78 g,

5,62 mmol) a bezvodého LiN₃ (0,99 g, 20,21 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (50 ml)

I

-13 5- • · 4 ·4

4 ·· i 4 · ·· • 444»· 4»4444 se v atmosféře argonu zahřívá na teplotu 50 až 60 °C. Po se rozpouštědlo odstraní za vysokého vakua a zbytek se raze se

CH-.CL· a třikrát promyje se 10% extrahuje CH₂C1₂ přefiltruj í se orodukt se vodným roztokem NaHCO,. Vodná čistí spojené organické fáze se zahustí se za sníženého chromatograf i í na koloně činidlo;

nej arive

%) alkohol·

Roztok tribenzoátu 53 (4,22 g, 3,45 mmo1) a methoxidu sodného (0,55 g, 10,2 mmol) v methanolu (110 ml·) a dioxanu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na neutrální přidáním silně kyselého iontoměniče (Amberlyst 15, H* forma), suspense se přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt (4,5 g) se čistí chromatografii na koloně s i 1 i.kagel n (eluční činidlo: CH₂Cl₂/methanol 19:1), čímž se získá triol 54 (2,89 g, 92 %).

O

BnO o O

·.

- iOOSuspense sloučeniny 54 (2,89 g, 3,17 mmol; a di-n-butylcínoxidu (1,56 g, 6,27 mmol) v bezvodém benzenu (95 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 16 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a suší se za vysokého vakua

PO dobu 1 hodiny.

Potom se v atmosféře araonu přidá CsF (sušený za vysokého vakua

300 °C po dobu několika hodin, 1,2 g , 7,9 mmo1) a ethan (80 ml) a roztoku tríflátu (6,3 cr, bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (b0 ml

UM ⁰ I* - 1 r' r Ί gj r. >

směs promyje 15% roztokem KF v 1 M vodném vodná fáze se třikrát extrahuje CH-C1,. nače na tepl mru 35 až hodin. Potom se KH₂PO„ (150 ml) a se spojené organické fáze vysuší (Na₂SO₄), přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (10,9 g) se čistí chromatografií na koloně silikagelu (sluce; toluen/ethyl-

acetát 4:1,	potom CH₂Cl₂/methanol	19:1, čímž se	získá
prekursor) a	tím se získá ether 55	(1,94 g, 53 % j v e	formě
bezbarvé pěny	a částečně se získá přel	zursor (1,1 g, 2 6 %)

mmol)

0, 13 v

přidá morfol v

argonu

Přesně tetrahydrofuranu (1,7 ml) se

0,013 mmol).

K roztoku allylkarbamátu

(215 μΐ) minutách g, zbytek se suší za po dobu hodiny.

Surový produkt se čistí na vysokého vakua ki/iá c. ké silikagelu (eluční činidlo:

CHjCK/methancl 19

0,3 % koncentrovaného vodného za vysokého vakua po dobu hodiny. Zbytek se vyjme do bezvodého CH₂C1₂ (1,7 ml), roztok se ochladí na teplotu 0 °C a

- 1 3 7 4« «4 přidá se triethylamln (43 μΐ, 0,31 mmol) a n-butansulfonylchiorid 113 μΐ, 0,14 mmol) . Po 15 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a promyje se 10% vodným roztokem NaHCO,. Vodná fáze se extrahuje třikrát CH₂C1₂ a organické fáze se spojí, vysuší se (Na₂SO.) , přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Čistěním surového produktu chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/hexan 30:70) se získá sultonamid 56 (0,12 g, 77 %) .

B1.58

Ke směsi PdíOX/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %, 0,035 g) a benzyletheru 56 (0·, 027 g, 0,023 mmol) se přidá dioxan (1,2 ml), voda (0,6 ml) a ledová kyselina octová (0,25 ml) . Baňka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hvdrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 pm). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž sc odstraní nadbytek kyseliny octové. Surový meziprodukt (0,017 g, lyofílisovaný) se vyjme do 1 M vodného roztoku NaHCO·, (0,3 ml) a během 5 hodin se v několika malých podílech (30 až 50 μΐ) přidává přibližně 1 M roztok 3,4-dimethoxybenzoylchloridu v toluenu, až test chromatografií v tenké vrstvě (silikagelové TLC destičky, mobilní fáze: n-butanol/voda/aceton/ledová kyselina cctová/ΝΗ.,ΟΗ 70:60:50:18:1,5) ukáže, že konverse meziproduktu je kompletní. Hodnota pH roztoku během této reakce se udržuje na basické hodnotě přidáváním několika podílů pevného NaHCO, (celkově asi 0,025 g) . Reakční směs se potom zahustí za

4

138sníženého tlaku a zbytek se vyjme do malého množství vody a čistí se gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 μω, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografií s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/H_;O

65:35), čímž se získá terčová

B1.58 (0,008 g, 39

%) ve formě kypré bílé pevné látky (po (400 MHz,

D₂0) δ 7,41 (široký d,

Hz .7 = 7 . fl

5, 05 (d,

T_£

- -s _t 'V

Hz, 1H),

6H), 3,33 (dd,

J=3,

9,

1,13 (d,

J=6,3 Hz,

3H) , 0,68 (t, J=7,6 Hz,

3H) , MS (FAB,

THC-)

923 (M+Na), 901 (M+H), 879 (M+2H-Na).

Příklad B39: Příprava sloučeniny č. B1.59

B1.59

Ke směsi Pd(OH)-_;/C (Pearlmanův katalysátor, obsah Pd 20 %, 0,13 g) a benzyletheru 56 (0,12 g, 0,1 mmol) c: í=j r, ř ^π ,ο o £Í10 X 3 ro (5,3 ml), voda (2,6 ml) a ledová kyselina octová (1,1 ml). Ranka se evakuuje a propláchne se několikrát argonem. Potom se propláchne vodíkem a černá reakční směs se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se přefiltruje přes celulosový filtr (velikost pórů 45 Lim) . Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody a několikrát se zahustí, čímž se odstraní nadbytek kyseliny octové. Surový amin (0,074 g) se vyjme do malého množství vody a čistí se gelovou filtrací na Bio-Gel P2 (velikost částic 65 μπι, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, to

-139* to

I to · to· *

• to *> · • to eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografli s obrácenými fázemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methancl/H_;G 1:1) , čímž se získá terčová molekula B1.59 (0,0=2 g, 73 ve formě kypré bílé pevné látky (po lyofilisaci) . Ή

1H) ,

D₂O) δ 5,00 (d,

Hz

4,41 (d, J = 7,7 ·/

4,23 (cr

Hz, ih:· , (a, ”,

1H) (dd,

Hz,

1H)

1.12

3H) , MS (FAB, THG)

Příklad B40: Příprava sloučeniny č. Bl.6’0

Amin B1.59 (0,027 g, 0,033 mmc-L) se vyjme do 1 M vodného roztoku NaHCOj (0,35 ml) a během 4 hodin se několikrát v malých dávkách (30 až 50 μΐ) přidává přibližně 0,5 M roztok benzoylchloridu v toluenu, až cest chromatografií v tenké vrstvě (sllikagelové TLC destičky, mobilní fáze: n-butano)/vnda/aceton/ledová kyselina octová/NH^OH 70:60:50:18-.1,5) ukáže, že konverse je kompletní. Hodnota pH roztoku během této reakce se udržuje na basické hodnotě přidáváním několika podílů pevného NaHC0₃ (celkově asi 0,01 g) . Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do malého množství vody a čistí se gelovou filtrací na Blo-Gel P2 (velikost částic 65 μη, průměr kolony 2,5 cm, délka 35 cm, eluční činidlo: voda, průtoková rychlost 0,45 ml/min, detekce při 215 nm) a následnou chromatografíí s obrácenými tážemi (Měrek RP 18 silikagel, eluce: methanol/H₂0 1:1), čímž se získá terčová molekula 81.60

-140-

(0,02 7	g, 83 %'}	ve formě	kypré	bílé	pevné	látky	(po
1 ·, ^r 7S “ Ί Ί *	sací i . Ή NMR (4 00 MHz,	D₂0) δ	7 , 72	(d, J=8,	0 Hz,	2H) ,
7,52 (1	, J = 6 , 3 Hz,	1H) , 7,44 (t,	, 0 = 7,5	Hz ,	2H), 5,05	(d, J	= 3,8
Hz, 1H)	, 4,50 (d,	J = 8,l Hz, 1H)	, 4,17	(q,	J=6,6 Hz,	1H) ,	3 , 92
(široký	d, J=10,4	Hz, 1H), 3,85 (d, J	= 2 , 8	Hz, 1H),	3 , 80	(dd,
J - 3 , 1,	10,4 Hz, 1	H) , 3,3 3 (dd,	J=2,8,	9,8	Hz, 1H) ,	1 ¹ 2 -L , ...	(d,

J = 7_;l l··.?., 3H'; , 0,70 (c, J = 8,2 Hz, 3H) , MS (FAB, THG) 863 (M+Na,

Q ·1 η !

Příklad 341: Příprava sloučeniny č. B1.61

Karbamát B1.61 se připraví z výchozího aminu 31.59 (0,027 g, 0,038 mmol) za použití benzylchlorformiátu jako reakčního činidla analogicky podle příkladu B40 (příprava sloučemnmy B1.60). Výtěžek je 0,007 g (21 %). ^LH NMR (400 MHz, D₂0) S 7,31 (m, 5H), 5,06 (d, J-12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J=4,0 Hz, Ihi) , 4,42 (d, 0=7,7 HZ, 1H), 4,19 (q, J=6,6 Hz, 1H) , 3,96 (široký s, 1H) , 3,80 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 3,50 (dd,

J=8,2, 9,4 Hz, 1H) d, J=12,2 Hz, 1H) , 3H) , MS (FAB, THG)	, 3,29 (dd, J=2,9, 9,7 Hz, 1H) , 1,06 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,77	3,20 (široký
(t,	J=8,0 Hz,
871 (M+H),	849 (M+2H-Na).
Analogicky podle výše	uvedených příkladu	se	připraví

následující sloučeniny:

Tabulka la • · 4 r · · ·♦··

141 V · » · ·· * · · 4 * 4 4 · 44

4 4 4 4 *4

444 «· 4 4 4 4*4 «V

slouč. č.	R>	R_Ha
B1 . 64	Na	C(O) -3,4- (OH)₂-C_BH₅
B1.65	Na	C (0) CH(C_SH_S) ₂
B1.68	Na	C(0) -3,4- (OCH.C.Hj
B1.70	Na	C(O) -3,4,5- (OH)
B1.72	Na	C(O) (CH(OH) j₂C(O)ONa
B1.73	Na	C(O) ch₃
B1.77	Na	S (0) ₂ (ch₂) ₂c₁₀h₇
B1.78	H	H
B1.80	Na	S (O)₂CH₂C₆H_s
B1.81	Na	C(O)NHC_sH_c
B1.82	Na	C(O)C-H_n
B1.83	Na	S (0) ₂ (CH_;) ,CH₃
B1.84	Na	C(O)O(CH_;) ₂ch_;

Tabulka la

slouč.	č .	R₃	R\|1A	Rca
B1 . 62	Na	C (0) CHj	NHC (0) CljH·,.

-142• ·

B1 .	63	Ncx	C (0) CH,	NHC (O) OCHAHj
B1 .	66	Na	,C (0) CH,		NHC (0) CH₂C_ÓH_S
B1 .	67	Na	'C (0; CH.		NHC(O) CH₂OC₆H₅
B1 .	69	Na	C (0)CH,		NHC (0) CK;NHC (0) OCH₂C₆H₅
B1.	71	Na	C (0) 0 (CH;	₃CH₃	NHS (0) ₂CH₂C₆H₅
B1 .	74	Na	S (0) ~ (CH-) 1	₅ch,	NHC (0) OCH,C₆H₅
			, _ , ^,_T, ,
bi .	/ 5	1Ί ά	' O V / 2 ·“ “ 1 '	;	ιί n .! j ; .· n
— 31.	7 Ϊ	H	S ' 0. - ' C H	//	NH-
31 .	7 9	Na	S Í0).(CHC 1		NHC!G) -3,4- (OCH₃),C₆H₃

—b

slcuč. č.	R, -	ÍV
B1 . 85	Na	S (0) -, - 4-CH₃-C_SH₄
B1.86	Na	C (0) (CH,) ₃C (0) 0CH₃
B1.87	Na	S (C) ; (CH;) , CH;
B1.88 ÍH 1	(CH,) ,CH -
η i n	AT	! r\ \ k^-» τ τ
O X - O J	1Ί Cl	k. \ vy /
B1 . 9 0	Na	C (0) CH,
B1.91	Na	C(0) 0(CH,) ,CH₃

C. Vazebný test ligandu pro stanovení IC_5C hodnot - pro použití udržované positivní kontroly E-selektin/lidská IgG chiméra [klonované a exprimované podle Kolbingera a j., Biochemistry 35:6335 až 6392 (1996)] se inkubují ve Falcon probind¹” mikrotitračních deskách (deska 1) při koncentraci 200 ng/jamka v 0,01 M Tris, 0,15 M NaCl, 1 mM CaCl₂, pH 7,4

-1431 (Tris-Capufr). Roztok tak obsahuje 2 pg/ml E-chimery ♦· * •· · · • · · · • · « ·4 · μΐ/jamka. Řada 12 se ponechá jako slepý pokus obsahující pouze

Deska 1 se inkubuje zakrytá při teplotě °C po dobu 2

ISA cd

Po inkubaci se přidá 100 μΐ/jamka 2 % a inkubuje se při teplotě místnosti po

BSA v Tris Ca dobu

ΤΊ

Tris-Ca za použití mikrotitračních desek ve ady jsou sériově ředěny až do řady 9.

Řady pouze pufr. Konečný objem je 60 μΐ/jamka a první v ni (SLe*-Lemieux) a mM sloučeninv kontroly pro první j amka obsahuje ’7?Ί se těchto konjugát se připraví předem inkubac

Li¹ -PAA-b i ot inu (cat#01- 044

Glyco

Rockville, MD) se Streptavidinem-HRP v molárním poměru vse<

ť amek se přidá 60 μΐ/jamka ng/μΐ se prcmyje čtyřikrát Tris-Ca pufrem v automatické mycce pro ul/jamka se přenese niz se ikubM e za civ sloučeniny.

ry ·<

promy

Deska t —<

to

Tri s-Ca ol

i.

V automatické myčce pro desky. Přidává se 100 μΐ/jamka Substrátu [směs 3,3 ', 5,5'-tetramethylbenzidinového činidla a H-_O_; v poměru 1:1] použitím osmikanálové pipety zprava doleva. Deska se inkubuje při teplotě místnosti po dobu 2 minut. Reakce se zastaví přidáváním 100 μΙ/jamka 1 M H_tPO₄ použitím osmikanálové pipety zprava doleva. V mikrotitračním čtecím zařízení pro desky se změří absorbance světla při 450 nm.

-14 4 - • · * «V · « ·«·· • · · »*·* · » · · « v · · · * ·· 9 · ·« · · « » · · ·♦ v« « · · · ·· «* «« ·» fraaa a· ·a kontrolní slouč. A

kontrolní slouč. 3

.'i·..:·.· Sioucenrn'/

IC_S0 se vypočte stanovením pro 50% inhibici maximální vazby polyS ialylLe*HRP konjugátu na imobilisovanou S-selektin/lidská IgG chiméru. Relativní

vypecte stanovením poměru. IC₅₁₎ vnitřní kontrolní sloučeniny k

IC₅₀ testované sloučeniny.

V následující tabulce RiC.-.-j znamená

IC 5 Q (t e s t . s i . !

IC₃₀ (kontrol . sl . A)

Tabulka 2

O

OH

-145-

« · « * * · · · · · · » · · ·* • «· * *9 b

slouč.	Č . R₃	R«	RIC,·
B1 . 1	Na	-RE· C_;H=	0,35
B1 . 2	Na	-CH;C₆H_;;	0, 08
B1 . 3	N a	-CH₂NHC (0) CJL	1,11
B1.4	Na	-CH_;NHC (0) (CH₂) _;C_r:H,	1,85
B1 . 5	Na	-CH,_:NHC ÍO) (CHJ ₂OH	1,23
. 5	H	-CH₂NH,.	C Z t > G
B1.7	H	-CH₂NHCH₂ (CH) ₂C₆H=	1, 15
lM . J	y ’ _ Gl	-7γτ.₂Ν i. C C,-.n_sj Cn₂ Cti/ 2C'$H=	u , y
B1.9	H	-CH₃NHCH₂C_žH.,	0,61
Η 1 . i U	Na	-ch₂n (CH₂CJIJ ₂	0 , 6
B1 . 11	H	-CH₂NH [CHRCHÍCHj) ₂	0', 74
B1.12	H	-CH₂N [CH₂C’H (CHJ ,] ₂	0, 32
B1 . 13	Na	-CH_:N [C (0) C.Hd [CH₂CH (CHJ J	0,21
B1 . 14	Na	-ch₂nh [so₂ (C_sH, ) NCR]	0,12
31.15	Na	-CH-NHSO₂C,H.CH;	0, 13
B j. . 1 b	Na	-CH.NHC (Oj Cr,	0 , 64
B1 . 17	Na	-CH₂NHC (0) C-H..	1,33
B1.18	Na	-CH₂CH_;C_sH_;	0 , 14
B1 . 19	Na	-ch₂ch₂c₅h,.	0 , 17
B1 .20	Na	-CH_;NHC (0) C_;;H₂,	7 7 £.
B1.21	Na	-CH₂NHC(O)CH(C,HJ ₂	Q
B1.22	Na	-CH₂NHC (0) C_zH.₁CO_;Na	1,0 5
B1.23	Na	-CÍLNHC (0; C,- [ (1, 3,4 , 5) OH] ₄Η-	0,79
B1 . 24	Na	-CH₂NHC (0) C.H.SOka	0, 93
B1 .25	Na	-CH₂NHC (0) C,H,C1	1,29
B1.25	Na	-CH₂NHC (0) CtHyNO;	1,21
B1.27	Na	-CH,NHC (0) C,H,0CA	1, 15
B1 . 28	Na	-CHjNHC(O) CA (3, 4) Cl₂	2,04
B1.29	Na	-CH₂NHC (0) C.H.CH,	1,3
B1 .30	Na	-CH.NHC (0) CJ!_;C. i:.	1,65
B1 .31	Na	-CH₂NHC(O)C\H.CN	1, 04
B1.32	Na	-CH₂NHC (0)	1,44
B1 . 9	Na	-ch₂nhch₂c₆h₅	0,61
B1.33	Na	-CANHC (0) CACOONa	0 , 96
B1.34	Na	-CANHC (0) (CHOH)₂COONa	0, 78

• 4 · 4 4« *44* *4 4 · 4 4 4· φ « »4 * · 4· · ·· 4 · 4 · 4 4 4« • 4 · 4 · ·4

4·4φ 4 4 4·· ·44

Bl . 35	Na	-CH_;N :c (0/ C_SHJ CH_:C,:-L	0,44
Bl . 36	Na	-CH-N :c (0; CN-t.7 í 2H. ' d.tL	0 , 57
Bl . 37	Na	-CH.NHSC-CF,	0 , 26
Bl.38	Na	-CH_:N [CH-CH iCH;.) ) SC.CÚ-N.NG.	0,32

sl	ruč.č .	»7	s t :	”Ί	- -.
Bl	. 6 2	G , 9	d. á	B1 . 7 7		6 53
Bl	. 64	0 , 2	q 7	Bl . 78	0	3 0 4
		__
tíl	k-,	:.J , 0			í	d -g
Bl	. 6 6	1, 1	-· z	Bl· . 80	0 /	20 3 j
Bl	. 67	0,5	£ d.	Bl . 81	n ~ /	i -ί r 3 1 1
Bl	. 68	0 , 6	7 6	Bl . 82	0	19: '
Bl	.69	2 _f 6	6 1	Bl . 33		175
Bl·	. 70	0 , 1	9 9	Bl . 34		16 9 ¹
Bl	. 71	0,4	j	Bl . 35	o	7 P
Bl	. 7 2	0 , 1	8 o	B^Ί	2 ,	ί ; 1 i
Bl·	.73	'7 O , 4	οι 9	η o 2 7	Q	/ 1
Bl	, 74	0,1	34	B l· . 3 8		” y
Bl	. 75	0,1	0 2	Bl . 3 9	0	C 7 £ “ ' ^J 1
Bl	. 1 O	0,4	5”	B1 . 9 0	0 ,	1
Bl	. 63	0,0	3 7

-147-

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY je zbytek neglykosidového alifatického 1,2-diolu,

R, je methylová skupina v S-konfiguraci substituovaná jedním karboxylovým zbytkem a jedním jiným substituentem, a

R. je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina s 6 atomy uhlíku, kde alkylová a arylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(0)OR_s;, OC(0)R₌₄, C(O)R_s;, nitroskupinu, NH₂, kvanoskupmu, SO,M._/( OSOjMy, NR_;oSO₃M_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupmu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, he t e rocyk1oa1keny1ovou skupinu se 2 až

11 atomy arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, heteroaralkylovou aralkyloxyskupinu

6 až se 7 až 11 skupinu se

10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, sulfonylovou primární skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu,

-148 » ·· »· *»

4 · ♦ 4 * 4 ·4 • 4 · 4· • 4 · · ♦4 • 4 4 ··

444 **l| ··»···

N<

karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylam.idovou skupinu, kde R,. je atom vodíku, M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 a 10 atomy uhlíku, R,. je atom vodíku, alkvlová skuoina s 1 až 1 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku cy k.1 úči 1 ky lovo. skupina se 3 ης 12 ciOCT.y heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylcvá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebe heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R_._ a R jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykioa_'<y_ová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylevá skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až LI atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupma, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1?2 a M je dvojmocný kov, včetně jejích fysiologicky snášitelných solí.

-149(a) NH_:, primární ami neskup ma, sekundární aminoskupina, karbamoylová skupina, karbamátová skupina, karbohydrazidová nebe na sobě atom lei O k

12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se

3 až 12 atomy a z 11 atomy uhlíku, arylová skupinou

3 _ o m v aralkenyl·

ová skupina s 8 až 1.6 atemy uhlíku s alkeny měnovou se 2 až 5 atomy uhlíku a arylovou skupinou se 6 až 10 í ku, heteroaral S c v dZ _b ~ dtOIIlv' uhlíku,

neoo az 1 skupina až 19 atomy v alkviové

R_;-N, k

x. a nezávisle na s c n e atom vodíku, OH, skupina se 3 až 12 atomv uhlíku, skuoina se

2 až 11 atomy uhlíku, arylová skuOina se 6 až

10 atomy aralkýlová se 7 až 11 atomy uhlíku, het atomy uhlíku, aralkenylová

16 atomy uhlíku s a1kenylenovou

2 až

6 atomy uhlíku a arylovou skupinou se 6 az , nebo diarylalkylová skupina atomy uhlíku které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více

R₈- a R., · nebo

-15 0- • 9 • ·

V *

-NR,-R_r nebo R₃R₄₃N- spolu tvoří pentamethylenovou skupinu, skupiny skupina s

1 až 6 atomy uhlíku, a z 11 atomy uhlíku, skupina

C(O)R odpovídá vzorci R.,_;-SO,_:-, kde

R_:. je cl

12 atomy uhlíku, cykioalkylová skunina heterocykloalkvlová skupina se

2 až 11 ·/ f

5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová

se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 0 aoomv un _íku, které jsou nesubs i tuovány nebo substituovány jedním nebe více substituenty, kte ré jsou vybrány ze skupiny zahrnu:ící OH, atom halogenu, C (Ol OR,_:, 0C(0)R₅. , C(O1R_;;, n i t r o s k u p inu, ΝΪ 1, kyar.oskupinu, SO_;M.,, OSO₃M_v, NR;S0;M_v , alkylovou skupinu s 1 až 12 atorny uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskup inu s 1 až 12 atomy uhlíku, cv k.. o a—κ v j. o v o u skupinu se 3 až 1 2 a t o my u η 11 ,< u, cykloalker.y lovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocyklcaIkylo vou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, het erocykl.ca Ikony lovou skuoinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arvlcvou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6

atomy uhlíku,

Ή Z 1 u heteroary lovou skupinu s 5 až 9 atomy heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou kuplnu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou karbamátcvou sulfonamidoskupinu, karbamoylovou sulfonhydražidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu aminckarbonylamidovou skupinu, kde R_s, je atom vodíku,

M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se • «· ·· ·· ♦· ·· • · · « * * · 4 4 ·· • · · · ·· ·· • · · · · · · ♦ · · · · η C a · · ··· · ·♦ “ 1 D _L “ ······· «» ·»*♦ *···

2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_s. je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlísu, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skuoina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skucica se

2 až 11 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atomy unxí.ou, h tr u 'tr 17 íu 3.1Γ y -L OV ϊΐ o <J. p j_ Π cl S

5 až se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se c až atomy uhlíku,

R_;c. jsou atom vodíku, alkylová skupina

1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se uhlíku, cykloalkylová skupina se

3 až 12 cykloalkenylová skupina se 3 heterocykloalkylová skupina se heterocykloalkenylová skupina se 2 skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina až až až 11 atomu uhl í k atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až atomy uhlíku nebo h se 7 a z uhlíku, skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, aryiová skupina, aryíoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebe· substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a p je 0 nebo layjelaMje jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je přímá :

S c z 3. Z rozvětvená alkylenová nebo alkenylenová skupina

2 0

3 až 12 atnmy

?. e : e r o c y k 1: a 1 k y 1 e n o v á nebo až 11 atomy uhlíku, s heterocykloalkenylenová kde skuOina

J^e

OH,

NH_;, kyanoskupinu, SOM , OSCHM.

N? ΞΟ M..,

1 až

Ί Ό -1 h^- γύί , <

ΊΙΊΊ V 1 ’

12 atomy

SKUP 'X az 10 až 1 u

Cl skupinu se 7 až 11 atomv kuoinu se

Z, a o my uhlíku, •ct Z

Ž 11 s<up mu az atom\ az atomv prim.

mi nu,

-LI karbamásovou karbohydrcxamcvou kyselinu a aminckarbcnyiamidovou skupinu, kde R_e; je atom vodíku, M.,, aikylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cyklcalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, araikylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až

10 atomy uhlíku,

R_;i je atom vodíku, skupina s

1 až 12 cykloalkylová skupina se až 12 atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až atomy uhlíku,

153 ** * * «« ·· < · 99 • ·99

9 ♦ 9 · 99

9 9·

9 999 heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se S až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R₅₂ a R₂₀jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 ->ř ' Η_;· íi<·i heterocvkloalkvlová skuoina se 2 až 1.1 atomy uhlíku, heterocyklcalkenylová skupina se 2 až 11 atomy urixíku, arylová skupina se ó až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenviová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenyLová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skuoina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocyklcalkenylová skupina, arylová skupina, aryioxyskupina, aralkylová skupina, aralkvloxyskupina, heteroaralkylová skupina, e s ub s c 11 uov ctný a heteroaralkenylová skupina cl substituovány jedním z výše jsou opět

1 a M je jednomocný kov nebo y je dvoj mocný kov.

5 . Sloučenina podle nároku kde X je zbytek 1,2-diolu odpovídajícího obecnému vzorci II (II)

H

-154 -

4 44 • 4 • 4 V 4 4 4 4 • • 4 4 4 44 4

4«4» • · 4

4 44»

4 ·»» ·4 • 4

444* ve kterém

R= a R_t; jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R, a R., spolu dohromady se skupinou CH-uH- tvoří cv:·:?:alkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylencvcu skupinu se 3 až 1 2 atomy uhlíku, henerncyk 1 -e¹ ’<v e-ovo¹.; skut i nu se 2 až 11 atomy uhlíku a heterocykloalkenvlenovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, s heteroatomy vybranými za skupiny zahrnující -0-, -S- a -N-, kde alkylová skupina, cykloalkylová skupinu, heterocykltalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cvkloalkvlencvá skupina, cykloalkenylenová skup skuoina a heterocykloalkenylenová skupina jsou nesubstinu

11’7 substituovány jedním skupiny zahrnující

OH,

NH,,

C(O)R_B,, nitroskupinu,

alkylovou skupinu s 1 az 12 atomy uhlíku, alkenylovcu S 1 'J. se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskup inu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až L2 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhl· íku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupí nu se 6

až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až ιΐ atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu heteroaralkenylovou skupinu se 7 atom až 10 atomy uhlíku, přímá «· · ·· ··

9 9 9·

9 ·

9 9 9· • ·· ·*·« ·· • · »· • ♦ · · • · ·· * ♦·♦ · ·

9 9 9

99 ·· aminoskupinu, sekundární amineskupinu, sulíonylovou skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoyíovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxarnovou kyselinu a amine karbony lamidovcu skupinu, kde

R_s. je atom vodíku, M.,, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se heteroarylová skupina s □ až 3 atomy unitou, aralkylová skupina a^.ov mcm atomy uhlíku, s

10 atomy

Z y

eroart az 11

. o v a 5 K110 l· Π -.čL s 1 až 12 až 10 atomy uhlíku, 12 atomy unlíku, ator my uhlíku, arylová /lev ^ra soupina s ; 5 až 3 11 atomv uhlí ku nebo

a z atomy uhlíku, aralkylová jsou atom vodíku a tkvi o vá šoupme s atomy uhlíku,

St až 12 skupma sí m

a tom v uhl í kli , až 12

Ž 11

-i tmy skupina s 5 atomy uhlíku aralkenylová souoina s a heteroaralkenylová skupina se 7 až

10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylové skupina, alkoxyskuoina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupi na, aralkylová skupma, aralkyloxyskupina, hetercaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených

-156• ·· • 4 44 « · •4 •4 srost ztuentú, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M

6. .7.·.·;..:-.·'..:.; podle nároku 5, kde R. a R_t; jsou ía; nesubstitucvaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo aIkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, . b · spolu se skupinou -Uh-CH- pěti členný až osmičlenný .<S Ϊ’CCC VK Ι’ΣΛ’/ Κ..Ϊ’ΏΓϊ , •c; spolu se skupinou -CH-CH·- pětičlenný až osmičlenný heteroKarbocyklický kruh, :'d: nezávisle na sobě atom vodíku, nesubst ituovaná alkylová skupena s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující skupiny -CÍOjOR.., -OC(O)R_s4/ -C(0)ONa nebo -C(O)OK, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, cvkloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenvloxyskupinu a benzyloxyskupinu, nesubsticuovaná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, která j;

ze SKupiny zan nebo -CÍOJOK, primární alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyloxyskupinu a benzyloxyskupinu, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující skupiny -C(O)OR,,, -OC(O)R._;4, -CÍOJONa nebo -C(O)OK, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, nebo aralkylová skupina se 7 aŽ 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující skupiny skupiny -C(O)OR_S1, -0C(O)R_s4,

4 4

-157-C(O)ONa nebo -C(O)OK, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nese alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (e) spolu se skupinou -CH-CH- pětičlenný až dvanáctičlenný karbocyklický kruh nebo petičlenný nebo šestičlenný heterokarbocyklický kruh s heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, nebo (f) spolu se skupinou -CH-CH- cykloalkylencvá skupina se 3 až

12 atomy uhlíku, cykloal kenylenová skupina se 4 až 1.2 atomy

J-. > V γ í. v_- L J, V (.1 nebo heterocykloalkenylenová skupina se 3 až 11 atomy uhlíxu s heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující skupinu -0-, -S- a

-N-, kde cykloalkylenová skupina, cykloalkenylenová skupina, heterocykloalkylenová skupina a heterocykloalkenylenová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(0)0R_sl, OC(O)R_í4, C(O)R_í2, r.itroskupinu, NH., kyaneskup inu, SO_;M_V, OSOjMy, NR-_:SO;M.., alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskuptnu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sultonvlovou skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátevou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbchydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde

R_s. je atom vodíku, M,., al kýlová skupina alkenylová skupina se z až 12 atomy i skupina se 3 a z ±2 a t o i Ti V uhl i k u, he ^- e o 2 až 11 at· omy uhlíku, ar /lová skupina í

heteroarylová skupina s 5 až s 1 až 12 atomy uhlíku, skupina až 12 atomy a r o rn v se 6 až skuoina se 6 az

10 atomv

ÍKU nebo

R.-rva skut lna s až 12 atomy íku, skuoina se až 12 atomv uhlíku, sykloalkenvlová skuoma se 3 až 12 atomy uhlíku, atomy uhlíku, heterocykloalker.ylová skupina se 2 až i ¹ uhlíku, arylová skupina se δ až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 7 az skuoina se 7 skupina, alkenylová kupina, heterocykloalkenylová skupina, heteroarylová skupina, skupina, .tuoina se až 10 atomy uhlíku, a alkylová a r y1ová skupina cvkloalkýlová aryloxyskupina, he teroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkýlová aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina aralkýlová skupina, jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substicuentú, a y je a M je 7adncmocnv kov nebo v je 1/2 a M je dvojmocný kov.

-159

Φ · « * «» · · ·· * ·«· · · · ♦ • V · · · · · • · V · · Φ · · · · · • · φ · · a * * · * a a a · ·· Φ ♦

7. Sloučenina podle nároku 6, kde R₅ a R_Ě spolu se skupinou -CH-CH- tvoří cykloalkylenovou skupinu se 3 až 12 ancm.y uhlíku nebe heterocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku s dusíkem jako heteroatomem, kde cykloalkylenová skupina a heterocykloalkylenová skupina jsou nesubstituovány nebe substituovány jedním nebo více substituenty podle nároku

8. Sloučenina podle nároku 7, kde R. a R_s spolu se = 2 i n; -OU-OH- -wří ri/k 1. ma 1 kyΊ nmizmi ,ςίςηπίρΐ) ςρ 7 a? 12 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku s dusíkem jako heteroatomem, kde cykloalkylenová saupina a heterocykloalkylenová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, C(O)OR_s;/ OC(O)R_S-, C(O)R_s2, NR,R_t, alkylevou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R₉C(O) (NE) ₀N (R_.) - , -OíC' ÍNHyNR.R., R.₌ S (0) ₂ (NH) _PN (Rj - , R₉R₄₀NC (0) (NH) _CN (Rý - ,

R-QC (0) (NH)_pN(R₉) -0C(0) (NH) pNR₅Rj a R_1C-SO₂-, ve kterých R_á, R,,

R... a R₄., jsou nezávisle na sobě atom vodíku, OH, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12

atomy uhlíku, cykloalkylová skupin a se 3 až 12 atomy u h 1 í k ’ j. cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy či n x κ lí , heterocvkloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylevá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, he teroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku,

aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku s alkenylenovou částí se 2 až 6 atomy uhlíku a s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, heteroaralkenylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku nebo diarylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části asi až 6 atomy uhlíku v alkylová části, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu,

-160C(0)OR_S., OC(O)R_s4, C(O)R_s;, nitroskupi

ΝΗ ,

SO,M.., OSCyM,., NR_;;SO₃M,,., alkylovou uhlíku, alkenylovou skupinu se

Z '3.Z alkoxyskupinu s 1 až

12 atomy uhlíki

3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenvlovou skup

4 4« « 4«

4 44 4·« « · · • · * • 4

Se nu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskuoinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupi m: a 7 skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, heteroaralkylovou uhlíku, aralkenylovou skupinu heteroaralkenylovou skupinu se 7 aminoskupinu, sekundární ammcsl

Q .55 h m / τ ί Ί h L·- η i -η v' -i Ί 7 . ·γ< · aral kyloxyskupmu se 7 až 11

O 7 ’ r 1 o o*. 2^ _ nu se 6 až 10 atomy s 3 až 11 atomy uhlíku, až 10 atomy uhlíku, primární spinu, suitonylovců skuc inu,

skupinu, karbamátovc sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminckarbonylamidcvcu skupinu, kde R_s; je atom vodíku, M,,, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skunlna se 2 až 11 atomy uhlíku, arvlová skupina se 6 až 10 aeomv uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkyicvá skupina se 5 až 10 atomy uhlíku, R_s4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R._; a R_;. jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomv uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skuoina se 3

-161atomy uhlliuhlíku, arylová a se 6 až heteroaralken skupina, al) skupina, cykloalkenylová skupin '1 ne kuolna eor kov na sobě atomy až s>c ** «· •* ♦ 4

4 4·· •« · ·· · · se az li az 11 heteroarylová kvlová skuoina atomy se

7 az 11

a.ítx alkenylová skupina a je 0 nebo

1/2 a

Sloučenina podle nároku 3, kde R₄ nezávisle

j. a a a , a cl b ;

rylová Ξ kup lna 7 až 16 a í. o my d S -Ξ /“ o až 10 ί Πα S 8 až 16

o a se uhlíku

2 až a R_;1 v alkenylenové části

6 atomy uhlíku tituovany nebo skupiny skupinu uhlíku, jedním nebo zahrnuj ící s 1 až 12 aryloxyskupinu se

NO;, více vybranými ze

OH, atom halogenu, COOH, atomy uhlíku, o az az

10 atomv

C(O)OM_Z, alkylovou s 1 až atomy oso₃m._z, uhlíku, sekundární

R '4

-162• ·· 44 4«·· • · · 4 * · · 4 4 · 4 ·

4 4 4 · * 4 · · · » · · 4 · · 4 ♦· · ·« 4 4 4 444« • 4 4 444 4 «4 ·«···· 44

12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a y je 1 a v _b -kov v ~íp ί /? ^;t μ ·ί*^ dvo?vocrv/ kov

10. Sloučenina podle nároku 8, kde R_i0 je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo diarylalkvlová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části asi až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, COGH, C (0'011., alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SO.M,,, OSO₃M_y, NRjoSO^My, NO., aminoskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu a CN, kde je alem vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíxu, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se. 6 až 10 atomy uhlíku, • * * «

-163 - aralkenylová skupina s až

11 atom heteroaralkenylová skupina

7 až

M je jednomocný kov nebo y je

1/2 a •4

4 4 •4

4 4

11. Sloučenina podle nároku 10, kde R._; je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atorv uhlíku v alkylenové Části a se 6 až 1.0 atomy uhlíku v arylcvé části, které jsou nesubstituovány n^br» substituovány jedním.

nebo více substituenty vybranými ze halogenu, karboxyskupinu, C(O)OM.,, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovo skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SOd,, nitroskupinu, aminoskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu a kyanoskupinu, nebo aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo diarylalkylcvá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arvlové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová časti.

12. Sloučenina podle nároku 8, kde R_: a R, sodu se skupinou -CH-CH- tvoří cykloalkyler.ovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylencvcu skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku s dusíkem jako heteroatomem, kde cykloalkylenová skupina a heterocvkloalkylenová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, C(O)OR_3L, OC(0)3₃., C(0)R_s2, NHý, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R₃C(0)N(RJ - , -C (O) NRjR,, R₈S (O) _:N (R,;) -, R₃S (O) N (Rý - a R_1;-SO_;,-, kde R-, je atom vodíku a R_g je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jednou nebo více alkoxyskupinami s 1 až 12 atomy uhlíku, R . je

-164 s ,<up uhlíku, k:

skuoLiia s 1 až

Τ’ arvlevá něco vi

Cl ίeanomocn skupinou

-CH-Clí- tvoř idvl

.. I' ucva:

bc pcd vc r i pigeria\

1 až uhlíku, se skupinu se h e t e r o c v k 1 o a 1 k y 1 o v o u se skůr inu se.

až 10 atomy arylová i na se 7 skupina se a z 11 atomy substituovány jednou atomy j až uhlíku, R._: a R_s.

R_í2 je alkylová skupina se 3 až atomy uhlíku a alkylová c yk1oa1k y1ová kov až 12 atomy ne co y je je tri

R.-.

ΕR,

Κ, spo±u se se kde

R,

Ps se kde heteroatom je vybraným e

az a z

X a

C(O)NR,R_D, N1R, SCyM,., u, alkenylovou skupinu 1 až 12 atomy uhlíku, 12 atomy uhlíku, 12 atomy uhlíku, .ž 11 atomy uhlíku, až 11 a t omy uhlíku,

aryloxyskupinu se 6 skupinu s 5 až 9 atomy

-165• 9 · * * *9 9 • · · · · · 9 · ·9 • 9 99 ·9999 · 99 9 · · 99999 • 9 9 9 9999

99 999 9 »9 9999 9999 uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se

6 až aralkenylovou skupinu až 11 atomy unií ku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, nebe více atomů uhlíku v kruhu jsou r.esubstituovány nebe substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, OC(O)R_j;, NH_:, OSO-,M,,, NR SO.M,,, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupmu se 6 až 11 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11. atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonamidoskuoinu sul ionhydrazidcvou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde R_s. je atom, vodíku, v._zalkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 a terny uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_i4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skuorua se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_a a R₉ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, OH, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina

-166 - se 7 až 16 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylenové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo diaryla1 kýlová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R_d a R._} skupiny spolu tvoří tetramechyLen, pentamethy

-O - (CH-) < □

1 .<

a tem v uhl

Cl c? —'

6 atomy uhlíku, aralkylcvá skup

C(O)R., nebo sulfonylová skupina, 3 X A R ·. -i 5 o i Z) .·“· 'T'· ? < v.. - ·«. ^4. J. . V , alkylová skupina s 1 až 12 atomy i.i h 1 í ku, alkeny! ová sk . o -L o a íz “ 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl .ová skupina se 3 až 12 aeomy uhlíku, cykloalkenylová skupina 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 i i torny uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy u Μ 'μ-, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, beto r -oarylová sk lupina s 5 a ž 9 atomy uhlíku, aralkvlová skupin, a se 7 a ž 11 atomy uhlíxu, heteroaralkylová skupina se 6 až i. Ό a torny uhlíku O V O f ... ker//levá

skuOina s 8 až 11 atomy uhlík se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylcvá skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstitucvány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

16. Sloučenina podle nároku 15, kde R, a R, spolu dohromady se skupinou -CH-CH- tvoří piperidylen, kde heteroatom je nesubstituován nebo substituován substituentem vybraném ze skupiny zahrnující C(0)OR_S1, C(O)R_s;, -C(CéNR_dR·. a R..-SCý- a jeden nebo více kruhových atomů uhlíku jsou nesubstiCuovánv

-167• «» · · ·♦ · · ·· «· ··*· · · · · • · ·· · · · · · • · · · · * · · · · · * • « « · · ··· ·« ···* ·· ·*·· ·· ·· • 1 ι~

7αΓ;7 j m nebo více substituenty vybranými ze

OH, A. R₀S (OhMRj - , R_áC(O)N(Ry je aikylová skupina

1 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se

6 až 10 atomy uhlíku až 11 atomy uhlíku, kde aikylová skupina, a araikylová skupina jsou z

jednou nebo více a i ,<cxvs.<

R_;; je aikylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku

SKUOl atomy uhlíku, které jsou dnou nebo více alkylovými az

12 atomy uhlíku, je aikylová skupina s 1 ž 12 skupina s

1 až

12 atomy skuoina

3 až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku až 10 atomy uhlíku, neoo arylová a aikylová arylová skupina jsou opět nesubstituovány substituovány jedním neoo vo:

ze zahrnující OH, lebc uhlíku, y

1/2 a M .J ks snupincu

Sloučenina podle nároku 8,

-CH-C tvoří piperidylen, kde

R_::

R₆ spolu se je nesubstituován nebo substituován jedním vybranými ze alkylovou zahrnující OH, skuo inu s 1

CÍCbOR,. ,

0C(0) R_i4,

C(O)R_s3, nh₂,

-C A NR,R.,, kde aikylová až

A-SO.·-, kde R

12 atomy uhlíku,

R.,OC(O)N(RJ -,

R_eC(O)N(R,) - ,

R_aR₄₀NC(O)N (Rh) - , je atom vodíku a R₈ je aikylová až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se nebo araikylová skupina se 7 až 11 atomy

C η X ί n v cl z u uhlíku, skupina, arylová skupina a araikylová skupina jsou

-168- nebo více nesubstituovány nebo substituovány jednou alkoxyskupinami s 1 až 12 atomy uhlíku nebo aralkyloxyskupinami se 7 až 11 atomy uhlíku, R.._:, je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jednou nebo více alkylovvmi skupinami s 1 až 12 atomy uhlíku, R_A,, je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až 10 atemy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, R... a R.₄ jsou alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku a R._: je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo aryiová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkylová skupina a aryiová skupina jako substituenty jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním nebe více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, C(0)OR_;j·- a 00(0) R_;.-, kde R_sl- je M_y nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomv uhlíku a R_r,,· je alkylová skupina s 1 až 12. atomy uhlíku, y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

18. Sloučenina podle nároku 1, kde X je cyklohexyler. nebo piperidylen, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, NH₂, CjH₇, -C(O)CH₃₁ -C(0)C_gH_s, -C(0) (CHj_aC(O)OCH,,

-C(0) [CH(OH) ]₂C(0)ONa, C(O)-C₆H₈(OH] ,, -C(O)-C₆H_n, -C(O)OC,H_?, -C(O)NHCJ{₅, -NHS (0) ₃CH₂C₆H,, -NHC(Q)OCH₂CX, -NHCÍOCJMOCH,), -S(O);,-C₄H₅, -NHC(O) NHCJI₅, -S (0) ₂-C_;H₄CHj, -S(O)₂-CH,C₆H_s a -S (0) ₂- (OH) ,Ο^Η-,.

-169- • · · 4 4 4 · 4 4· · • 44 · · ·· < 4 ·«4 • · 44 *»···

4 4 44 4 · · ♦ 4 · ·· • 4 ··· 4 ·4 • 44 4444 ·· 4444 444«

19. Sloučenina podle nároku 1, kde R_; je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

20. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenzy pro R. jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom, halogenu, -CiOjGM.., alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, nattyl, -SCýM..,, primární aminoskuolnu s 1 až 12 atomy uhlíku, sekundární aminoskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, -SO₂-NR_hR, a -C(0) -NR.R,, kde R.= a R, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 at-omy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, nebo R_a a R._? spolu s atomem dusíku tvoří zhiomorfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu.

21. Sloučenina podle nároku 1, kde R_; je atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná skupinami C(O)OH, -C(0)0Na, -C(O)OK, -OH, -C(O)-NR₄R. nebo -S0--NR_HR._}, kde R₃ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, a R, má nezávisle význam R., nebo R, a R-. spolu tvoří tetrair.ethylenovou skupinu, pentamethylencvou skupinu nebo skupinu -CH_;CH₂-O-C'H;C'H_; - .

22. Sloučenina podle nároku 21, kde R₂ je atom vodíku, methyl, ethyl, H0(0) CCH₂CH₂-, NaOCýO) CH_;CH_;- nebo

R₃R₉NC (O) CH_:CH_:-, a R_a a R_? jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl nebo spolu dohromady morfolinoskupina.

23. Sloučenina podle nároku 1, kde další substituenz ve skupině R₁ má 1 až 20 atomů uhlíku.

4 · • ·

-170-

24. Sloučenina podle nároku 23, kde tento další substitu-nt je vybrán ze skupiny zahrnující nesubstituovanou nebe· substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, hecerocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, henerocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy díViC 7'0V az

10 at.omv uhlíku.

heteroarylovou skupinu s 5 až 3 atomy uhlíku, aralkylovou

7 c o a r c a r a 1 k y 1 o v o u.

skupinu se ú íku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku a heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku.

25. Sloučenina podle nároku 24, kde tímto dalším substituovaná’/ methyl nebo 2-substituovaný ethyl nebo cyklohexyl.

26. Sloučenina podle nároku kde Rj odpovídá skupině obecného (III) ve kterém

R₃ je acom vodíku nebo M_y, a

R., je aikylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 az 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenyiová skupina

- 171 • ·* ·1 ·· • · · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · » · « ···*·«· »· ι»«» ♦· Η *· · · •* · *♦* ·· ♦ ·· •« · · se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubtituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(O)OR_S1, OC(0)R₅₄,

C(O)R_S-, nitroskupinu, NH₂, kyanoskupmu, SOjM_y, OSO_sM_y, NR_;.SO_;M_y,

alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 <3. Z 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou sku pinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, h e t e r o c y k 1 o a 1 k e n v 1 o v o u skupinu se 2 až 11 3 h uhlíku, arylovou skupinu, se 6 až 10 atomy uhlíku, ary loxyskupi nu se 6

až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralk y x tvou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární ammoskupinu, sekundární aminoskupinu, sul f ony lovou skuoinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou. skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde je atom vodíku, M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykioalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíxu, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R.., je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykioalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R_s2 a R_;.

to «· ·· « • to « * · · • to jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy oblíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl-ová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo jnoí orno ru Ί Uoriw 1 mrq o á ' ·τ\ π z c — 1 n * — ηηι . U ¹ < >- · - U -- · · á skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, hezerocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryíoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupína, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomccný kov nebo y je 1/2 a M je dvojmocný kov.

27. Sloučenina podle nároku Ξ6, kde R_; je atom vodíku nebe M_v a R. j e (a) nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituentv vybranými ze skupiny zahrnující -NH_;, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfor.ylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karbamovlovou skupinu, karbamátovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, sulfonamidcskupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, aminokarbonylamidovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1. až 6 atomy uhlíku, i enyloxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále je nesubstituovaná cyklcalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyiová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více subscituenty vybranými ze

-17 344 44 ♦· ··♦»

4 4 4444*<·4

4 44 44444

4 44 4 4 4 » ·4 44 • 4 4 4«φ*

4444 44 44·· ··*· skupiny Z3.hr::a; ící cykloalkylevou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulřcnylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, f en.yloxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaralkylová skupina se 4 až 16 ar.omv uhi fku ¹ až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 3 až 10 atomy uhlíku v heteroarylové části s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku a celkově se 3 až b atomy uhlíku, dála arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku s l· nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaralkylová skupina se 3 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 4 až 10 atomy uhlíku v heteroarylové s 1 nebo 2 heteroatomy vybraným:, ze skupiny zahrnující m kyslíku a atom dusíku a celkově se 3 až 5 atomy uhlíku, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, sulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupinu, C(O)OM_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, SO₃M_V, OSO₃M_y, NR^SOjM,,, nitroskupinu,

NH₂, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonamidoskupinu a kyanoskupinu, a y je 1

M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a

M je dvoj mocný kov, nebo (b> alkvlová az 12 až atomy nebo aralkylová nesubstituovány nebo substituovány jedním atomy uhlíku uhlíku, které jsou nebo více substituenty vybranými ze

-174skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C(O)OR,_;,

NR- _:SO,M.

t kyanoskupinu, SO,M_y, OSO₃M,,,

alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskup uhlíku, >inu s 1 alkenylovou skupinu uhlíku, až 12 atomy cyklcalkýlovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, h-T-Tocvk1oaíkenvlqvou skuoinu se 2 A 7 Ί Ί q f- /-> m λ r 1 , , S 1 T >, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupi nu se 6

Cl až y atom uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovo aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkvlovou skupinu se 6 až uhlíku, aralkenylovou skupinu až 10 atomy uhlíku, cr tmám sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, sulfonhydražidovou skupinu, karbohydrazidovcu skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde R_s: je atom vodíku, M_y, alkylová skupina uhlíku, alkenylová skupina s 1 až

12 atomv se

7 Zj až 12 a t omy heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy uhlíku skupina se 6 až 10 atomy heteroarylovtí až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina

S6

7 až 11 atomy se 6 až vodíku, alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až

12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11. atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 a Letny uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a R_s; a

R_2o jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až

12 atomy uhlíku,

-175- cykloalkylová skupina se 3 až 12 atcmy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíxu, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s S až 11 atomy uhlíku nebe heteroaralkenylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkcxyskupma, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skup·n', heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jscu opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentú, a y js 1 a M je jedr.omccný kov nebe y je 1/2 = M je dvojmocný kov.

28 . nebo Na. Sloučenina podle xue R_: _.e atom vodrxu, K 29 . S1oučeni na podle nároku 2!, kde R,₄ je methyl, ethyl, n- nebo isopropyl, - ¹ * f iso- nebo terc.butyl, cyklohexyl,

naftyl, fenyl, benzyl, naftyimethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, furanyl, pyridiny! nebo pyrimidinyl.

30. Sloučenina podle nároku 27, kde karbamoylová skupina, karbohydrazidová skupina, sulfonamidová skupina, sulfonhydrazidová skupina, aminokarbonylamidová skupina a karbamátová skupina jako substituenty pro R. znamenají skupiny obecných vzorců R₃NHC (O) N (R.-J - , RyOC (Ό) N , R.C (O) (NH ? ₃N R-,' - a R₃S (O) ₂ (NH) _ťN(RJ -, ve kterých R₈ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 5 nebo

-176 - «· 4« ·· ···* « · · · 4 · * ·· « » · · ·· · ·

4 · 4 · · · 4 · · ·* • · · · · * ··· »4 * t ♦ · · ·* *

6 atomy uhlíku, cykloalkylm.ethylová nebo cykloalkylethylová skutina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylových částech, heterocykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, heterccykloaikylmethyl nebo heterocykloalkylethyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku v heterocykloalkylových částech, fenyl, naftyl, benzyl, 2-fenylethyl, difenylmethyl, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skuoinv zahrnující -07. -NE·, rrimární aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sekundární aminoskupinu se 2 až 14 atomy uhlíku,

- 9iC· .-, - CN, , -F, -Cl, dRGE, C ' /-Λ . C Γ·. LJ- . n c n NT / ; 4. , ·_χ / NR SO Na kde R-,·· je accrn vogik¹!, 3.1ky. levá skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku,

cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se

2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy unlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarvlová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a -SO₃Na, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenyl a R., je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl, naftyl, benzyl, 2-fenylethyl nebo fenyl-CH = CH-CH_;-, a p je o nebo 1.

31. Sloučenina podle nároku 27, kde R. je (a) karbamoylovou skupinou substituovaná alkylová skupina R_s-C ^!'O) NR.j- (CHJ _n-, kde n je 1 nebo 2, R₃ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 arylové části, přičemž alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina jsou nesubstituovány nebo

-177substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze atom halogenu, karboxyskupinu, -C(O)OM_V, skupiny zahrnující OH, alkylovou skupinu s 1

6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, nitroskupinu,

SOjMy, OSOjM.., NR₂₀SO₃M_y, C(O)OR_S1, OC(O)R_s4, aminoskupinu a kyanoskupinu, nebo aralkenylová

16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se skupina s 8 až až 10 atomv uhlíku v arylové části, nebo diarylalkylová skupma se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 rozvětvená alkylová skupina cykloalkylová skupina s 5 nebo nebo cykloalkylethyl s 5 nebo atomy atomy částech, fenyl, naftyl nebo uhlíku, cykloalkylm.ethyl uhlíku v cykloalkylových a M je alkalický kov nebo y je 1/2 a M.

je kov alkalické zeminy,

R₂₂ je atom vodíku, alkylová skupina

1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se

2 až

8. l o [Π y uhlíku, cykloalkylová skupina se

3 až atomy cykloalkenvlová skupina se 3 až atomy heterocykloalkylová skupina se až atcmv až 11 arytov sxupina se 6 až 10 atomy uhlíku, 1 atomy uhlíku, aralkylová skupma se oarylová skupina

7 až 11 atomy heteroaralkylová skupma se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupma s 8 až 11 atomy uhlíku nebo hcteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, R_sl je atom vodíku, M.,._; alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a R₃₄ je atom, vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupma se 3 až

-178 12 atomy uhlíku, heterocykloalky uhlíku, arylová skupina se 6 až skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, atomy uhlíku nebo uhlíku, (b) sullonamidovou

R, (c) aminokarbonvlamidovou

S LUj S l. 1 u liu v etud S - k V Z ’7 n

R, navíc znamená fenyl a n má (d) karbohydrazidcvou

R_a-C(O) -NHNR.,- ÍCH_:) i, <· ·· a a a · · heteroaralkyl

lová skupin a s e 2 až 11 atomy 10 atomy uh Ί ’ J. ý. , heteroa rylová * -) -1 aralky_ova skup ina se / az ii tvá skupina se 6 až 10 atomy

skupina ved r_y r*¹ uti <·*· ' / odstav;

význam uvedený v odstavci skupinou substituovaná n maj í významy uv· (e) sulfonhydrazidovou skupinou substituovaná alkylová skuoina

R₃-SO₂-NHNR₃- (CHJ kde R₃, R₄

32. Sloučenina amidoskuplna alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, karboxvskupinu, C(0)0Na, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, -SO₃H, OSO,Na, NR_;;S0₃Na, SC_;Na, nitroskupinu a kyanoskupinu, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo více OH skupinami, nesubstituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaná aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části a se 6 až 10 atomy uhlíku v

-179arylové části, azylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku o' alkylová části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, která jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, karbcxyskucinu, 7,0 ONa, -C:C;OK, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aIkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skucmu se 6 až 10 atomy uhlíku, SC Na, OSO_;Na, NRy-SCtNa, nitroskupinu, aminoskupinu a kyanoskupinu,

T.

atomy Lihl íku, sxupina se 2 až atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se až 12 atomy uhlíku, cvkloalkenylová skupina se 3 ž 12 a tom v heterocykloalkvlová skupina se 2 až 11

V aralkenyl··;

aLOir.v uhl i a až 11 atomy

tylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová! 5 až 9 atsmy uhlíku, ar. alkylová skupina se 7 až 11 íku, heteroaralkylová s kup lna se 6 až 10 atomy uhlíku, ová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo Iker.ylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, t· je atom ,,,, alkylová skupina s 1 3. Z 12 atomy uhlíku, aikenylová

12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až , heterocykloalkvlová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová

9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se

6 až a t om v

1 az

S r.

2 až 12 atomy cykloalkylová skupina se heterocykloalkylová skupina se až 12 atomy uhlíku, až 11 atomy uhlíku arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku heteroarylová skupina až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až nebo

1, nebo

-180(b) sulfonamidoskupina R_sS (O) _;,N (RJ (CH₂)_n, kde R₈ je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, -CN nebo -NO_;, a R-, je atom vodíku nebo isobutyl a n je 2 nebo 1, nebo

Μ.' ami nokarbonylamidoskupina alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová kde R. j skuoina se substituovány atomem halogenu, -CN, alkylovou skupinou atomy uhlíku, alkoxyskupinou s

1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou s 5 nebo

6 atomy uhlíku, skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinou se 7 až 12 atomy uhlíku a n je

2 nebo 1, nebo (d) aminoalkylová skupina R₈-R.₄-N (CH₂) _n-, kde R._r a R.,· jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybraný“! ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, CíO)OR_s;, OC ·; G_; R..., C(0)NR..R,_;, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se c až 10 atomy uhlíku, -SO₃H, SO₃Na, OSOjNa, NR_2;SO₃Na, nitroskupinu, aminoskupinu a kyanoskupinu, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo více OH skupinami, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Částí a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylová části, nebo aralkeiiylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylová části, kde arylová skupina a arylová část v aralkylová skupině a aralkenylová skupině je nesubstituvána nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující

-181*

OH, atom halogenu, C '· C ; ' i z · ,·. ·. j N a ,

-C(O)-NR-...R-.,, alkylovou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uh

10 atomy uhlíku, -SO₃H, aminoskupinu a kyanoskupinu, kde r i e 2 a výhodně 1, atom vodíku, K nebo Na, alky ¹ .-w uhlíku, alkenylová skupina až 12 a terny cykloalkvlová skupina se a tóra v heterocykloalkylová skupina se

2 až 11 „ 1 „ -. r — X, -.<·>

ΰ U U 1 lid 0 7 '.j d ~ ~ u u. -·._/ m . 7

..O_ až LI a tor heteroaralkylová skupina

6 až 10 atomy uhlíku, vodíku, alkylová skupina skupina se 2 a «4 4 » 4

4 4

4*

4 4 ''•'Z b - _f se 6 až

12 atomv uhlíku uhlíku, arylová skupina s 5 až

9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 1 se atomy uhlíku nebe heteroaralkylová skupina se 6 uhlíku, R·. je atom vodíku, alkylová sxupma s až 4 atomy

SkUDÍnU nebo skupinu -CH_;CH.-O-CH_;Cr až 4 atomv uhl ík

r.vl

R;:., £r ‘1 a R.

alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se

2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylcvá

3 až

12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina

3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 az

11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, se 7 až 10 atomy uhlíku.

• ·

18233. Sloučenina podle nároku 32, kde

R.

je amidoskupina nebo

R₄S ÍO) _;N (R,) je ituovaná alkylová

1 až 12 atomy uhlíku,

8 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom r-i

OONa a arvlovcu skupinu se až 10 atomy uhlíku,

3 atomy až 12 uhlíku atomy uhlíku, substituovaná nesubstituovaná arylová skupina

Λ.

az

6 atomy uhlíku v alkylová části, dále se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylová skupina se

7 až 12 s 1 až 6 atomy uhlíku s alkylová části a

6 až 10 a to m y arvlové části nebo aralker.ylová atomy

2 az

6 atomy uhlíku v se

6 až

10 atomy v arvlové části, ucvány více substituentv vybranými ze skupiny zahrn atomv

12 atomv

- SO.H, SOjNa , uhlíku, až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se

2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku a

nitroskupina a kyanoskupina, a R._? j e z atom vodíku, n e s u b s l i = u v v u n a a... kýlová skupina s 1 až G atomy uhlíku, ne substituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaná aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku s 1

-183 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, a n je 2 nebo 1.

34. Sloučenina podle nároku 32, kde R₄ je amidoskuplna RjCÍOJNtRJ (CH₂)_n-, kde R_a je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze ’ , » · ' . í· ___.1 . Ί _ l_ _ . . ·} _ _____ O’ r ... t-___ )„ .

SKUplIiV Z cl i 11 íiUJ J. c i LyMLii^Ay _t a a

-C(O)OH, -C(O)ONa a fenylovou skupinu, nesubstitucváná cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo více OH skupinami, nesubstituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, C(O)ONa, -C(O)OH, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, -SO₃H, S0₃Na, OSO₃Na, NHSO_;Na, nitroskupinu a kyanoskupinu, nebo aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a R₉ je atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná aralkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo aralkenylová skupina s 8 až 16 atomy uhlíku se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, a n je 2 nebo 1.

35. Sloučenina podle nároku 34, kde R_H je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, CÍOjOH, C(O)ONa a fenyl, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až

-184 -

12 atomy uhlíku, oykloalkylová skupina se 3 az 12 atomy uhlíku, substituovaná jednou nebo více CH skupinami, nesubstitusvaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnu* ící atom halogenu, -C(O)OH,

C(O)ONa, alkvlovou skupinu s atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-SO kvancskuninu.

lesubstituovaná aralkviová skuoina se s 1 až 6 atomy uhlíku v je atom vodíku, alkylová sk la

Cl fenyl-CH₂-, f eny 1 - CH-CH_; -, fenyl-CH = CH-CH_;-, a n je 2 nebo skupina vodíku,

Sloučenina podle

R_rRvNCH_:- , kde R_a alkylová skupina cyklohexyl, cykloalkylmethyl cykloalkylové části, fenylí a

i s

car

oka 3 2, kde R, je ammoalkylová R, jsou nezávi sle na sobě atom až 8 atomy uhl íku, cyklocentyl, Ξ 6 nebo 6 atomy uhlíku v :ylo vá skupina s 1 až 4 atomy

d uhlíku v atomy uhlíku v alkenylové

37. Sloučenina podle nároku kde R, je ammoalkylová skupina R_á.R._vNCH_:-, kde R₄ a R_. jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkvlové části.

38. Sloučenina podle nároku 26, kde R. je aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, oykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující NH_;, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, primární

-185- ·· ·· « · · · « · · ♦ • · · · ♦ * ·* amincskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonamidoskupinu, karbamcylcvou skupinu a aminokarbonylamidoskupinu.

39. Sloučenina podle nároku 38, kde substituenty pro a i. xv ~ o v o u s < u o r n u s 1 a z

12 atomy uhlíku jsou vybrány ze cyklohexyl, arylovou skupinu se 6 až 10

R₃S (0) ₂N (R_?) - , R_SNHC (0) NR,- a alkvlová skuoina s 1 až

12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina a:

skupina se hetercarylová skupina s

5 až 9 atomy uhlíku,

10 atomy aralkylová atome/ uhlíku nebo heteroaralkylová skupina omv uhlíku a R, a R, isou nezávisle na sobě atom

-i 5 · alkvlová skupina s skvoina uhlíku, skupina se 6 až vodíku, až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová

3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se

2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heoeroarylová skupena s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 13 atomy uhlíku, které jsou nesubst!tuovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, CíOjOR.., ΟΟΟΟΐΗ^, C(O;R₅₂, nitroskuprnu, NH_;, kyanoskupinu, SO,M_V, OSO,M,., ΝΗ.,.5Ο_ϋΜ_ν, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxvskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíxu, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až • 4

-1867 • · 4 ·· • 4 ·· • 4 44 4 ·

4 4· • 4 4·4 444

11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární až 1G atom.

sulfonylovou skupinu, sulfonamidoskupinu, skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skup karbonydrazidovou skupinu, ammokarbonylamidoskupinu, kde skupina 1 až 12 atomy uhlíku, karbohydroxamovou kysel je atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy

Uatomy uhlíku, aralkylová skupina se

7 až 11 atomy heteroaralkylová skupina se 6 až atomy uhlíku,

R._;._; Ί e atom vodíku, alkylová skupina 1 až skupina se 2 až

12 atomy uhlíku

12 atomy uhlíku, • * uhlíku, aryiová skupina s 5 až atomy uhlíku, aralkylová skupina se atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina uhlíku, a R_s; a R·

2 0 jsou atom vodíku, atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová

2 až 11 atomy uhlíku, aryiová skupina se 6 až uhlíku, skupina s 5 až 9 atomy uhlíku heteroarylová se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy heteroaralkenylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, a alkv skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, aryiová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, hcteroaryloxyskupina, aralkyloxyskupina, skupina, heteroaralkylová aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina “i SOU opět • 9 * ♦ ·· ·· nesubs ti tuovány nebo substituován'/ jedním z výše uvedených substituentu p je 0 nebo 1 a y je a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je d v o j mc c n ý k o v, nebo R._;- a R_? spolu tvoří

tetramethylenovou skupinu, p e n t ame t h y 1 e no v o u skupinu, skupiny - (CHý _:-0- (CH_;) ₂-, -(CHý_;-S- (CHý.- nebo -(CH-) ; - NR₇ - ( CH; ) _: , a R; je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atcmy uhl íku, CíOi R,._: nebo sulfonylcvá skupma.

/ n O > - Λ .-o ό · r-i n r'· /7 1 -c. m £ v “·. 'z- > i 7 C V rl T? -i c _ r u (CH₂);-CýH₃, cyklohexyl , me^h 7 1 , ~ C ’/1 ^rl· b C' S 0 0 í ', j [ý, y 1_ !< b e r á jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými . ze skupiny zahrnující NH_:, cyklohexyl, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, R₄C (0) N (RJ - ,

R-S (0) _;N (R.ý - , R,NHC (0) Níý-, NR.CÍONER, a R_rR.,-N-, kde R,, R,, R_r a R< jsou nezávisle na skuoma s 1 skuoina se 7 až 11 aLcmv uhlíku, kt;

atomy uhlíku, skuoinu se 6 kov nebo y je j eanim alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy až 10

1/2 a je 1 a arylovou j ednomocný

41. Sloučenina podle nároku 26, kde R₄ je C/H.., CHíCH-ý.,

CH₂-fenyl, (CHý f enyl, CFCNHC (0) - f enyl, CH-NHC (0) (CHý f enyl, CH₂NHC (0) (CHý ,OH, CH₂NHC (0) CF₃, CH₂NHC (0) C_bH_L1, CH.NHC (0) C_1LH_;3, CH₂NHC (0) CH (C_CHJ ₂, CH.NHC (0) NHC₆H₅, CH.NHC (0) CjH.CO.Na ,

CH₂NHC (0) Cjl, 3,4,5) OH] ₄H₇, CH-NHC (0) C,H₄-p-SOýla, CH_;NHC (0) C,H₄C1,

CH₂NHC(0) C_áH₄NO_:, CH_:NHC(0) Cýl.CCH,, CH_:NHC(0> C,H J 3 , 4 ) Cl·,

CH.NHC (0) C.H.CH;, CH--.NHC (0) C_áH₄C-H₅, CH₂NHC (0) C_r;H₄CN, CH₂NHC (0) C.₀H₇,

CH₃NHC (0) C-HjCOONa, CH,NHC(0) (CHOH)₂C00Na, • ·

-188CH_;N (CH_:CH=CH-f enyl) [C (O) -fenyl] , CH₂N [CH₂CH (CH₃) ₂] [C (O) -fenyl] , CH.N/CÍO) CH₂C₄H₅, CH₂N(C(O)C₄H_s] (CH₂)₃C₆H_s, CH₂C₆H_u, (CH₂)₂C₆H_i:.

CH₂NHCH₂CH=CH-fenyl, CH₂NHCH₂ - fenyl, CH₂NHCH₂CH (CH,) ₂, CH;N (CH₂ - fenyl) ₂, CH₂N [CH₂CH (CH,) ₂] ₂, CH₂NHSO₂ -p-ni trof enyl, CH_;NHS0₂-p-tolyl, CH₂NHSO₂CF₃, CH₂NHC (0) NHC₄H_S nebo CH₂N[SO_;-p-r.itrofenyl] [CH₂CH (CH,) ₂] ₂.

c·.

Ί -¹- t která odpovídá obecnému vzorci la ve kterém

R₃ je atom vodíku nebo M_y, a

R., je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylcvá skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina

se 7 až 10 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo j ednou nebo několikrát substituovány, R₅ a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy

uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy

-189uhlíku nebo heteroaralkylová skupina nebo R-.. a Fh spolu dohromady cykloalkylenovou skupinu se cyk1oakenylenovou skupinu se heterocykloalkylenovou skupinu heterocykloalkenylenovou skupinu se se se

se 6 až 10 atomy uhlíku, skup i no u -CH-CH- tvoří až 1 •‘i _L Z. atomy uhlíku, a ž 12 atomy uhlíku, až 11 atomy uhlíku a 3 až 11 atomv uhlíku s

se heteroatomy vybranými ze skupiny kde alkylová skupina, skupina, na, skupina, cykloalkenylenová skupina, heterocykloalkylenov skupina a heterocykloalkenvlenová skupina nebo jednou nebo několikrát substituovány, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny atom

12 atomy uhlíku, alkenylovou sku; alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhl

3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkeny

c (o: 1 Pum h,M., alky) pinu se 2 íku, cykl· Ίονο L· SK J.'

•4 i -n jL. Lu jalkviovou skuoinu s

1 až uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se heterocykloalkenylovou az arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíku, heteroaryloxyskupinu s □ skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu

10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu až 11 uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, kar karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde v v

-190·« »* *· ** *· »« ·· • « «

·· ·> · • · ·· · alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina atomy uhlíku, aralkylová skupina uhlí ku nebo heteroaralkýlová skupina se 6 až

10 atomy uhlíku, , alkylová skupina s

1 až 12 až

12 atomy

CVX skuřina se 3 až atomy atomy uhlíku, arylová nebo se 2 sxupina až 1 skupina se 3 až 12 atomy až 12 atomy atomy uhlíku uhlíku

10 atomy uhlíku

e. R_a2 3 R+.J sou a ž 12 cykloalkylová skupina se 3 se

2 až 11

11 atomy arylová skupina se 6 až 1Q atomy uhlíku, heteroarylová atomy uhlíku skuoina g az i upíná se 7 až nylcvá alkoxyskupina cykloalkenylová skupina arylová skupina, heteroaryloxyskupina heteroaralkýlová heteroaralkenylová skupina, hecerocykloalkenylová aryloxvskupina, heteroarylová skupina skupina aralkylová skupina, aralkyloxyskupina skupina substituovány jedním z výše

M je jednomocný kov nebo Na, R₅ a aralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo uvedených nebo y je 1/2 a M

R, tvoří spolu substituentú, a y je 1 a je dvojmocný kov.

kde R, je atom vodíku, K se skupinou -CH-CH 4

4 4

4 4 •

• 444

191 ·.

cykloalkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy cvkloalkenylenovou skupinu se 4 až 12 atomy hezerocykloalkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a heterocykloalkenylenovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku s heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující -0-, -S- a -N-, které jsou nesubstituovány nebo jednou nebo několikrát

substituovány, kde substituenty j sou vybrány ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C (O)OR_s; , OC(O)R_ň4, C (0) R_í: , nitroskupinu, NH₂, kyanoskupinu, SO₃M.., OSOjM..., NR^SO-W, a 1 Ix -· f 1 τ r.—, τ η O '/1 1VM ΚΊ1 cl .. f v ►U , X X X „i s 1 3. z 12 atomy u h 1 í k u a 1 ke ny 1 ow; α V11 n i : se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhiíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, neterocykloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku, azylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupi RU Srž: 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atorny

uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde R_a_ je atom vodíku, M_y, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_s4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku.

-192- cykioalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, a R.„ a R_;jsou atom vodíku, alkylová skupina alkenylová se 2 skupina se ar.omv uhlíku, cvkloalkenvlová skůr ina se 3 až 12 atomy uhlíku se

2 až 11 a:omv uhlíku — — - 'Ί cl on z_ uhlíku, arylová skupina se 6 až skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 5 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryicxyskupina, aralkylová skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov, (a) R_; je zbytek R_:; - (CH_;)nebo· cyklohexyl, kde n je 1 nebo 2 a R-_; je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykioalkylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkenylová skupina s 8 až 12 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, -CN nebo -NO₂, nebo

R₁₂ je aminoskupina -NR₈-R_r, a R_r a R.· jsou alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná cykioalkylová skupina s 5

4 ·

-196III· skucina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skucínu s 8 až 11 utonu·/ uhlíku nsbo hstúuouuulksuylcvá. skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, y je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvoj mocný kov.

45. Sloučenina podle nároku 42, kde R₄ C₆H_n, CH(CH₃)₂, CH₂-fenyl, (CHJ.-fenyl, CH₂NHC (0) - fenyl, CH₂NHC (O) (CH₂) ₃ - f enyl, CH.NHC (0) (CH-) ₃0H, CH_:NHC (O) CF₃, CH.NHC (O) C₆H₃₁, CH₂NHC (0) C_nH₂₃, CH.NHC í 0) CH ; C/ň,) ₂, CH.HNC (0) NHC₆H₅, CH,NHC (0) C₂H₄CO₂Na, CH_;NHC (0) C/l, 3,4 , 5) OH] .A, CH_:NHC (O) C_eH₄-p-SO₃Na, CH₂NHC (0) C_SH<C1, CH-.NHC (0) C_sH₄NO₂, CHhNHC (0) C_SH₄OCH₃, CH₂NHC (0) C₆H₄ (3 , 4 ) Cl₂, CH₂NHC (0) CJ-LCH,, CH,NHC (0) C_riH₄C₆H₅, CH₂NHC (0) C₆H₄CN, CH₂NHC (0) C₁₀H₇, CH_:NHC ÍO) C,_;H₄C00Na, CH_;NHC (0) (CHOHhCOONa, enyl) [0(0]-fenyl] , CH₂N [CH₂CH (CH₃) ₂] [C(0) -fenyl] ,

CH_;NH_:, CHjNHCH₂CH«CH-fenyl, CH₂NHCH₂-fenyl, CH₂NHCH₂CH (CHJ ₂,

CH₂N(CH_;-fenyl) ₂, CH₂N [CH.CH (CHJ ₃] ₂, CH₂NHS0₂-p-nitrofenyl,

CH2NHSO2-p-tolyl, CH₂NHSO₂CFj, CH₂NHC (0) NHC_SH_S nebo

CH-N [SO_;-p-nitrofenyl] [CH₂CH (CHJ ₂] ,.

46. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se etherifikuje 3-OH skupina ve sloučenině obecného vzorce V (V)

-193nebc 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralxylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku nebo aralkenylová skupina s δ až 12 atomy uhlíku, nebo

R.

je amidová skupina -N (RJ C (0) R₃,

-N(R₉) S (0) ₂R_e,

-NR₉C(0)NHR_s nebo - NR..C 0 ; , kde R_h je arylová skupina se 6 až 10 atomy nesubstituována nebo substituována alkylovou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy

-CM nebo -Nej, nebo alkylová skupina s 1 až 10 která je nesubstituována nebo substituována F □ n 3 m τ r.--*· ,Ί i i ¹

Ί Π - +- ^r»·. r

X Ο a U Olu ji g

atomy uhlíku, cykloalkvlalkylová skupina

5 nebo 6 atomy uhlíku v

3 V bí — 3 d J_ KV d. u V C ni S t 3 3. s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, feny lalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo f e n y 1 a 1 k e n y 1 o v á skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alke nvlové části, nebo í } R.j je alkylová skupina S o až 12 atomy uhlíku, cykl o a 1ky1o v á s kup in a se 3 až 1 2 atom y uhlíku nebo aralkylová

skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány ubstituenty vybranými ze nu * ¹ !

atom haMogenu, C(OJOR_S_,

OC í 0 ) R_s., , NH_;, u,

1 až

12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu cyklcalkylovou skupinu alkoxyskupinu s

1 až

12 atomy se až atomy skupinu se až atomy uhlíku he t e r o cyk1o a1ky1o vo u skupinu se až atomy uhlíku heterocykloalkenylovou skupinu se

2 až atomy uhlíku arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 az 10 atomy uhlíku, hcteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, atomy uhlíku, heteroaralkylovou uhlíku, araikenylovou skupinu až 9 atomy uhlíku, aralkylovou aralkyloxyskupinu se 7 až 11 skupinu se 6 až 10 atomy s 8 až 11 atomy uhlíku,

-194heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, • · to to· ··· •· • · atomy uhlíku, sulfonylovou * to «

• · • · • · • « · prima skuoi •to •· •· •to toto • · sulfonamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, sulfonhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kd

R^. je atom vodíku, alkenylová skupina skupina se

3 až 12

2 až 11 atomy uhlíku, arylová uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomv uhlíku, aralkvlová heteroaralkylová skupina

10 atomy uhlíku , R_s4 je atom vodíku alkylová skupina s atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až

12 atomy cykloalkylová skupina se až heterocykloalkylová skupina se až 11 uhlíku, arv_ova skupina se 6 až 10 atomy uhlíku he t e roa rviová atomy uhlíku, aralkylová skupina se

7 až 11 a íku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomv hlíku, a j sou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 alkenylová skupina se 2 až 12 až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina atomy uhlíku heterocykloalkenylová skupina se 2 a z 11 a torny uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 az atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 heteroaralkenylová skupina se skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryíoxyskupina, skupina, aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skup ma, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět

-195- nesubstituovány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentú, a y je 1 a M je jgdncmccný kov nebo y je 1/2 a M je dvojmocný kov.

44. Sloučenina podle nároku 43, kde

C H -CH .CH- nebo

C₆H₅-CH = CH-CH₂- , (2)

CH_;- <

O'NHR_:=, -CH_:NHR._: nebo .2.

·· methylovými skupinám i ne nebo Cl, nebo alkylová skupina s

1 až 4 atomy uhlíku substituovaná je fenyl nebo substituovaný

1 až 3 methylovými skupinami nebo methoxyskupinami nebo

-NO- nebo skupina s

1 až

6 atomy uhlíku, fenyl-(CHJ od

1 do 3,

-CH_?-CH (Cl· benzyl,

L ..

-CH_:-CR₂₂R₂₂R₂₄, kde

R-, a

R_;J je methyl, a _ o m vodíku, ethyl methy

í 3 i R. isopropyl, nebe v i cyklohexyl

j^e i

R_dC(O) N(R,)

R’/nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhliku, , R,S (0) _:N (R,) - , NRjC (0) NHRj a R_rR,-N-, kde R_á,

R.í , R₂ a R._r jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, stylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, C’(O)OM.., ni t roskup inu, kyanoskupinu, SOjM,,, OSCRM.., NR₂..,SOjMy, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, kde R„ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová

-197• · • 44 ·· · ·44 •44 · · ·« 4 444

4 4 4 « 4 44

4 · · 4 4 · 44*44 • 4 4 4 4· · *4 4 44 ·* * 4 444444 ve kterém R₂ a X mají významy uvedené v nároku 1, R__; je chránící skupina a R.₂- a R_ir< jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo chránící skupina, sloučeninou obecného vzorce VI

R_:-R_L3(VI)

kde R. má význam uvedený v nároku 1 a _;, je odstupující skupina, načež se odstraníc í chránící skupiny. 47 . Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku I , vyznačuj .1. C 1. S i tím, že se vytvoří

ooecneno glykosidová vazba hydroxyetherem chráněné fukosy vzorce VII kde R_; a X mají významy uvedené v nároku 1 a R,- je chránící skupina, s chráněnou galaktosou obecného vzorce VIII (VIII) kde R, a R_i: mají významy uvedené v nároku 1, Z je 0 nebo S a R je odstupující skupina, načež se ze vzniklé sloučeniny odstraní chránící skupiny.

48. Sloučenina obecného vzorce V

-198 · · · * · ···· v » · · * · · * · 9 ♦ · · » · · » · • · · · · · · ···« ♦ · ·· « · · · · · (V) ve kterém r, je atom vodíku, aikylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylová skupina s 6 atomy uhlíku, kde aikylová a arylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, atom halogenu, CÍO)OR_j;, OC(OJR_Mř 0(0)4,-, nitroskupinu, NH₂, kyano skupinu, SO₅M_y, OSO₃M_Z, NR,_;SG_;M_y, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenvlovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu

3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až

12 atomy uhlíku, neterocvkloalkylovou skupinu se 2 až 11 atomy heterocykloalkenylovou skupinu se 2 až

11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 5 až 10 atomy uhlíku, heteroarylcvou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, hetercaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylovou aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylovou skupinu se

6 až
10 atomy uhlíku, aralkenylovou skupinu až 11 atomy uhlíku, heteroaralkenylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, sulfonamidoskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamátovou skupinu, sulionhydrazidovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu, karbohydroxamovou kyselinu a aminokarbonylamidovou skupinu, kde

R_S1 je atom vodíku, M_y, aikylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomv uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se

199V «4 * · 4* 44·4 ·«· · · 44 4 4 444

4 4 44 44*·4

4 4 4* 4 · 4 44444

44 · 4 4444

4444444 «4 4404 4444

2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, R_s4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skuorna v 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku nebo jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocykloalkylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, heterocykloalkenylová skupina se 2 až 11 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaralkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkenylová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku nebo heteroaralkenylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, a alkylová skumna, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, skupina, skupina, heteroaryloxyskupina, aralkylová aralkyloxyskupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina a heteroaralkenylová skupina jsou opět nesubstitucvány nebo substituovány jedním z výše uvedených substituentů, a v je 1 a M je jednomocný kov nebo y je 1/2 a M je dvojmocný kov,

R₅ a R_Ě spolu dohromady se cykloalkylenovou skupinu se cykIoalkenylenovou skupinu se heterocykloalkylenovou skupinu se heterocykloalkenylenovou skupinu se až az až skupí

3 až

nou -CH-CH- tvoří 12 atomy uhlíku, 12 atomy uhlíku, 11 atomy uhlíku a 11 atomy uhlíku s

-200- • φφ φ · · ·· φ • φ φ · φ 4 · 4 ·· • 4 · · · · ·· · φ φ · · · φ · · 4 · φ ·

4 * 444444 ······ *4 ···· 4*· · heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující skupiny -0-, -S- a -N-, kde cykloalkylenová skupina, cykloalkenylenová skupina, heterocykloalkylenová skupina a heterocykloalkenylencvá skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více výše uvedenými substituenty,

R_i2 je chránící skupina a R_t:. a R·.· · jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo chránící skupina.

49 . Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V podle nároku 43 , v y z n a c u _j _ ·.; l se tím, že se nejdříve syntetisují pseudo-trisacnaridové S L či V či JO Γ11. JO _ o k v

glykosidovým připojením aktivované a chráněné galaktosy k stavebnímu bloku fukosa-O-X-OH nebo glykosidovým připojením vhodně chráněné a aktivované fukosy k stavebnímu bloku galaktosa-O-X-OH, načež se do pseudo-trisacharidu zavede skupina R_L a následně se vzniklé sloučeniny modifikují požadovaným způsobem.

50 .

Sloučen na podle nároku 1 pro použití k heraoeutickému ošetřování chorob u teolokrevnv včetně lidí.

51. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1, buď samotné nebo spolu s dalšími účinnými látkami, farmaceuitkcý nosič a popřípadě pomocné látky.