JPH11514980A - 官能的および空間的に多様な分子を製造するための分子骨格としての２−デオキシストレプタミンとその薬剤組成物 - Google Patents
官能的および空間的に多様な分子を製造するための分子骨格としての２−デオキシストレプタミンとその薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
２−デオキシストレプタミンは、アミノシクリトールであり、その構造的安定性と豊富な官能性により、小分子の結合の生成にとって魅力的な骨格になっている。無数に近い異なった基で２−デオキシストレプタミンの様々な位置を選択的に官能基化することができるため、そのようにして作成されたライブラリも空間的に、そして、官能的に様々となる。そして、これらの化合物は、その生物学的活性に関してスクリーニングし、薬剤学のプログラムにおける誘導化合物を得ることができる。さらに、２−デオキシストレプタミンに基づいた生体リガンドの模造を、直接またはテザーを介して固体の表面にたやすく付加したり、あるいは、電子対を共有してゲルに組み込んで、分離科学において有用な新規の物質を得ることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
官能的および空間的に多様な分子を製造するための分子骨格としての２−デオキ
シストレプタミンとその薬剤組成物発明の分野
本発明は、２−デオキシストレプタミンに基づいた小分子治療薬の製造に関す
る。本発明は、特にＲＮＡを標的とした薬剤の分野でリード／ヒット発見（lead
/hit discovery）に役立つ化合物の、広範囲にわたる“万能ライブラリ”の製造
を含む。また、リード・シリーズ（lead series）における構造−活性関係の開
発、特に、既知の転写（ＲＮＡ）の標的に役立つ“方向性を持つライブラリ”も
開示している。これらの分子は、純粋な化合物または組み合わせ様式における混
合物として製造される。発明の背景
特異的なＲＮＡに結合する小分子治療剤を使った転写を標的とする戦略は、抗
ウィルスの分野に適用できる。ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となる感染性物質である。ウィルスの複製は、ウ
ィルスのリボ核酸（ＲＮＡ）とウィルス性タンパク質との間の特異的な相互作用
によって行われる。例えば、こうした決定的な相互作用の一つとして、タンパク
質Ｒｅｖと、Ｒｅｖ反応性要素（ＲＲＥ）と呼ばれる、ウィルス的にコード化さ
れたＲＮＡ配列との間に起こるものがある。ＲＥＶ／ＲＲＥ相互作用はウィルス
複製にとって決定的であると考えられており、ウィルスの“アキレスのかかと”
（弱点）と言われている。Ｆ．ウォング・スタール博士は、ＲＥＶ／ＲＲＥ相互
作用は、抗ＨＩＶドラッグデザインにとって“最良の標的”であると言っている
（Ｊ．コーエン．Science（科学）、１９９３年、第２６０、１２５７頁）。Ｒ
ＥＶ／ＲＲＥ相互作用の重要性は、二つの方法によって確立された。１）マツク
ラ氏とその協力者（Ｍ．マツクラ他、米国科学アカデミー会報、１９８９年、第
８６巻、４２４４−４２４８頁）は、ＲＥＶ ｍＲＮＡに対するアンチセンスを
使って、Ｒｅｖタンパク質発現を減らした。また、２）同時感染分析において、
ウィルス調節タンパク質の陰性突然変異が優位に発現していることにより、Ｒｅ
ｖ活性が破壊される（Malim，Ｍ．Ｈ．他、Cell（細胞）１９８９年、第５８巻
、２０５−２１４頁： Ｄ．ベベック他米国科学アカデミー会報、１９９２、第
８９巻、９８７０−９８７４頁）。しかし、両方法とも、非常に大きい生物学的
分子を被検者の感染した細胞に送達する必要があるため、治療手段としては、厳
しく制限される。
抗ＨＩＶに取り組むための、新しい治療手段には、組み合わせ療法が必要とな
ると思われる。このような組み合わせには小型経口活性分子によるＲＥＶ／ＲＲ
Ｅ相互作用の阻害が非常に適している。何故なら、それらの作用形式と活性の遺
伝子座が逆転写酵素とプロテアーゼ抑制剤とではまったく異なるからである。
ザップとその協力者の研究所における実験（Ｍ．ザップ他、Cell（細胞）、１
９９３年、第７４巻、９６９−９７８頁
）により、初めて、小分子、アミノグリコシド抗生物質ネオマイシンＢが、ＲＥ
Ｖ／ＲＲＥ相互作用を破壊させることができるということが証明された。マサチ
ューセッツ大学メディカル・センタ、ハワード・ヒュー・メディカル・インステ
ィテュートのミカエル・グリーン博士とその協力者達の業績は、ＲＥＶ／ＲＲＥ
相互作用を阻害するための、限定された構造と活性の関係（structure activity
relationship，SAR）は、市販のアミノグリコシド抗生物質と、製造されている
ネオマイシン類似物質から得られる生物活性データに基づきうるということを証
明した。しかし、アミノグリコシド抗生物質の構造は、合成的に難しく、薬化学
プログラムに求められている迅速な製造の役には立たない。ＲＮＡを標的にした
手法は、その他多数のＢ型およびＣ型肝炎のような、ウイルス性の標的に対して
も同様に適している。
リボ核酸は、バクテリアから人間まで、生物体の生命において中心的な役割を
演じる。ＲＮＡは、ＤＮＡとタンパク質の間、つまり遺伝子発現の最終生成物と
、生きる物すべてが有するもう一つの主要な建築ブロックとの間の媒介物の役割
を演じる。ＤＮＡは、相補的ＲＮＡストランドに転写され、タンパク質の青写真
を運ぶ。ＲＮＡは、リボソームと相互作用し、タンパク質に翻訳される。それぞ
れのＲＮＡは、タンパク質の数多くの複製に翻訳することができるため、少量の
ＲＮＡが大量のタンパク質となる。
しかし、この工程において、ＲＮＡは、単なる移動性の
メッセンジャーではない。ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡの処理や、タンパク
質への翻訳を触媒することによって、遺伝子発現を直接制御する。リボソームは
、多重のタンパク質−ＲＮＡ相互作用に関与する、大型のリボヌクレオチド複合
体であり、そこでＲＮＡが核心的触媒成分を形成する。ＲＮＡｓｅ Ｐは、ｔＲ
ＮＡや４．５Ｓ ｒＲＮＡなどのような、複数のＲＮＡの処理にとって重要な、
より小型のリボヌクレオチド複合体である。さらに、ＲＮＡは、リボソームタン
パク質およびＲＮＡポリメラーゼ・サブユニットをコードする、少なくとも五つ
の異なるオペロンからのリボソームタンパク質の合成を調節するのに重要な役割
を演じるという事がわかった。このように、ＲＮＡは、翻訳工程で重要な役割を
果たすだけでなく、翻訳機の合成の調節にも重要な役割を果たすのである。ＲＮ
Ａは、明らかに、細胞の最も基本的な工程の調節の中心的役者なのである。
ＲＮＡを標的にすることに対する関心は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの
発見とともに１９８０年代の中頃に高まってきた。これらのアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドは大きな分子で、ＲＮＡに結合して、その活性を抑制または調節す
る目的で設計された、合成フラグメントである。アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドを使用する研究手段は、将来有望であるが、一方テクノロジーは、今日までに
認められた薬剤を何一つ生み出していない。アンチセンスオリゴヌクレオチドの
開発における二つの重大な努力目標は、
相変わらず、１）これらの高分子を細胞に効果的に送達することと、２）大量の
材料を適切に製造するための新しいテクノロジーを開発することである。
アンチセンス分子の設計は、ＲＮＡが構造のない、直鎖の、ほぐされたテンプ
レートであるという仮定に基づいている。しかし、セッチおよびアルトマン（Ｗ
．Ｒ．マックルー、他、Ｊ．Biol．Chem．(生化学)、１９７８年、第２５３巻、
８９４９−８９５６頁；Ｓ．アルトマン他、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９３年、第７
巻、７−１４頁）による触媒ＲＮＡの予期し得ない発見が、この見解を永久的に
変えた。彼らの研究は、ＲＮＡの構造と機能の調査の混乱に拍車をかけ、その結
果、ＲＮＡが予期しえなかった可塑性を有することを証明するに至った。
ｔＲＮＡのＸ線結晶構造の存在にもかかわらず、コンパクトで安定性のあるｔ
ＲＮＡの構造は、その他の大型ＲＮＡ種の典型とは考えられていなかった。科学
者が、一般的なＲＮＡの構造の複雑性、剛性、および多様性を判断し、正しく認
識することができたのは、核磁気共鳴が出現してからであった。この多様性によ
り、ＲＮＡの機能は、並外れて変わり易い。ＲＮＡの構造には、一本鎖構造と、
二重らせん構造の両方がある。これらの二重構造は、ループ、バルジ、ベース・
トリプルおよびらせん間の継ぎ目によって歪められる。ＲＮＡの構造における多
様性は、ＤＮＡのそれに比べてはるかに大きく、また、タンパク質のそれと同様
であり、それにより、ＲＮＡは、小分子薬剤のための
適切な標的となっている。現在、簡単なＲＮＡ晶出法が開発されており、これに
より、ＲＮＡ構造と官能基の理解が非常に深まると思われる（ドウドナ他、米国
科学アカデミー会報、１９９３年、第９０巻、７８２９−７８３３頁）。
ＲＮＡの機能及び構造の理解におけるこのような最近の進歩により、ＲＮＡに
結合し、その機能を調節する小分子化合物の発見と開発の基礎が出来上がった。
小分子は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関し、重要な利点を有し、現在、
治療用化合物の大多数を代表する。小分子薬剤の多くは経口投与に対して活性で
あり、従来の化学合成技術で製造可能である。
小分子は、ＲＮＡを結合し、結合されたＲＮＡの本質的な機能を遮断すること
ができる。このような分子には、細菌ｒＲＮＡに結合し、ペプジチルｔＲＮＡと
ｍＲＮＡを放出させるエリスロマイシンや、１６Ｓ ｒＲＮＡの解読領域に結合
し、翻訳中にｍＲＮＡコドンの誤読を引き起こすアミノグリコシド抗生物質など
がある。遺伝と生化学の両方の実験により、これらの相互作用の特異性が確認さ
れている。また、決定的な証拠により、チオストレプトンが２３Ｓ ｒＲＮＡの
特定の部位に結合しているということがわかっている。カナマイシンとゲンタマ
イシンに対する細菌の抵抗性は、１６Ｓ ｒＲＮＡの特定のメチル化をマップす
る。アミノグリコシドは、リボソームタンパク質が存在しない時は、１６Ｓ Ｒ
ＮＡ上で化学的にフットプリントされている。グリーンとその協力者は、２−Ｄ
ＯＳ含有
アミノグリコシドが特異的にＨＩＶＰＲＥに結合し、ＨＩＶ Ｒｅｖタンパク質
のこのＲＮＡへの結合を遮断し、組織培養細胞内のＨＩＶ複製を抑制する（ザッ
プ、スターンおよびグリーン、１９９３年）（Ｍ．ザップ、他Cell（細胞）、１
９９３年、第７４巻、９６９−９７８頁）ということを示した。
また、特定のＲＮＡの小分子リガンドの特異性と親和性も、特定の小分子リガ
ンドへの親和性について、ランダム配列のＲＮＡ分子の母集団から選択されたＲ
ＮＡである、アプタマー(aptamers)の選択により証明されている。これらのアプ
タマーの多くは、高い親和性をもってそれらと同種の小分子リガンドへ結合して
いる。小分子アプタマーには、例えば、染料シバクロンブルー３Ｇ−Ａ及びリア
クテイブブルー４、シアノコバラミン並びにテオフィリンに対して非常に親和性
の高いＲＮＡが含まれる。ＲＮＡが二つの関連の深い分子を区別する能力は、テ
オフィリンアプタマーが、一つのメチル基のみ異なるテオフィリンとカフェイン
との間を区別する能力があるということによって、一番わかりやすく証明される
。
これらの進歩をかんがみて、ＲＮＡ（ｍＲＮＡＮ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、など
）を標的とすることにより、新しい治療法の設計に効果的な方法が得られるとい
う事は明らかである。
細菌におけるＲＮＡポリメラーゼの抑制は、万能の組み合わせライブラリをス
クリーニングすることによって取り
組むことができる多くの酵素抑制標的のうちの一つである。一つのマルチサブユ
ニット酵素は、細菌におけるすべてのＲＮＡ合成の原因となる。ＲＮＡポリメラ
ーゼは、転写は細菌のライフサイクルにおいて必須の工程であるという理由から
、抗菌剤療法の絶好の標的となる。従って、この研究手段は、静菌性と殺菌性の
化合物との間を区別しない現在の細胞を基礎とした分析とは対照的に、靜菌性よ
りもむしろ殺菌性である可能性が高い物質の選択ができるという利点も持つ。細
菌ポリメラーゼは哺乳類のポリメラーゼとはかなり異なるため、毒性の低い抑制
剤を開発する事が可能である。さらに、異なった細菌属のＲＮＡポリメラーゼは
、高い配列相同性を有するため、広いスペクトルの抗生物質の開発が可能である
。この研究手段のもう一つの利点は、細胞を基礎とした分析、主に細胞壁と膜の
生合成においてもっともしばしば影響されるものとは異なる代謝経路を標的とし
、細菌抵抗の負担が少ない新規の薬剤を導くことである。かびＲＮＡポリメラー
ゼも、同様に、抗カビ薬剤の発見における標的となっている。
伝統的に、薬剤を発見する努力は、天然生成抽出物や合成化合物ライブラリの
ランダムスクリーニングにより望ましい生体活性を選り抜き、薬化学でそれらを
使用して、誘導(lead)化合物の薬理学的および毒物学的プロフィルを最適化する
ことを含んできた。最近の自動化およびスクリーニング・テクノロジーの進歩に
より、この工程を行いうる速度は、化合物のライブラリの利用可能性によって制
限
される。この必要性に応えて、組み合わせの化学と呼ばれる化学の分野が、分子
の多様性を誘発するという、その目的とともに生まれた。現在まで作成されてき
たライブラリは、二つの異なる論理パターンに従っている。第１は、限られた数
の単量体単位（すなわち、４ヌクレオチド、２０アミノ酸）を使用し、またオリ
ゴマー化させて、多様性を誘発することによって、現実に発生した多様性を模倣
することである。元々、作成されたライブラリは、ペプチドか核酸のいずれかで
あった。しかし、これらのタイプの化合物は、その乏しい生物学的利用能と代謝
感受率により、薬剤の候補としては通常受け入れられるものではない。これらの
初期の組み合わせ法によって得たテクノロジーの進歩が、ライブラリの次の世代
へのドアを開いた。この化学は、オリゴマー化されると、前とは異なった生体プ
ロフィルを持つであろうと思われる化合物になる、ペプチド模造単量体に基づい
て開発された。これらのライブラリのバックボーンを構成する単量体単位のタイ
プには、カルバメート、Ｎ−置換グリシン、アミニマイドおよびビニル的(vinyl
ogous)アミドなどがある。これらのライブラリは、確かにin vitroのスクリーニ
ングに対して有用であるが、一方では依然として薬剤の経口投与に必要な最適な
生物学的利用能と、薬物動態学のパラメータが不足していることがしばしばであ
る。また、自然系で見られる選択的結合に必要な第２次および第３次の構造にア
クセスする能力が限られた、ラフな直鎖のオリゴマーであること、そして、望ま
し
い結合形式に予め組織された剛性３−Ｄ構造の熱力学的利点を持っていないこと
から、これらのライブラリのモチーフは、類似した分子スペースすべてをサンプ
リングする。その結果、これらのライブラリから分離された誘導化合物は、その
後の薬化学プログラムにおいて、依然として本質的に最適化する必要性が残る。
経口投与が可能な薬剤の多くは、分子量が約５００ダルトン未満であり、ルー
チン的に、その生物学的利用能、合成の容易さ、そして毒物学的特性を改善する
ためのヘテロ環式リングを含んでいる。これらは、組み合わせの科学において、
第２の主要な観念的推力の背後の駆動力となっている必要条件のうちの二つであ
る。ペンダント基でその後官能基化される中心分子骨格に基づく小分子ライブラ
リに対し、現在、大量の調査が進められている。単体で、あるいは混合物として
化合物を生成するために、固相または液相化学のいずれかによって製造された小
分子ライブラリの例もある。組み合わせ様式で作成された、セントラルコアの周
りで変化する分子のタイプの例としては、ベンゾジアゼピン、ヒダントイン、テ
トラヒドロフラン、キサンチン、キューバンなどがある。この研究手段の明らか
な利点は、これらのライブラリのスクリーニングによって識別された誘導構造は
、薬剤の候補を作成するための薬化学プログラムにおいて大規模な変更を行なう
必要がないという点である。組み合わせ態様による材料の生成で非常に重要なこ
とは、調査する配位スペースと、類似物質の官能性の多様性
の問題である。物理的次元（Ｘ、Ｙ、Ｚ）の多様性は、重要であるが、電荷、水
素結合形成能力および疎水性／親水性のような、分子の特性と併せて考えなけれ
ばならない。現在存在する小分子ライブラリは、製造された類似物質に平面の形
を伝える芳香族骨格、その誘導体がヌクレオチドの形をよく模している二官能化
テトラヒドロフラン、あるいはキューバンの多官能性誘導体のいずれかに基づい
ている。
アミノシクリトールである２−デオキシストレプタミンは、サッカライド単位
に空間的に類似している。サッカライドに類似しており、天然サッカライド単位
において見られるＣ−１ヘミアセタールが不足している分子は、既知の多数の酵
素系の競合的抑制剤、特にグリコシダーゼとグリコシルトランスフェラーゼ酵素
である。このタイプの分子は、酵素の活性部位に結合するが、酵素トランスフォ
ーメーションには不活性である。グリコプロテインのオリゴサッカライド部及び
細胞の表面にある糖脂質は、細胞間の通信及び細胞の付着、免疫応答並びに悪性
化などのような多様な膜の機能と関連している。これらの膜化合物の生合成の原
因となる酵素を調節することができる合成糖類似物質を細胞へ導入することが、
膜の構造と機能とを変えるのに効果的な方法であることが分っている。しかし、
細胞内における抑制効果に関してスクリーニングできる利用可能な非天然オリゴ
サッカライド類似物質の数は、比較的少ないままである。これは、一部分はオリ
ゴサッカライド合成が
非常に困難であることが原因である。オリゴサッカライドや、オリゴサッカライ
ド類似物質を素早く生成することが、目下非常に関心の深い話題である。オリゴ
サッカライドの自動（固相）合成に向け、現在努力が続けられているが、この研
究手段は、いくつかの制限（β−形状のアノマー架橋を作ることができないなど
）があり、現在あまり有用性がない。オリゴラッカライド合成の障害を避けるた
めの、組み合わせによるオリゴサッカライド類似物質に関する研究手段は、ここ
で開示しているように、好都合に、２−デオキシストレプタミンに基づくもので
も可能である。
可能な薬剤の候補の、組み合わせによる製造に加え、２−デオキシストレプタ
ミンの官能化された誘導体は、分離科学の分野で有用である。合理的な薬剤発見
の作業に関してしばしば非常に役立つ情報源は、生物学的リガンドアクセプタの
構造である。組み合わせライブラリをテストすることによって得た情報は、ゲス
トリガンドの生物学的ホストへの結合形式を模擬するための分子モデリング計算
と関連して使用することができる。そして、その情報を使って、親和性が高まる
と予想されるリガンドの構造変化についての仮説を作ることができる。
残念ながら、生物学的アクセプタ／レセプタまたはレセプタ−リガンド複合体
の構造の決定は、それが来た生物学的環境からアクセプタを精製しなければなら
ないという、骨の折れる仕事である。オンデマンドの生物学的高分子結晶を探求
するという目的がまだ達成されていないため、こ
の精製を行なうには、ルーチン的に、いくつかのタイプのクロマトグラフ分離を
行なわなければならない。
クロマトグラフ分離は、溶液中の混合物がその表面をわたって溶出するため、
混合物の成分が活性表面へ可逆的な差異のある結合を行なった結果起こる。固形
支持体の活性表面との最大の関連性相互作用を経験している化合物は保持され、
分離される。ほとんどの場合、従来技術の支持材料は特定の１つ若しくは複数の
目的を頭において開発されたものであるが、その有用性には限度がある。逆相シ
リカのような、クロマトグラフィで使用する標準の支持体は、タンパク質を変性
しうるし、かつ繊細な生体分子と相容れない有機溶媒や緩衝化ｐＨ条件をしばし
ば使用しなければならない。クロマトグラフの支持体が複合混合物の成分に特異
的に結合する分子で誘導体化されると、その成分は混合物の他の部分から分離し
、その後、支持体と基質との間の相互作用を崩壊させる溶出液を適当に変化（イ
オン強度、ｐＨ）させることによって溶出させることができる。この、いわゆる
アフィニティクロマトグラフィは生物学的分子の精製に広く使用されている方法
である。このタイプの分離に使用する物質／支持体の開発は非常に有益である。
“分子認識”は、分子間の相互作用を制御する無数の力を表すのに使用する用
語である。最も一般的には、この用語は、二つの生物学的高分子（例えばタンパ
ク質−タンパク質、タンパク質−核酸、または核酸−核酸）の間の誘引的会合か
、または、小分子リガンド(ゲスト)の大型高分子
結合部位（ホスト）への結合に適用される。しばしば、小分子は、それらの結合
部位との相互作用において、タンパク質や核酸を模し、上記の高分子会合を競合
的に干渉しうる。このようなタイプの認識がおこることは、薬剤発見工程の核心
である。薬理学的に意義のある高分子ホストにin vitroで親和性を示す小分子ゲ
ストに対して行われる天然生成抽出物やランダム合成ライブラリのスクリーニン
グは、歴史的に製薬業界における誘導分子のよりどころであった。そして、望ま
しい生物学的活性を示す化合物は、ホストに対する親和性と特異性を最適化する
ため、結合部位の構造について知られているものとともに、構造的に修飾される
。この工程は、構造／活性の関係（ＳＡＲ）を反復して生成し続け、最終的に最
適な薬剤の候補に導くものである。この一連の作業は、ホストまたは天然リガン
ドの構造データが存在すれば、より迅速に、そして、より少ない経験で実行する
ことができる。残念ながら、生物学的ホストについての詳しい構造情報は、ルー
チン的には入手できない。最近、自動スクリーニング技術の出現により、薬剤発
見工程における律速段階は、構造／活性関係を調査するための活性誘導物の類似
物質の製造に変わった。この必要性に対して薬化学団体が出した解答は、組み合
わせの化学と呼ばれる化学の分野の活動的な開発なのである。
類似物質製造中に修飾可能な分子の様々な特性には、イオン相互作用、水素結
合能力、疎水性、Πスタッキング相互作用、ホストとのファンデルワールスまた
は立体相互作
用、そして天然リガンドの結合高次構造に類似した高次構造への分子の再編成が
含まれる。発明の要約
本発明は、ＲＮＡを標的とした物質、抗ウィルス性物質、抗菌性物質、及び／
又は抗カビ剤（ただしこれだけに限らない）を含む製剤として、あるいは、薬剤
の誘導化合物(lead compounds)として有用な化合物を提供している。これらの化
合物は次のような式を有している。
ここで、Ｒ1とＲ3は、独立して水素、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＲ7、−
ＣＯＣＣｌ3、−ＣＯＣＦ3、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆ−ｍｏ
ｃ）、ｄまたはｌアミノ酸、ペプチド、-Ｄ-（Ｑ）ｘまたは-Ａ-Ａｒ-（Ｑ）ｚ
を表す。
ＤはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐおよびそのいずれかの組み合わせから成る群から選ば
れた、４個から約１５個の原子を有する直鎖、分枝、または環状の基を表し；Ｄ
は、非置換、または＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−ＮＨＲ7Ｒ8、
アルキルおよび＝ＣＨ２からなる群から独立して選択された１つ以上の基と置換
されている。基の数は、そ
れぞれの原子が利用可能な酸化状態に基づいて変化し、任意に置換することもで
きる。
それぞれのＱは、独立して−ＣＮＨ（ＮＨＹ）、−ＮＨＣＮＨ（ＮＨＹ）、−
ＮＨＣＯ（ＮＨＹ）、−ＣＯＮＨＹ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＹ、−ＮＨＣＯＹ、
−ＮＨＳＯ2Ｙ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｗ、−ＳＯＷ、−ＯＰＯ3
、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリルから成る群から選ばれた一
員である。
Ｙは、水素、アルキル、アルケニル、−Ｂ−ＮＨ2、−Ｂ−ＮＨＲ8、−Ｂ−Ｎ
Ｒ8Ｒ9、−Ｂ−アリール、−Ｂ−置換アリール、−Ｂ−モルフォリノまたは−Ｂ
−ピリジルから成る群から選ばれた一員である。
ＡとＢは、結合、又は独立してＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐまたはそのいずれかの組み
合わせからなる群から選ばれた１から約１５個の原子を持つ直鎖、分枝、または
環状の架橋基であり；ここでＡとＢは、独立して、非置換、または＝Ｏ、−ＯＨ
、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−ＮＨＲ7Ｒ8、アルキルおよび＝ＣＨ２からなる
群から独立して選ばれた１つ以上の群と置換されている。基の数は、それぞれの
原子が利用可能な酸化状態に基づいて変化する。Ａｒは、アリールまたはヘテロ
アリール基である。Ｗは、アルキル、アルケニル、−Ｂ−ＮＨ2、−Ｂ−ＮＨＲ8
、−Ｂ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｂ−アリール、−Ｂ−置換アリール、−Ｂ−モルフォリノ
または−Ｂ−ピリジルから成る群から選ばれた一員である。
Ｒ7は、アルキル、分枝アルキル、環状アルキルまたはアリール基を表す。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、分枝アルキル、または
シクロアルキル、またはアリール基を表す。ｘは、０、１、または２で、ｚは、
０、１、２、３または４である。
Ｒ1’とＲ3’は、独立して水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選ば
れた一員であり、またはその代わりとしてＲ1とＲ1’、またはＲ3とＲ3’は独立
して、対応する窒素原子とともにフタルイミド、スクシニミド、２，５−ジメチ
ルピロロまたはＮ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン
基を形成する。
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＲ7
−ＣＯＣＣｌ3、−ＣＯＣＦ3、ｄまたはｌアミノ酸、ペプチド、天然または非天
然サッカライド、アミノサッカライド、オリゴサッカライド、オリゴアミノサッ
カライド、−Ｄ−（Ｑ）xおよび-Ａ−Ａｒ（Ｑ）zからなる群から選ばれた一員
であり、Ａ、Ｄ、Ａｒ、Ｑ、Ｙ、Ｒ7、ｘおよびｚは上記定義の通りである。サ
ッカライド群は、典型的にはサッカライド単位の１箇所で架橋している。
Ｒ4とＲ5またはＲ6とＲ5は、共に、メチリデン、エチリデン、イソプロピリデ
ン、またはベンジリデンブリッジを含み、また、Ｒ3とＲ4群またはＲ1とＲ6群は
、独立して、共に分子内カルバメートを含んでいてもよい。
ただし、少なくともＲ1、Ｒ1’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの二
つは、水素ではないということが条件である。
さらに、本発明では、これらの化合物を含む薬剤の組成物を企図している。
本発明の化合物は、クロマトグラフ支持体にも有効である。これらの化合物は
、付着している基のうちの一つを介して固形クロマトグラフ支持体に架橋するこ
とができる。例えば、Ｒ1またはＲ3は尿素、カルバミン酸、または２−ヒドロキ
シアルキルアミノの支持体への架橋であってもよく、Ｒ1’とＲ3’は、それぞれ
水素であってもよい。これにより、次のような式を有するクロマトグラフ支持体
が提供される。
さらに、架橋は、酸素原子のうちの一つに付着した基を
介して行なうことができる。例えば、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6は、ポリマーの支持
体へのカーボネート架橋でもよい。酸素架橋を有する支持体の例を下に示す。
２−デオキシストレプタミンの分子骨格に基づいた、構造的および機能的に異
なった分子の調製が開示される。これらの分子は、組み合わせ的（combinatoria
l sense）に、薬剤発見プログラムの一部として生物学的／薬剤学的に評価され
うる混合物（１０程度の構成成分）を得るために調製することができる。これら
の化合物は、単独でスクリーニング用、さらなるテスト用、または薬として使用
するために、純粋な形式で製造することもできる。前記純粋な化合物、またはそ
の混合物は、直接またはテザー(tether)を介して固形支持体に付加することも、
あるいはポリマーやゲルに取り込んで、分離科学の分野と診断材料の開発におい
て有益となりうる新規な物質を得ることもできる。前記物質またはゲルは、アフ
ィニティクロマトグラフ支持体として使用することができる。図の簡単な説明
図１乃至図６は、多様性を生成する反応混合物に使用されるアミンを表したも
のである。発明の詳細な説明
本発明は、以下の発見に基づいている。即ち
１）２−デオキシストレプタミンは、自然に発生して存在し、臨床上有益なアミ
ノグリコシド抗生物質である、安定した、多官能アミノシクリトールである。
２）２−デオキシストレプタミンは、化学的に、また、構造的に安定しており、
多官能であり、広く多彩な位置選択的および化学選択的化学的形質転換に従順で
ある。
３）２−デオキシストレプタミンに基づく化合物は、他の分子／物質に対する特
異的な親和性を有することが示された場合、直接またはテザーを介して容易に固
形支持体に付着し、分子の認識が可能で、クロマトグラフィ用の固形支持体、触
媒、固相イムノアッセイ、および複合混合物のさまざまな構成要素の分離に使用
するように設計された材料のように（これらを含むがこれらだけに限らない）有
益な新規の物質を得ることができる。
アミノシクリトル２−デオキシストレプタミンに基づいた組み合わせライブラ
リにより、生物学的活性を調べることができる高次構造スペースの領域が追加さ
れる。アミノグリコシドからとった骨格ユニットはＲＮＡと相互作用し、その存
在により、これらの化合物が新規なＲＮＡ相互作用物質の発見に役立つであろう
と期待されている。２−デオキシストレプタミン骨格を官能基化させるのに使用
できる化学の富と、位置特異的に付加を制御する能力とにより、構造的に多様で
、それゆえ、他の周知のライブラリよりも質的に異なる高次構造スペースをサン
プリングする材料を
産出することができる。小分子の産出のための骨格として２−デオキシストレプ
タミンを使用することにより、２５Å球形または円環面体の形状の領域内のすべ
てのスペースを効果的にプローブするライブラリが提供される。また、２−デオ
キシストレプタミンを分子の多様性を産出するための骨格として使用することに
より、これら分子の特性を組み合わせの様式で調査することができる。２−デオ
キシストレプタミンに基づいた小分子のランダム・ライブラリは、これらの可能
な相互作用のいずれかまたはすべてを構造活性関係の開発に取り入れることがで
きる。
２−デオキシスオレプタミンに基づいた特異的なリガンドによる固形支持体の
誘導体化は、生体混合物の特定の成分に対する好ましい親和性を有しているとい
うことがすでに示されているが、それにより、非常に温和な非変性条件下で使用
できるそのホストに対するアフィニティクロマトカラムを得ることができる。ス
クリーニング試薬の製造のための分離ツールとして活性ライブラリメンバを使用
することと、２−デオキシストレプタミンに基づいた分子を高速で組み合わせて
生成することとを組み合わせることにより生まれる相乗効果は非常にパワフルで
ある。
小分子誘導体化された表面が有用になった場合のもう一つの適用法として、天
然または非天然リガンドのホストのＤＮＡまたはＲＮＡの選択的な結合部位を形
成するヌクレオチド配列の決定がある。この技術は、ＳＥＬＥＸ実験とよばれ、
未知の配列の核酸の結合部位に対して選択的な親
和性を示す知られたリガンドで、固形支持体を誘導体化することを含む。すると
、オリゴヌクレオチドのフラグメントの複合混合物は、選択的に保持されている
リガンドとの関連を経験しているフラグメントとともにカラムに通される。その
後、保持されたフラグメントを溶出し、ＰＣＲ増幅（ポリメラーゼ連鎖反応増幅
）を行なうことにより、ホストの結合部位の配列がかなり豊富なサンプルが提供
される。アフィニティクロマトグラフィ、溶出、増幅を数ラウンド繰り返すこと
により、標準的な分子生物学的技術を使って配列決定可能なサンプルを得ること
ができる。また、２−デオキシストレプタミンに基づく特異的なリガンドによる
固形支持体の誘導体化は、未知の配列の生物学的に重要なオリゴヌクレオチドに
対する選択的な親和性を持っているということは、すでに示された通りだが、こ
れにより、ＳＥＬＥＸ配列決定に使用できるそのヌクレオチドに対するアフィニ
ティクロマトグラフィのカラムを得ることができる。
ＡまたはＢまたはその両方に取り込むのに適した基の例は、例えば以下のもの
等を含む。ただしこれらに限られたものではない。
ここでＲは、低級アルキル基を表し、ｎは０、１または２である。
Ｑ基の例は、例えば、−ＣＮＨ（ＮＨＹ）、−ＮＨＣＮＨ（ＮＨＹ）、−ＮＨ
ＣＯ（ＮＨＹ）、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＹ、−ＮＨＳＯ2Ｙ、−ＳＯ2Ｗ、−Ｓ
ＯＷなどのような基を含むが、これらだけには限らない。好ましいＱ基は、−Ｃ
ＮＨ（ＮＨＹ）と、−ＮＨＣＮＨ（ＮＨＹ）である。好ましいＹ基は、水素、ア
ルキルおよびアミノアルキルである。
アリールとヘテロアリール基は、６から約１０個の炭素原子と１個または２個
の環を有することができる。アリール基は、１から６個の炭素原子を有するのが
好ましい。これらの基には、例えば、２−、３−および４−ピリジル等のすべて
の位置における置換が含まれる。適当なアリールおよびヘテロアリール基には、
例えば；
のような基が含まれるが、これらだけに限らない。好ましいアリールおよびヘテ
ロアリール基は、次のような式を有する。
最も好ましいアリールまたはヘテロアリール基は、次のよ
うな式を有する。
アルキルおよびアルケニル基は、直鎖、分枝、または環状基のいずれも考えら
れる。これらの基は、１から約１８個の炭素原子を有することができる。アルキ
ルおよびアルケニル基は、１個から約８個の炭素原子を有するのが好ましい。最
も好ましくは、アルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する。
シクロアルキルとシクロアルケニル基は、３個から約１５個の炭素原子と１個
または２個の環を有することができる。シクロアルキルとシクロアルケニル環は
３個から約８個の炭素原子を有するのが好ましい。２−デオキシストレプタミンの調製
アミノシクリトール２−デオキシストレプタミン１は、濃縮した臭化水素酸溶
液内でネオマイシンを加熱することによって、ネオマイシンＢの酸分解により得
られる（図式１参照）。反応後、イオン交換クロマトグラフィを行い、遊離塩基
１を得る。この手順は、１００グラムの量を製造することができる。他のほとん
どのアミノグリコシド抗生物質は、２−デオキシストレプタミンの部分を含み、
これ
らもまた分解反応に適した基質である。図式１
２−デオキシストレプタミンのＮ−官能基化
２−デオキシストレプタミン分子で発見された豊富な官能性により、広い変化
のある複雑な誘導体を製造することができる。保護されていない４、５、および
６位の酸素の存在下において、１位と３位の窒素元素の選択的な官能基化を容易
に行うことができる。２−デオキシストレプタミンをハロゲン化アルキルにさら
すと、表面科学と触媒作用の領域において潜在的な用途があるビス−４級アンモ
ニウム塩が形成される。この反応は次のようになる。図式２
ここで、Ｒ3は、上記で定義した通りである。窒素原子は、例えば、ハロゲン
化アシルや無水物のような２当量のアシル化剤でアシル化されやすく、ビス−ア
ミド構造を得る。分子の多様性は、アシル化剤の混合物（一反応ごとに１〜５、
好ましくは３種類の範囲の試薬）による２−デオキシストレプタミンの処理によ
って生成され、３種類の試薬の場合、一反応ごとに、合計９つの別個の化学的実
体について、即ちメソ体が３、ラセミ体が３の、六つの化合物を含むをビス−ア
ミド化合物の混合物を生成することができる。アシル化剤は、その反応性に従っ
て混合物に分類しなければならず、また、化学量論は、生成混合物のすべての構
成成分が同等に表われるように厳密に制御されなければならない。反応は次の通
りである。図式３
ここで、ＲとＲ1は適当なヒドロカルビル基である。また、２−デオキシスト
レプタミンは、天然及び／又は非天然のアミノ酸またはペプチドで、活性化エス
テルのテクノロジーを使用するか、あるいは、相当するアミノ酸アシルハライド
からたやすくアシル化される。分子の多様性は、２−デオキシストレプタミンを
アシル化剤、好ましくは、一反応につき、３種類の試薬の混合物で処理すること
によって生成し、一反応ごとに約１０種類の異なる化学的実体の混合物（試薬３
種類の場合）を作ることができる。反応は次の通りである：図式４
ここで、Ｒ11とＲ111は、アミノ酸またはペプチドの残りのものを形成する基で
ある。２−デオキシストレプタミ
ンのアミン基を、カルバメートとして官能基化し、ビス−カルバモイル構造とす
ることもできる。分子の多様性は、２−デオキシストレプタミンを１から５種類
のカルバモイル化剤、好ましくは、一反応につき３種類の試薬の混合物で処理す
ることによって生成され、３種類の試薬の場合、一反応ごとに、合計九つの異な
った化学的実体について、即ちメソ体が３、ラセミ体が３の合計６つの化合物を
含むビス−カルバモイル化合物の混合物を生成することができる。カルバモイル
化剤は、それらの反応性に従って混合物に分類しなければならず、また、化学量
論は、生成混合物のすべての構成成分が同等に表われるように厳密に制御されな
ければならない。反応は次の通りである。図式５
ここで、ＲとＲ1は、適当なヒドロカルビル基である。
２−デオキシストレプタミンのアミン基の官能基化について、上に説明したよ
うな化学的性質は、互いに両立性があり、混合した誘導体（つまり、アシルペプ
チドまたはペプチド−カルバメート誘導体）が製造できるため、さらなる多様性
が生成されうる。
強塩基でビス−カルバモイル−２−デオキシストレプタミン誘導体を処理する
と、下に示すようなビス−分子内カルバメート誘導体が得られる。この誘導体は
、位置化学的に制御される酸素置換を導くと同時に、２−デオキシストレプタミ
ン誘導体が固形支持体に付着するための便利な手段を提供する有用な中間体であ
る。
多様な組み合わせの２−デオキシストレプタミン誘導体の調製の多くにおいて
、窒素原子が、酸素の官能基化に先立ち、保護されうる。上記の方法には、より
一般的な窒素保護の方法も含まれるが、それぞれの場合において、窒素は、依然
水素を一つ有している。ここで開示している酸素官能基化手順の中には、アミン
基の両方の水素を保護スキームによって除去しなければらないものも幾つか含ま
れる。この要件を満足させる誘導体は、ビス−フタロイル、−スクシノイル、２
，５−ジメチルピロロ、および−Ｎ−１，１，４，４−テトラメチル−ジシリル
アザシクロペンタン誘導体である。これらの化合物の例を下に示す。
ビス−フタロイル−２−デオキシストレプタミン
ビス−スクシノイル−２−デオキシストレプタミン
ビス−２，５−ジメチルピロロ−２−デオキシストレプタミン
Ｎ，Ｎ1−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン−２−デ
オキシストレプタミン２−デオキシストレプタミンの０−官能基化
２−デオキシストレプタミンのヒドロキシル基の官能基化は、様々な条件のも
とに起こりうるが、ヒドロキシル基の酸素原子を求核試薬として機能させる必要
とする化学においては、いずれも、アミン基をマスクするための保護基の使用を
含む。アミンのプロトンの片方または両方を除去する方法を含む、アミンを保護
するために使用する標準的な方法は、いずれも適切である。化合物は、ビス−ア
ミノ保護２−デオキシストレプタミン誘導体を、０−官能基化用の１から３種類
、好ましくは３種類の試薬の混合物で処理することによって調製することができ
、３つの試薬の場合は、一混合物につきメソ体が９種類、９つのエナンチオマー
の対に属するものが１８種類の、合計２７種類の区別しうる化学的実体を含む生
成混合物を生成することができる。ペンダント基の導入についての反応条件が類
似するように、２−デオキシストレプタミントリオールの同時的過酸官能基化（
simultaneous per-0-functionalizat
ion）に関する試薬を選ぶ。例えば、ハロゲン化アシル、無水物、および塩化カ
ルバモイルのようなアシル化試薬は、アルキル、アリール、ベンジル型(benzyli
c)およびアセトフェノン基が、そのハロゲン化物を介してできるように、標準的
条件のもとで同時に導入することができる。
異なった化学的性質及び／又は置換の位置化学の制御を使った試薬の複数のク
ラスからのペンダント基を包含するには、ヒドロキシル基の官能基化が段階を踏
んで行われなければならない。これにより、一クラスの試薬のみを使用して入手
できるものよりも、ずっと大きい多様性が生成できる。第２に、モノ−およびジ
−置換（４，５と４，６の両方）２−デオキシストレプタミンの多様性において
、類似物質を調製することができるようになる。結局、そして最後に、混合物の
ライブラリを生物学的分析における活性についてスクリーニングし、活性を示す
混合物の成分の正体が確認されたら、混合物の個々の成分は、さらなるテスト用
に、単独で調製されなければならない。ライブラリの中のいずれかの分子を純粋
な形式で調製できる能力は、混合物のより分け（deconvolution）においては必
須の要素である。以下に、ヒドロキシル基の官能基化の位置化学的制御に関する
保護的戦略を説明する。５位のヒドロキシルと４−および６−位のヒドロキシル
基との間の分化は、以下に示すとおり、ビス−分子内カルバメート２−デオキシ
ストレプタミン誘導体の調製によって達成されうる。これは、便利に、強塩基性
イオン交換樹脂による２−デオキ
シストレプタミンジカルバメートの処理によって、分子内の環を閉鎖させて行な
う。そして、分子内のカルバメートは、５位で選択的に官能化することができる
。調製されたライブラリにおいてヒドロキシル基として５位を残さなければなら
ない場合は、この時点で５位を選択的に保護することができる。この位置に対す
るトリメチルシリルエチルエーテルの保護基の形成は、高い収率で進み、他の保
護基とは化学的に選択的に除去することができる。その後に続く、官能基化され
た、あるいは５位で保護された誘導体のカルバメート環の開環は、アルコキシド
で処理して、アミンの官能性でカルバメート保護基を再生し、同時にその後に使
用するために近接の（４または６の位置）ヒドロキシル基を遊離することによっ
て容易に行うことができる。図式６
さらにヒドロキシル基の分化が必要な場合は、１当量のアルコキシドで５位を
保護したビス−分子内カルバメートを処理することにより、図式VIIに示すよう
に、マスクされていないヒドロキシルが自由に官能基化できる、二つの可能な単
一の分子内カルバメートのラセミ混合物を得ることができる。図式７
４位のヒドロキシルと５位と６位のヒドロキシル基の間の分化、および６位の
４位と５位からの分化は、アセトナイド、あるいはベンジリデンのようなケター
ルまたはアセタールジオール保護基を近接のジオールの鏡像体の組（enantiomer
ic sets）に導入することによって行なうことができる。
ビス−２，５−ジメチルピロロ−２−デオキシストレプタミンまたはその他の
Ｎ−保護誘導体は、２，２−ジメトキシプロパンにより、触媒量のプロトン性酸
と共に無水条件下で処理して、誘導体化（４位または６位）のために利用可能な
残った１つのヒドロキシル基を有する３のような材料を得ることにより、アセト
ニドケタルとして温和な条
件の下で保護することができる。その後の標準的な条件下におけるアセトニドの
官能基性の脱保護により、ライブラリ生成のための４，５または５，６ジオール
を得ることができる。この反応の例を次に示す。図式８
さらに位置化学的制御が必要な場合は、４，５または５，６ベンジリデンアセ
タールを還元的条件下で位置特異的に開き、より立体的に束縛されたアルコール
（４または６）を遊離し、さらに官能基化を起こすことができる。この反応を次
に示す。図式９
これらの戦略を一緒に実行することにより、知られた構造の単一類似物質を製
造することができる。
２−デオキシストレプタミン核のヒドロキシル基に付加することができる多種
多様な基が入手可能である。多様性を生成するための最も好都合な方法は、エス
テル化だが、これらの類似物質は、４位または６位のアシル官能基がアミン基に
移行し、熱力学的により安定したアミドを形成するのを防ぐために、その最終的
な形式では、２−デオキシストレプタミンの二つの窒素原子上で官能基化される
必要がある。下に示す式は、一般的に調製可能な類似物質をいくつか示したもの
である。ｎ＝０を有する化合物は、適当に置換されたハロゲン化芳香族の求核性
芳香族置換によって製造される。ｎ＝１の化合物は、ウィリアムソンエーテル合
成によって製造できる。これらの化合物には、“ベンジル型”の物質も含まれ、
ピコリル、フラニル、またはチオフェニル誘導体のようなリングシステムにヘテ
ロ原子の置換を有する場合もある。
ｎ＝２を有する化合物は、オレフィンへの遷移金属触媒付加、ハロアセトフェノ
ン誘導体との反応を通じて、あるいは、エボキシドへの付加によって製造するこ
とができる。
また、ペンダント官能性がサッカライド単位である、２−デオキストレプタミ
ンに基づいたアミノグリコシドの模造（mimic）の製造も開示している。クリコ
シルドナー（ペンダント基）の利用可能性、非天然サッカライドの場合の関連の
ある系における結合効率、および問題の方法が望ましい立体化学のグリコシド架
橋を生成するかどうか、によって決定される方法を選択する、オリゴサッカライ
ドの製造に利用できる多種多様なグリコシル化戦略がある。図式１０
グリコシドを形成する方法には、銀または水銀塩のいずれかの存在下でのアルコ
ールとハロゲン化グリコシルとのケーニッヒスクノールタイプの結合と、科学文
献で出版されたこの反応のさまざまな改良版と；アルコールのグリカールまたは
グリカールエポキシドへの付加と；グリコシル−トリクロロアセチルイミデート
のルイス酸処理、ペンテニルグリコシドのビス−コリジニルよう素パークロレー
ト処理、あるいはフェニルチオグリコシドのアノマーフェニルスルフォキシドへ
の酸化のいずれかから誘導された、環状オキソカルボニウムイオンの中間体への
アルコールの付加が含まれる。特異的な分子認識が可能な高分子構造を含む２−ＤＯＳの構成
クロマトグラフ分離は、溶液の中の混合物が活性表面をわたって溶出する時に
、混合物の成分が活性表面に可逆的な差異のある結合をした結果起きるものであ
る。固形支持体の活性表面との最も大きな結合性相互作用を経験してい
る化合物は、保持され、それによって分離される。クロマトグラフ支持体は、複
合混合物の成分に特異的に結合する分子で誘導体化されると、その成分は、混合
物の残りから分離し、その後支持体と基質との間の相互作用を破壊する溶離液に
おける適切な変化（イオン強度、ｐＨ）によって溶出することができる。これは
、アフィニティクロマトグラフィと呼ばれ、生物学的分子の精製に広く使用され
る方法である。２−デオキシストレプタミンに基づいた特異的なリガンドによる
固形支持体の誘導体化は、すでに生物学的混合物の特定の成分に対して選択的な
親和性を持っていることが示されているが、非常に温和な、非変性条件下で使用
できるアフィニティクロマトグラフィカラムをそのホストに対して提供する。官
能基化を容易に行なうため、“予め活性化された”多くの固形支持体は、市販さ
れている。固体表面の官能基化に利用可能ないくつかの異なった化学的性質があ
るが、そのほとんどは、固体表面とリガンドとの間で可変長の架橋が調製できる
よう利用することができる。２−デオキシストレプタミンを基礎としたアフィニ
ティクロマトグラフィ材料は、さまざまな方法で製造できる。まず、２−デオキ
シストレプタミンを含む化合物のアミンは臭化シアン活性化（シアネート）表面
で反応し、カルバメート架橋を行なうことができる。この固定化の方法は、アフ
ィニティクロマトグラフィの分野では広く使用されており、安定し、樹脂の単位
容量に対し高い力価のリガンドを含む材料を得ることができる。製造法を下に示
す。図式１１
リガンドのアミン基のうちの一つを使って２−デオキシストレプタミンを固形支
持体に付加するもう一つの方法は、ρ−ニトロフェニルクロロホルメートで活性
化されたアミノ表面を使用することを含む。すると、ρ−ニトロフェニルカルバ
モイルの表面は、リガンドのアミン基によるρ−ニトロフェノラートのアニオン
の求核性の置換に影響されやすくなり、下に示す図式ＸIIのように、尿素結合し
た２−デオキシストレプタミンの官能基化表面が得られる。図式１２
カルボニル架橋を含まない官能基化された表面の形成が必要な場合は、２−デオ
キシストレプタミンリガンドのアミン基は、オキシラニル表面で反応させてβ−
ヒドロキシルアミノ架橋を起こさせることができる。このタイプの架橋は、リガ
ンドの周りに、直接のアルキル架橋よりも疎水性
の低い局所的な環境を作る。疎水性の表面は、クロマトグラフが行われているタ
ンパク質に対し、変性効果を持つ傾向があるため、これは、タンパク質精製の適
用に非常に重要な考察である。このタイプの架橋の製造法を下の図式ＸIIIに示
す。図式１３
また、２−デオキシストレプタミン誘導体の製造中の保護基を使用することによ
り、固形支持体への架橋用の求核試薬としてのリガンドアミンのうちの一つの使
用が阻まれる場合は、近接アミンと２−デオキシストレプタミンのヒドロキシル
基との間に形成される分子内のカルバミン酸で反応する、市販のアミン官能基化
表面を使用して、尿素架橋した官能基化表面を得ることができる。図式１４
最後に、固形支持体への共有結合を必要とする２−デオキ
シストレプタミンの誘導体が、ホストと結合するのに必要なペンダント官能性に
両方組み込まれたアミン基を有している場合、誘導体は、下の図式ＸＶで示すよ
うに、２−デオキシストレプタミンのヒドロキシル基のうちの１つから誘導され
たカルボネート架橋を介して活性化された表面と、臭化シアン活性化（シアネー
ト）表面に付加することができる。図１５
Ｎ−官能基化２−デオキシストレプタミンの組み合わせライブラリの製造
次に示す手順では、親骨格のアミン基上で官能基化される２−デオキシストレ
プタミン骨格に基づいた分子を含む、組み合わせライブラリの製造について説明
する。この手順は、それぞれ９個の成分を含んでいる１０種類の混合物として、
９０個の異なった化学的実体を製造する。１０個ずつ並べたバイアルに、化学的
作用が行われるのに適した溶媒中の２−デオキシストレプタミンを入れる。それ
ぞれのバイアルに使用される２−デオキシストレプタミンの量は、
そのバイアルの中に最終的に製造されることが求められるそれぞれの化学的実体
の量によって決まる。（生物学的分析に、それぞれの化合物が２μモル必要な場
合、２−デオキシストレプタミンは、バイアル１個につきその９倍の量を使用し
なければならない）。使用する溶剤は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）などのような、有機物および水の両方に対して可溶性のものが好ましい。付加
した基の性質により、化合物の分離法が決まる（つまり、水溶性であると予想さ
れるライブラリは、反応混合物に（ジエチルエーテルやヘキサンのような）無極
性有機溶剤を追加することによって沈殿する。同じように、有機物に溶けると予
想される成分は、水またはブラインを追加することによって、反応混合物から沈
殿する）。２−デオキシストレプタミンを含む１０個のバイアルの列に、適当な
温度（好ましくは０℃）で、２−デオキシストレプタミンに付加する試薬の、１
０種類の異なった混合物を順次追加する。これらの混合物には、３つの異なった
試薬が含まれているのが好ましい。試薬は、前述のように、アシル化試薬、カル
バモイル化試薬、ペプチドの活性エステルなどである。反応バイアルに追加する
混合物の中の試薬は、好ましくは等モル濃度で存在し、添加する試薬の合計量（
モル）は、反応バイアルの中の２−デオキシストレプタミンの量（モル）の２倍
である。これは、２−デオキシストレプタミンを両方のアミノ基上で官能基化す
る場合
に必要な条件である。従って、それぞれの試薬の（２−デオキシストレプタミン
のモル数に対する）当量の２／３の（３分の２）を各反応に加える。アミン基の
一つを官能基化したくない場合は、少な目の試薬を使用してもよい。１０種類の
異なった試薬の混合物には、３０種類の異なった反応種が含まれているのが好ま
しい（つまり、一種類の混合物につき３種類の試薬で、各混合物には、他の混合
物とは異なる試薬が含まれている）。試薬は、生成混合物のすべての成分が同じ
量だけ存在するように、２−デオキシストレプタミンのアミン基に対する反応性
の予測に従って（可能な限り）分類しなければならない。反応混合物には、結合
が行われるのに必要な追加の試薬（ペプチド結合の場合はジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）のような）を追加する。反応が終わったら、好ましくは試薬
や及び全ての副生物を溶液の中に残したまま生成物を沈殿させる溶媒を追加して
休止させる。次に、バイアルを遠心分離に供し、沈殿物をペレットにする。次に
上澄液を反応バイアルから取り出し、ペレットを、ボルテクスミキサーで沈殿溶
媒の中に再懸濁させる。結果得られた懸濁液は、再び遠心分離で処理し、溶剤を
静かに注ぎ出す(decanted)。この洗浄手順を３回実行し、得られたサンプルをin
vacuoで乾燥する。混合物の生成物の相対量は、標準的な高性能クロマトグラフ
ィック法で確認することができる。
化合物ライブラリは、生物学的分析を受けることができる。望ましい性質を呈
する混合物は、活性成分の正体を突
き止めるためにより分けすることができる。より分けは、（生物学的活性が誘導
するフラクション化を使った）高性能クロマトグラフィック手段により、直接実
行することもでき、また、２−デオキシストレプタミン骨格を官能基化するため
に使用する試薬混合物が、生物学的反応を促すオリジナルの混合物を提供した３
種類の試薬のうちのいずれか一つ、あるいは可能なすべての二つずつの組み合わ
せに減らされた場合に“より分けライブラリ”を作成することができる。このよ
うにして製造した混合物は、その官能性が観察された効果の原因となっている比
較生物学的活性プロフィルによって示される。Ｏ−及び／又はＮ−官能化２−デオキシストレプタミンの組み合わせライブラリ の調製
次に、親骨格の水酸基を官能化した２−デオキシストレプタミンの骨格に基づ
く分子を含む組み合わせライブラリの調製手順について記す。上述のように、水
酸基を官能化するために用いる化学作用を行うには、しばしば２−デオキシスト
レプタミンのアミノ基を保護しておく必要がある。標準の保護基を、上で特に列
挙した基と同様に、この目的のために用いて良い。また、もし２−デオキシスト
レプタミンのアミノ基と水酸基両方の置換基を有するライブラリが望まれている
ならば、アミノ基をまず、後述の処置により合成された製品を用いて、官能化す
ることができ、または未保護の２−デオキシストレプタミンを、アミノ基はその
高い求核性のためにまず優先的に官能化されるべきだと
いう知識に基づき、後述の処置の中で直接に用いることができる。この処置によ
り、１つにつき２７化合物を含有する１０個の混合物としての、２７０の異なる
化学物質が調製できる。１０個のバイアルの配列それぞれの中に、ある量の、溶
媒中の適切なＮ−保護−２−デオキシストレプタミンを入れる。１バイアルにつ
き用いられる、２−デオキシストレプタミンを基にした出発材料の量は、そのバ
イアルに調製されるべき、各化学的実体の最終的な必要量によって決定する（も
し各化合物２μモルが生物学的分析に必要であるならば、１バイアルにつきその
量の２７倍、２−デオキシストレプタミンの部を用いなければならない）。用い
る溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのように、有機物にも水にも可溶であるの
が望ましい。追加する基の性質により、化合物の単離方法を指定される。Ｎ−保
護−２−デオキシストレプタミンを入れた１０個のバイアルの配列に、適切な温
度（０℃が好適）にて、２−デオキシストレプタミンの骨格に付加すべき試薬の
１０個の異なる混合物を逐次加える。これらの混合物には３つの異なる試薬が含
まれることが好ましい。その試薬とは、先に述べたような、ハロゲン化アシル、
アシル無水物等である。反応バイアルに加えられた混合物中の試薬は、等モル濃
度であることが好ましく、加えた試薬の総量（ル）は、反応バイアル中のＮ−保
護−２−デオキシストレプタミンの量の３倍が好適である。２−デオキシシトレ
プタミンを、３つの水酸基全てにおいて官能化するには、この量が必要である。
もし、
１つかそれ以上の水酸基を化しないようにするなら、より少量の試薬を用いる。
ゆえに、各試薬の（２−デオキシストレプタミンのモル数に比較した）１当量を
それぞれの反応に加える。１０の異なる混合物の試薬には、３０種の異なる反応
種が含まれるのが望ましい（すなわち各混合物が他の混合物とは異なる試薬を含
むようにして、１つの混合物につき３つの試薬）。試薬は（可能な限り）、Ｎ−
保護−２−デオキシストレプタミンの水酸基に対する期待される反応性に基づい
て分類し、生成された混合物の成分全てが等量ずつ存在するようにするべきであ
る。反応混合物には、生ずる結合に必要とされるいずれかの試薬（例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン）を加える。反応の終結後、好ましくは試薬及び全ての副生成物
を溶液中に残したまま生成物を沈殿させる溶媒を加えて、休止させる。例１に示
されるように、その後反応バイアルを遠心分離にかけ、生成物を単離する。２−
デオキシストレプタミンのアミン基を脱保護化するのに必要なあらゆる反応がこ
の時点で行われ、上述のように、同様の沈殿、遠心分離、洗浄処置を続いて行う
。混合物の成分の相対量は、標準高性能クロマトグラフィ法により確かめること
ができる。
活性成分を同定するために、所望の性質を示す、より分けされるべき混合物に
ついて、化合物ライブラリを生物学的検査に供することができる。より分けを行
うこともできるが、Ｎ−保護−２−デオキシストレプタミン骨格の官能
化に用いられた反応混合物が、オリジナルの混合物を与えた３つの試薬のうちの
１つ、又は可能な全ての組み合わせの２つに減らされ、それが生物学的応答を示
す場合に、“より分けライブラリ”を作成することもできる。この方法で調製さ
れた混合物は、その相対的生物学的活性により、官能性が観察される効果に応答
するプロフィールを示す。２−ＤＯＳにより官能化されたクロマトグラフィ支持体
標準生物学的クロマトグラフィを行うのに適したクロマトグラフィカラムに、
製造業者のプロトコルに従って、適切な溶媒（緩衝剤、溶出剤）で前もって処置
（膨張、洗浄など）した、予備活性化した市販の固体の支持体を置いた。用いら
れるべき樹脂の量は、樹脂上に存在する活性化された官能性の相対的濃度と、支
持体上に組み込まれることが望まれる２−デオキシストレプタミンもしくは修飾
された２−デオキシストレプタミンリガンドの、望ましい量に依存する。支持体
の反応官能性が、２−デオキシストレプタミン誘導材料の所望の機能（例えば上
記のように、臭化シアンがアガロースのアミノ基を活性化するなど）、を伴う共
有結合の形成に適切であるように、カラムの支持体を選ぶ。圧縮されたカラムを
その後、溶媒中の２−デオキストレプタミンから誘導したリガンドの溶液と、生
ずる結合反応に必要な試薬（普通、ｐＨ８．３の０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム緩
衝液のような、弱塩基性、非変性、アミン非含有緩衝液）で満たす。このように
して満たした溶液を、その後、カラムの支持体の材料の中に溶出し、製造業者の
要
求する好適な温度にて、特定時間そこにとどめる。結合反応終結後、コラムの支
持体の上に残っている、２−デオキシストレプタミンリガンドと反応しなかった
反応性官能基をブロックする。これは、適切なブロック剤（例えば、エタノール
アミンまたはグリシンの水溶液）でカラムを洗浄することによって果たされる。
その後カラムに、行われるべき分離実験に適切な溶離剤を用いて、過剰の遊離２
−デオキシストレプタミンリガンドと阻害剤とを洗浄する。この態様で調製した
カラムをルーチン的に４℃で保存する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の転写ＲＥＶ−ＲＲＥ相互作用を標的とした、 ２−デオキシストレプタミンに基づくアミノグリコシド模造の、組み合わせライ ブラリの合成
アミノグリコシドは、広域の細菌感染に対し、局所用としても、内用としても
用いられる、臨床上有用な抗生物質の種類である。残念なことに、アミノグリコ
シド抗生物質は、高い細胞毒性、不十分な生物学的利用能を示し、薬剤濫用によ
る耐性生物の出現とともに無効になってきている。明らかに、これらの欠点に取
り組んだ新世代の抗生物質が求められている；しかしながら、これらの人工的に
得難い分子の類似化合物を、伝統的な薬品化学的手法を用いて多量に調製するの
は、不可能である。
２−デオキシストレプタミンに基づくアミノグリコシド抗生物質類似化合物の化
合物の組み合わせ調製は、元の分子のＳＡＲについて知られているものを、生成
されるべき特定のライブラリの計画の中に組み込んだ、方向性のある分子の多様
性の生成の１つの例である。元のアミノグリコシド列の中の２−デオキシストレ
プタミン環系の１位と３位のアミンは、生物学的機能にとって重要だと考えられ
ている。その結果、これまで生成されたライブラリは、これらのアミン上への官
能化をあえて含まなかった。
ネオマイシンＢから調製された２−デオキシストレプタミンの２，５−ヘキサ
ンジオンを用いた処理は、図ＸVIに示すジメチルピロール保護化合物２を６５％
の収率で産生した。この化合物は、ランダムかつ位置化学的に制御された合成ス
キーム間の分枝点として供された。（もし多様なハロゲン化ベンジルが使われる
なら）トリオール２は直接
アルキル化されて多様性を供給する、または材料をアセトニドとして保護し、既
知の位置化学的置換体の材料を用意するのに用いることができる。
図式１６
化合物２は、パラトルエンスルホン酸の触媒作用量の存在下で、アセトン中の２
，２−ジメトキシプロパンと、反応させられ、ラセミ酸アセトニド３を高収率で
得た。（リプスキッツ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５３，４４９５）
図式１７
トリオール２は分子多様性生成のための前駆物質を産生するために直接用いる
ことができる。トリオール２は、還流状態で、ＴＨＦ中で過剰な水酸化ナトリウ
ムによって処理され、ポリアルコキシドを生成し、これを過剰なパラシ
アノベンジル臭化物に曝露し、トリアルキル化された付加生成物４（図ＸVIII参
照）が提供された。この処置は、オルト又はメタ、シアノベンジル臭化物のどち
らを用いても、行うことができる。芳香環のシアノ基は、後で述べるプロトコル
の中で、多様性生成のために用いられた。
図式１８
トリオール２はまた、パラシアノフェニルフッ化物２当量と還流状態でＴＨＦ中
の水酸化ナトリウムで処理され、位置化学的異性体（図ＸIX参照）の混合物とし
て、５のような２置換した化合物を産生した。
図式１９
標準の方法で調製したトリオール６を、室温でピリジン中のイソプロピルイソシ
アネートで処理し、トリ−（イソプロピルカルバメート）−ジ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−デオキシストレプタミン誘導体（７）を産生し、これをさ
らに触媒的水素化条件下で脱保護し、化合物８（図ＸＸ参照）を産生した。
図２０
ペンダント基の位置の位置化学的制御が望まれた組み合わせライブラリの生成
方法は、化合物３を基礎とした。化
合物３の遊離水酸基は、水素結合の官能性として働き、元のネオマイシンＢの相
対的な立体化学的要件をまねる、または、目的とする官能性を創造するために前
駆物として働く、ペンダント基によってアルキル化された。化合物３を、図２１
に見られるように、ピコリル基（２、３、４のどれか。化合物９ｂに３−ピコリ
ルを示す）、メタニトロベンジル基、またはシアノフェニル基のような基により
アルキル化した。
図式２１
１０のような化合物のニトロベンジル官能性は、さらなる官能基化のために用
いるアミノ化合物１２（ＲはＮＨ2Ｐｈ）を産生するため、Ｓｎ（II）Ｃｌ2を用
いることで還元された。１２のような化合物は、１３のようなスルホンアミドを
産生するためピリジン中のメタンスルフォニルクロライドにより処理され、また
ノルマルブチルイソシアン酸エステルに変形された。（図式２２参照）
図式２２
様々な類似物のアセトニド官能性は、酢酸エチル／メタノール混合液中のＳｎ（
II）Ｃｌ2処理により便利に除去され、１５と１６、ａ、ｂ、ｃのようなジオー
ルを産生することが分かった。（図式２３参照）
図式２３
ジオール１５と１６、ａ、ｂ、ｃをその後、還流下ＴＨＦ中過剰な水酸化ナトリ
ウムで処理しビスアルコキシドを生成し、これをオルト、メタ又はパラの臭化シ
アノベンジル過剰量に曝露し、１７と１８ａ、ｂ、ｃ、ｄ（図式ＸＸIV参照）の
ような付加生成物を提供した。この処置はオルト、メタいずれかの臭化シアノベ
ンジルによっても行うことができる。
図式２４
２−デオキシストレプタミンを基礎とした、ＲＮＡに結合するよう設計された化
合物の組み合わせライブラリ産生は、ペンダント シアノ−アリール基の官能性
を持つ純粋な上記の材料全てを用いて行われた。シアノ化合物を無水アルコール
溶媒（好ましくはエタノール）中でＨＣｌガスに曝露することによるアリール−
シアノ基からアリール−イミデートへの既知の変換を用いることで、分子の多様
性を生成した。この変換は、下の図式２５に示してある。
図式２５
これらの条件はまた、ジメチルピロール保護基を取り除き、保護されていたア
ミンを遊離し、これは塩酸塩として単離する。プロトン化された形で２−デオキ
シストレプタ
ミンのアミンは単離されるため、それらがイミデートの官能性と反応する危険性
はない。イミデートをアミン混合物で処理することにより、多数のアリールアミ
ジン置換２−デオキシストレプタミン誘導体が産生する。
アリールアミジンの化学的性質および官能性は、幾つかの理由により選択され
た。多数のアミンは商業的に入手可能である。化学作用は非常に信頼でき、高収
率に進行する。殆どの第１級アミンは、イミデート中間生成物に対しておおよそ
同じ反応性を示し、ゆえに全ての形成可能な化合物は、混合物中に等量ずつ存在
すると思われる。アミジン官能性は生理学的ｐＨにてプロトン化され、それによ
って、ポリアニオンＲＮＡに対するその化合物の親和力を増強するだろう。多様
性産生の反応混合物中で用いられるよう選ばれたアミンを、図１−６においてそ
れらの適切なグループ分けで示してある。ライブラリ産生の手順は、下の例１９
に記してある。用途
２−ＤＯＳの基礎構造を含む上述の化合物は、in vivo及びin vitroにおける
ＨＩＶ ＲＥＶ／ＲＲＥ結合相互作用を阻害するのに有用である。これらの化合
物の、ＨＩＶ ＲＥＶ蛋白のＨＩＶ ＲＲＥへの結合を阻害する能力は、その化
合物がヒト免疫不全ウイルス疾患を治療し、防ぎ、又は改善するのに有用である
ことを示している。
加えて、ここに表された組み合わせライブラリ法は、一般的に、化合物を様々
な生物学的活性と同定するのに有用
である。それゆえに、これらの方法を用いて、とりわけ抗癌、抗ウイルス、抗真
菌、抗細菌活性を持つ化合物が同定されうる。本発明の方法により構成された、
そのような組み合わせライブラリは、当該分野において知られる、最大の活性を
持つこれらの化合物を同定するルーチンの方法により分析される。
本発明の化合物の予防のまたは治療の用量の大きさは、治療される状態の性質
や過酷さに伴い、そして特定の化合物により、及びその投与の経路に伴い、変化
するだろう。一般に、抗ＨＩＶ活性のための１日当たりの用量の範囲は、１回ま
たは複数回投与にて、哺乳類の体重１ｋｇ当たり０．００１〜２５ｍｇで、０．
００１〜１０ｍｇ／ｋｇがより望ましく、最も好ましくは０．００１〜１．０ｍ
ｇの範囲にあるのが良い。異常な例では、２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量が必要であ
ろう。
投与の好適な経路はどれでも、哺乳類、特にヒトに、ここに開示された化合物
の効果的な投薬を提供するために用いられるだろう。例えば経口、経直腸、局所
、非経腸、点眼、経肺、点鼻等の経路を使用することができる。投薬形態は、錠
剤、口内錠、散布、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を
含む。
本発明の薬剤組成物は、活性成分としてここに開示された２−ＤＯＳの基礎構
造を持つ化合物または、薬剤学的に許容しうるそれらの塩を含み、また、薬剤学
的に許容しうるキャリアと、任意に他の治療活性成分を含むことができ
る。
組成物には、経口、経直腸、局所（経皮膚装置、エアロゾル、クリーム、軟膏
、外用水薬、粉末状散剤を含む）、非経腸（皮下注射、筋肉注射、静脈注射を含
む）、点眼（眼病用）、経肺（経鼻または経口吸入）、または点鼻投与に適した
組成物が含まれる。しかし、どの投与例においても、最も適切な経路の決定は、
治療される状態の性質及び重篤度と、活性成分の性質に大きく依存する。これら
は、都合の良いように、単位投与剤形で呈し、薬学の技術分野において良く知ら
れているあらゆる手法を用いて調製することができる。
経口投与剤形を調製する際に、経口液体製剤の場合（例えば、懸濁液、エリキ
シル及び溶液）は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料等
のような、あらゆる非通常の薬剤の媒体を使用することができ；また、散剤、カ
プセル、錠剤のような経口固形製剤の場合は、澱粉、糖、微晶質セルロース、希
釈液、粒状剤、潤滑剤、膠結剤、崩壊剤などのような担体を使用することができ
、液体経口製剤より好ましい。望まれるならば、カプセルは、標準の水性または
非水性の手法によってコーティングされよう。上記の投薬剤形に加え、本発明の
化合物は、制御放出手段及び装置によって投与することができる。
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、散剤もしくは顆粒剤中にそれぞれ所
定の活性成分量を含むカプセル、カシェ剤若しくは錠剤のような別々の単位とし
て、または水
性若しくは非水性の液体中若しくは水中油若しくは油中水エマルション中の溶液
もしくは懸濁液として調製することができる。そのような組成物は、薬学の技術
分野において知られるいずれの方法を用いて調製してもよい。一般的に、組成物
は、均等かつ完全に、活性成分を液状キャリア、細かく分割した固形キャリア、
もしくは両方に混ぜ、その後必要であれば、製品を望ましい形態に形作ることに
よって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つまたはそれ以上の副成分を加え
て、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮された錠剤は、
適切な機械の中で、任意に結合剤、滑沢剤、不活性の希釈液または表面活性若し
くは分散剤と混合した、散剤または顆粒剤のような流動形態にある活性成分を圧
縮することで調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械の中で、不
活性の液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することで作ることが
できる。好適な実施態様の説明
後述の例は、本発明の例示であるが、本発明の目的を限定することを意図した
ものではない。実施例１： ２−デオキシストレプタミン（２−ＤＯＳ）の調製
凝縮器付き１Ｌの丸底フラスコに、ネオマイシン硫酸塩（２７．２ｇ，０．０
３ｍｏｌ）と臭化水素（４８％，３００ｍＬ）を加えた。溶液を２０時間還流し
て熱した。室温まで冷却し、その黒色溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮
した。その後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を黒色固体に加え、力強く攪拌した後、ス
ラリーを濾過し、濾液を凍結乾燥した。得られた暗褐色の固体を、１：２：１の
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（ｃｏｎ．）１５０ｍＬで洗浄し、残留物を、１：
１のＨ2Ｏ：ＭｅＯＨの熱した溶液４５０ｍＬ中で攪拌し、材料のほとんどを溶
解した。この溶液を濾過し、濾液を１晩室温に放置した。水：メタノール混合液
を再び濾過し、濾液を凍結乾燥した。得られた淡褐色の固体を、１：１のＥｔＯ
Ｈ：Ｈ2Ｏの１００ｍＬで洗浄しＮＨ４Ｂｒを除去した。残った固体（約９ｇ）
を、最小限のＨ2Ｏに溶解し、アンバーライト４４０Ｃイオン交換樹脂（ＯＨ-型
、９０ｇ）を通して精製した。画分をニンヒドリンで分析した。これにより白色
の２−ＤＯＳ遊離塩基２．３６ｇ（４８％）が得られた。ＴＬＣ Ｒf ０．４
１（１：４：２：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 （ｃｏｎ．）：Ｈ2Ｏ）；融
点２１２℃（分解）；
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：ｄ １．１５（ｑ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），
２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ重水）：ｄ ３６．０，５０．６，７５．８，７７．９
参考文献：Ｊ.Ｃarbohydrate Chemistry（炭水化物化学），１０（５），７３
９−７４８，１９９１実施例２
乾燥した丸底フラスコに、メタノール２００ｍＬ中の２，
５ヘキサンジオン（２２．６ｇ，１５．８ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）と１（５．４
ｇ，３３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物は、０．５時間還流下で熱した後、淡黄色
の均質の溶液になったが、それを１晩室温にて暗がりで熱した。溶液をその後０
℃まで冷却し、４時間その温度に保った。始めの白色の結晶性の生成物（３．８
ｇ）を、濾過して集め、−７０℃のメタノールで洗浄した。追加の結晶性生成物
３．０ｇを、濾液を１晩（約１０℃にて）冷蔵した後、濾過して集めた；収率：
６５％。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−メタノール）：ｄ １．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ
，６Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｑ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ
），４．０５（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，２Ｈ）実施例３
乾燥した丸底フラスコに、乾燥したジメトキシプロパン３００ｍＬ中の２（４
．０ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸（４８ｍｇ，０．２５
１ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を入れた。この溶液に、乾燥したアセトン２００ｍＬ
を挿管して加えた。その溶液を、１晩室温にて暗がりで攪拌した。水性ＮＨ4Ｃ
ｌ ２００ｍＬを、反応を静めるために加えた。溶液を減圧下で、もとの容積の
１／３まで除去し、ＣＨＣｌ3を入れた分離用漏斗の中で２回抽出した。有機物
の層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで橙黄色の固体になる
まで濃縮した。酢酸エチル中で、その固体を再結晶し、希望の生成物３．１ｇ
を得た；収率６９％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ １．４９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ
），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２
．６３（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），５．７９
（ｍ，２Ｈ）実施例４
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコ中で、新たに蒸留した２０ｍＬのＴＨ
Ｆ中に２を０．１９ｇ（０．４３ｍｍｏｌｅ，１当量）入れて攪拌し、これに６
０％鉱油分散として、水素化ナトリウム０．０３１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を加
えた。発泡が止まった時点で、パラシアノベンジル臭化物０．０９２ｇ（０．４
７ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を油槽まで下ろし、還流下で熱した。反
応物を５時間熱した。過剰の水素化ナトリウムを１ＮＮＨ4Ｃｌを加えて除いた
。ＴＨＦをロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物を二酸化珪素カ
ラムに置き、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。こうして、白色の蝋質の
固体５７．６ｍｇ（２０％）が得られた。５６．９ｍｇ（２４％）の５、ジアル
キル化異性体も単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ７．６１（ｄ，２Ｈ），７．
４９（ｄ，４Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，４Ｈ），５．８０（
ｍ，４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２
Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｄ，２
Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｑ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），
２．２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ実施例５
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコ中で、２０ｍＬの新たに蒸留したＴＨ
Ｆ中に２を０．２ｇ（６３０μｍｏｌ，１当量）入れて攪拌し、これに６０％鉱
油分散として、水素化ナトリウム７５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた
。発泡が止まった時点で、パラシアノフェニルフッ化物０．２３ｇ（１．９ｍｍ
ｏｌ、３当量）をフラスコに加えた。反応を油槽まで下ろし、還流下で熱した。
反応物を１６時間熱した。溶液の色は、褐色不透明だった。１ＮのＮＨ4Ｃｌを
加えて、過剰の水素化ナトリウムを除去した。ＴＨＦをロータリーエバポレータ
ーを用いて除去した。反応物をジクロロメタンで希釈した。有機溶液を、分液漏
斗の中で飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を二
酸化珪素カラム上に置き、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。こうして、
ＮＭＲで純度８０％（位置異性体の混合物）の、３ｍｇの黄色の油（１％）が得
られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３０（１２Ｈ，ｓ）；２．
４０（１Ｈ，ｄｔ）；３．２０（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；４．４０（２Ｈ，ｍ）；
４．８５（３Ｈ，ｍ）；５．６５（２Ｈ，ｄ）；６．６０，６．９５，７．４０
，７．５０（８ｈ、ａｌｌ ｄ）実施例６
２００ｍＭの水性Ｋ2ＣＯ3２０ｍＬの入った丸底フラスコに、２−デオキシス
トレプタミン（遊離アミン）（３２７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を攪拌して加え
た。室温で、溶液にベンジルオキシカルボニル塩化物（０．６４ｍＬ，４．２３
ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、得られた溶液を攪拌した。生成した白色固体を濾
過し、真空中で乾燥し、目的の生成物４３０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、収率７４
％）をえた。生成物は、更に精製せずに用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ＝７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．０９（ｄ，
２Ｈ），５．０１（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ）
，１．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例７
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、新たに蒸留したピリジン１ｍｌ中
の５０ｍｇのジ−Ｎ−ベンジルオキシカルバメート（Ｃｂｚ）５０ｍｇ（１２０
μｍｏｌ，１当量）と、保護された２−ＤＯＳを入れ、攪拌しながら、イソプロ
ピルイソシアネート５７μｌ（５８０μｍｏｌ，５当量）を加えた。ＴＬＣで始
めの原料が無くなるまで、反応物を２４時間攪拌した。クロロホルム１５ｍｌで
希釈し、溶液を１％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブライン溶液で逐次抽
出して、反応を止めた。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリ
ーエバポレーターで蒸発させた。残留物を二酸化珪素コラム上におき、１０
％メタノール／トリクロロメタンで溶出した。こうして白色の固体４３ｍｇが得
られた（５４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：ｄ１．００（１８Ｈ，ｍ
）；１．４５（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；２．０５（１Ｈ，ｄｔ）；３．２０−３．
８０（５Ｈ，ｍ）；４．５０−４．８０（３Ｈ，ｍ）；５．０５（２Ｈ，ｓ）；
５．１０（２Ｈ，ｓ）；７．３０（１０Ｈ，ｍ）実施例８
パー攪拌器(Parr shaker bottle)に、酢酸エチルとメタノールの１：１混合物
４ｍｌに溶かした７を４２ｍｇ（６１μｍｏｌ）と、炭素上１０％パラジウム１
０ｍｇと、酢酸１滴を入れた。フラスコをパー水素化装置(Parr hydrogenation
apparatus)に置き、反応容器の雰囲気に３時間水素ガスを流した。反応を水素５
０ｐｓｉ下に置き、フラスコを２４時間振り動かした。反応混合物をセリート(C
elite)を通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。
こうして、黄色の油（＞９６％）２３ｍｇが得られた。油は、更に精製せずに用
いた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）：ｄ１．１０（１８Ｈ，ｍ
）；１．６０（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；２．３０（１Ｈ，ｄｔ）；３．２０−３．
８０（５Ｈ，ｍ）；４．５０−４．９０（３Ｈ，ｔ）実施例９ａ，ｂ，ｃ
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散、３．３ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）を、
３（３．０ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ溶液１５０ｍＬに加え、暗がりで１時間、６０℃に熱した。２−ピ
コリル塩化物（２．８２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を１５分にわたり４回に分けて
加えた。反応混合物を６０℃で更に１時間熱した後、溶液を氷の上に注いだ。水
層をクロロホルムで３回抽出し、得られた有機物層を希釈した炭酸水素ナトリウ
ム溶液で抽出した。合わせた有機物層をその後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（二酸化珪素 １：１：１
ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム）に供した。３．２ｇの生成物９ａが収集
された。
同様の処置により、化合物９ｂと９ｃを調製した。
９ａ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ １．４８（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ
，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ
），２．７０（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４
．５８（ｑ，２Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．１１
（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）；収率：８５％
９ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３ａと同様のスペクトルデータ、芳香族領
域：ｄ ７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）
，８．４９（ｄ，１Ｈ）；収率：８０％
９ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３ａと同様のスペクトルデータ、芳香族領
域：ｄ ６．８２（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），収率：５３％実施例１０
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ，１当
量）の、そのジピロロアセトニドで保護された２−ＤＯＳを入れ、新たに蒸留し
たＴＨＦ４０ｍＬ中で攪拌し、これに６０％鉱油分散として、水素化ナトリウム
を０．２７９ｇ（７．０ｍｍｏｌ，２．５当量）加えた。発泡終了時に、３−ニ
トロベンジル臭化物０．７２４ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコに
加えた。反応を油槽に下ろし、還流下で熱した。ＴＬＣで始めの原料が無くなる
まで、反応を１．５時間熱した。溶液の色は不透明な褐色である。１Ｎの塩化ア
ンモニウムを加えて、過剰の水素化ナトリウムを除去した。ロータリーエバポレ
ーターでＴＨＦを除去した。反応をジクロロメタンで希釈した。飽和炭酸水素ナ
トリウムとブラインで、溶液を抽出した。硫酸ナトリウムで有機物層を乾燥し、
ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を二酸化珪素コラム上
に置き、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。こうして白色固体１．９ｇ（
８９％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ １．４５（３Ｈ，ｓ）；１．
５０（３Ｈ，ｓ）；２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２．２５（１２Ｈ，ｓ）：２．７
０（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；３．６５（１Ｈ，ｔ）：４．００（１Ｈ，ｔ）；４．
１０−４．３０（３Ｈ，ｍ）；４．４０（２Ｈ，ｄｄ）；５．７５（２Ｈ，ｓ）
，５．８０（２Ｈ，ｓ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｔ）；８．
０５（１
Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）実施例１１
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、３を２５ｍｇ（４４μｍｏｌ，１
当量）入れ、新たに蒸留したＴＨＦ２ｍＬ中で攪拌して、これに６０％鉱油分散
として、水素化ナトリウムを５ｍｇ（１３０μｍｏｌ，３当量）加えた。発泡終
了時に、パラシアノフェニルフッ化物１０ｍｇ（８８μｍｏｌ，２当量）をフラ
スコに加えた。反応を油槽まで下ろし、還流下で熱した。反応物を５時間熱した
。溶液の色は不透明な褐色である。過剰の水素化ナトリウムを１Ｎ塩化アンモニ
ウムを加えて除去した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去した。反応を
ジクロロメタンで希釈した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインを用い
て抽出した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレ
ーターで蒸発させた。残留物を二酸化珪素コラムに置き、３３％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出した。こうして黄色の油２ｍｇ（７％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（６Ｈ，ｓ）；２．
２５（６Ｈ，ｓ）；２．３０（１Ｈ，ｄｔ）；２．４５（６Ｈ，ｓ）；３．１５
（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；３．７５（２Ｈ，ｍ）；４．００（４Ｈ，ｍ）；４．１
５（２Ｈ，ｍ）；４．４５（１Ｈ，ｍ）；５．８０（２Ｈ，ｍ）；６．８０（２
Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．１０（２Ｈ，ｄ）；７．３０（１Ｈ，ｔ
）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；７．６５（２Ｈ，ｄ）；７．７０（１
Ｈ，ｓ）；８．１（１Ｈ，ｄ）実施例１２
１０を０．１９５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ，１当量）入れ酢酸エチル／メタノー
ル１：１混合物１５ｍｌ中で攪拌しているフラスコに、ＳｎＣｌ2−２Ｈ2Ｏの０
．３２２ｇ（１．４ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。ＴＬＣで始めの原料が無くな
るまで、還流しながら１６時間反応物を熱した。反応を、酢酸エチル２５ｍｌで
希釈し、更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて止めた。この結果沈殿が生じ
た。反応混合物をファルコン管に入れ、５分間遠心分離した。上清を移し、水層
と有機物層を分離した。固形層と水性層を両方とも、酢酸エチルで２回抽出した
。有機物層を全て合わせ、ブライン溶液で一回抽出した。有機物層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を二酸
化珪素コラムに置き、３３％ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。こうして黄色の
油０．１３５ｇ（７３％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２
．２５（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．４５
（３Ｈ，ｓ）；３．１０（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；３．５０（１Ｈ，ｔ）；３．７
５（２Ｈ，ｍ）；３．９０（２Ｈ，ｍ）；４．１０（３Ｈ，ｍ）；４．２０（１
Ｈ，ｄ）；４．９０（２Ｈ，ｄｄ）；５．８０（４Ｈ，ｍ）；６．２０（１Ｈ，
ｓ）；６．４０（１Ｈ，ｄ）；６．５５（１Ｈ，ｄ）；７．００
（１Ｈ，ｔ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ
，ｄ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）実施例１３
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、１２を２８ｍｇ（４３μｍｏｌ，
１当量）入れ、新たに蒸留したピリジン２ｍｌ中で攪拌し、これにメタンスルフ
ォニル塩化物７μｌ（８６μｍｏｌ，２当量）をシリンジで加えた。反応物は橙
黄色になり、それを室温で３０分間攪拌した。もう１当量のメタンスルフォニル
塩化物をシリンジで加えた。１時間後、ＴＬＣで始めの原料は存在せず、溶液は
淡挑色になった。クロロホルム１５ｍｌで希釈し、溶液を１％塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム、ブライン溶液で逐次抽出して反応を止めた。有機物層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を二
酸化珪素コラムの上に置き、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。こうして
、白色固体３０ｍｇ（９６％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２
．２５（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．４５
（３Ｈ，ｓ）；３．１０（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）３．５０（１Ｈ，ｔ）；３．７５
（２Ｈ，ｍ）；３．９０（２Ｈ，ｍ）；４．１０（４Ｈ，ｍ）；４．９０（２Ｈ
，ｄｄ）；５．８０（４Ｈ，ｍ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｓ
）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．３０（２
Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；７．５５（２Ｈ，ｄ）実施例１４
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、１２を６８ｍｇ（１０４μｍｏｌ
，１当量）入れ、新たに蒸留したピリジン２ｍｌ中で攪拌し、ｎ−ブチルイソシ
アネート１２．３μｌ（１０９μｍｏｌ，１．０５当量）をシリンジで加えた。
反応物を室温で１６時間攪拌した。もう１当量のノルマルブチルイソシアネート
をシリンジで加えた。更に４時間後には、ＴＬＣで始めの原料は存在しなかった
。反応を、クロロホルム１５ｍｌで希釈し、溶液を１％塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、ブライン溶液で逐次抽出して、止めた。有機物層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。こうしてガラス質
の固体７０ｍｇ（８９％）が得られた。この生成物を更に精製せずに用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．
３０（２Ｈ，ｍ）；１．４５（２Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２．２５
（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．４０（６Ｈ，ｓ）；３．１０（１Ｈ
，ｑｕａｒｔ）；３．２０（２Ｈ，ｔ）；３．５０（１Ｈ，ｔ）；３．７５（２
Ｈ，ｍ）；３．９０（２Ｈ，ｍ）；４．１５（４Ｈ，ｍ）；４．９０（２Ｈ，ｄ
ｄ）；５．８０（４Ｈ，ｍ）；６．６５（１Ｈ，ｄ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；
７．０５（４Ｈ，ｍ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；７．５
５（２Ｈ，ｄ）実施例１５
１０が１．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ，１当量）入ったフラスコに、酢酸エチル１
００ｍｌ中で攪拌しながら、ＳｎＣｌ2−２Ｈ2Ｏの２．７４ｇ（１２．０ｍｍｏ
ｌ，５当量）を加えた。ＴＬＣで始めの原料が無くなるまで、反応物を２時間攪
拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて止めた。この結果沈殿が
生じた。反応混合物をファルコン管に入れて５分間遠心分離した。上清を移し、
水層と有機物層を分離した。固形層と水層を両方とも、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機物層を合わせ、ブライン溶液で１回抽出した。有機物層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーター上で蒸発させた。残留物を二酸
化珪素コラム上に置き、４０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。こうして白色
固体０．９６ｇ（９０％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２
．２５（６Ｈ，ｓ）；２．４０（６Ｈ，ｓ）；２．９５（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；
３．６０（１Ｈ，ｔ）；３．８０（１Ｈ，ｔ）；３．９０（１Ｈ，ｄ）；４．０
０−４．２０（３Ｈ，ｍ）；４．３０（１Ｈ，ｄ）；５．７５（２Ｈ，ｓ）；５
．８０（２Ｈ，ｓ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｔ）；８．０５
（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）実施例１６ａ，ｂ，ｃ
乾燥した丸底フラスコに、塩化スズ（II）二水和物（０．
５５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、９ａ（１．１０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びメタ
ノール（３００ｍＬ）を入れ、溶液を暗がりで１６時間６０℃で熱した。反応後
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを反応混合物に加えた。その後反応混
合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機物層を収集し濾過した。濾液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（二酸化珪素
、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で、０．８２ｇの生成物が得られた。
同様の処理の結果、化合物１６ｂと１６ｃを生成した。
１６ａ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：スペクトルは９ａと同様；アセトニド基
のメチル共鳴が欠損している。収率：８２％
１６ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：スペクトルは９ｂと同様；アセトニド基
のメチル共鳴が欠損している。収率：７３％
１６ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：スペクトルは９ｃと同様；アセトニド基
のメチル共鳴が欠損している。収率：５０％実施例１７
アルゴンを流した加熱乾燥済みフラスコに、１５を０．９６ｇ（２．１ｍｍｏ
ｌ，１当量）入れ、新たに蒸留した５０ｍｌのＴＨＦ中で攪拌し、６０％鉱油分
散として、水素化ナトリウムを０．３６ｇ（８．９ｍｍｏｌ，４．２当量）加え
た。発泡終了後、３−ニトロベンジル臭化物０．
８７ｇ（４．４ｍｍｏｌ，２．１当量）をフラスコに加えた。反応物を油槽まで
下げ、還流して熱した。反応物を５時間熱した。溶液の色は不透明な褐色である
。過剰の水素化ナトリウムを１Ｎ塩化アンモニウムを加えて除去した。ＴＨＦを
ロータリーエバポレーターで除去した。反応物をジクロロメタンで希釈した。溶
液を、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで抽出した。有機物層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーター上で蒸発させた。残留物を二酸
化珪素コラム上に置き、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。こうして黄色
の油７５ｍｇ（５％）が得られた。また、モノアルキル化異性体の混合物０．２
７２ｇ（１９％）を分離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（１Ｈ，ｄｔ）；２
．２５（６Ｈ，ｓ）；２．４０（６Ｈ，ｓ）；３．１５（１Ｈ，ｑｕａｒｔ）；
３．６０（１Ｈ，ｔ）；３．７５（２Ｈ，ｍ）；３．９０（２Ｈ，ｔ）；４．１
５（４Ｈ，ｍ）；４．８０（２Ｈ，ｓ）；５．７５（２Ｈ，ｓ）；５．８０（２
Ｈ，ｓ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．２０（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ
）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｔ）；７
．９０（１Ｈ，ｓ）；８．１（１Ｈ，ｄ）実施例１８ａ，ｂ，ｃ，ｄ
乾燥した丸底フラスコに、ＴＨＦ５０ｍｌに溶かした１６ａ（３００ｍｇ，０
．７１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散、２８５ｍ
ｇ）７．１２
ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を１時間還流して熱した。パラシアノベ
ンジル臭化物（５５８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をその後反応物の１部分に加え
た。反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）でモニターした。終了時に
反応物を冷却するために水を加えた。水層をクロロホルムで３回抽出した。合わ
せた有機物層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗材料をクロマトグラフィした（二酸化珪素、ヘキサン：酢酸エチル：クロロホ
ルム＝４．５：３：２）。
１８ａ：Ｒ1＝２−ピコリル、Ｒ2＝３−シアノベンジル；
１８ｂ：Ｒ1＝２−ピコリル、Ｒ2＝４−シアノベンジル；
１８ｃ：Ｒ1＝３−ピコリル、Ｒ2＝３−シアノベンジル；
１８ｄ：Ｒ1＝４−ピコリル、Ｒ2＝４−シアノベンジル
１８ａ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ ３．９５（２Ｈ），４．８４（２Ｈ
），芳香族領域：７．０１−７．５７（ｍ １１Ｈ），８．４５（ｄ、１Ｈ）；
収率：３２％
１８ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ ３．９７（２Ｈ），４．８７（２Ｈ
），芳香族領域６．９７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．
５０（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）；収率：９０％
１８ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６ｂと１８ｃとの1Ｈ ＮＭＲスペク
トル間の違い：ｄ ３．６２−４．
２０（ｍ，６Ｈ），４．８２（ｑ，２Ｈ），芳香族領域：７．０９−７．５８（
ｍ，１０Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；収率：１１％
１８ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２１（
ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｑ，１
Ｈ），３．５−４．２３（ｍ，７Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ）
，７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ）；収率
：４７％実施例１９ ２−デオキシストレプタミンを基とした、アミノグリコシド模造の組み合わせラ イブラリ合成の実験手順。特に、ヒト免疫不全ウイルスの転写ｒｅｖ−ＲＲＥ相 互作用を標的とすることを意図した類似物
次の手順は、上記のシアノベンジルまたはシアノフェニル含有２−デオキシス
トレプタミンの骨格を基とした分子を含んだ組み合わせライブラリの調製につい
て記したものである。化合物の列を生成するため、上記の化合物全てに、このプ
ロトコルを行った。化合物１８ｂからライブラリを調製するための手順が、説明
的実施例として供される。この手順により、１つの混合物につき９化合物を含む
１０個の混合物としての、９０個の異なる化学的実体が得られる。イミデートの調製
磁石攪拌棒付きの乾燥した丸底フラスコに、０℃で、無
水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした１８ｂ（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ
）を入れた。この攪拌される溶液を、溶液が飽和状態になるまで（普通３−５分
）、乾燥したＨＣｌガスで泡立てた。この反応物が室温までゆっくり温まるよう
、３０分間攪拌した。溶液のＴＬＣ（二酸化珪素、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）が、始めの材料が無くなり、新しいＵＶ活性のベースラインスボットができ
たことを示した。溶液を、ロータリーエバポレーターで乾燥状態まで濃縮し、そ
の後真空状態で乾燥した。アミジンの調製
１０個のバイアルの配列のそれぞれに、無水エタノールに溶かしたアミンの２
Ｍ溶液１４μＬを入れた。用いたアミン混合物は、上記のＡからＪで、それぞれ
Ａ−Ｊはバイアル１から１０に対応する。混合物のアミンの濃度は、混合物中の
３つのアミンがそれぞれ０．６６Ｍで存在し，総計２Ｍである。１０個のバイア
ルそれぞれに、エタノール（０．５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（２４
μＬ）を入れた。室温で攪拌された１０個の反応瓶に、無水エタノール中の化合
物１８ｂから形成されたイミデート０．１４ｍｍｏｌを含む５ｍＬの溶液のうち
５００μＬを加えた。確実に反応を完結させるために反応物を１晩室温にて攪拌
し、その後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて生成物を溶液から沈殿させ
た。試薬が溶液中に残る。反応物をその後遠心分離にかけ、生成沈殿物をペレッ
トにした。反応バイアルから上清をその後除去し、ボルテックスミキ
サーを用いてペレットを沈殿溶液中で再懸濁した。こうして作られた懸濁液を、
再び遠心分離し、溶媒を移す。この洗浄処理を３回行うことで、サンプルを得、
その後真空中で乾燥する。混合物の成分の相対的な量を、標準高性能クロマトグ
ラフィ法によって、確かめることができる。こうして調製されたライブラリは、
生物学的分析に供することができ、所望の特性を示す混合物をより分けし、活性
成分を同定する。より分けは、高性能クロマトグラフィ法によつて（生物学的活
性によるフラクション化を用いて）直接に行うことができる。または、２−デオ
キシストレプタミンの骨格を官能化するのに用いた試薬混合物を、生物学的的反
応を引き出す、オリジナルの混合物を与える３つの試薬のうち、１つまたは可能
な全ての２つの組み合わせに減らして、“より分けライブラリ”を生成すること
ができる。この態様で調製された混合物は、それらの相対的な生物学的活性によ
り、官能性が観察される効果に応答するプロフィールを示す。“より分けライブ
ラリ”を調製する手順は、言及された、反応混合物中で用いられるアミン数の違
いを除けば、上述の手順と全く同様である。実施例２０ ＲｅｖのＲＲＥへの結合の阻害
実施例１９の手順に従い、次の化合物を調製し、ＨＩＶ ＲＲＥ中でのＨＩＶ
Ｒｅｖ蛋白の結合について試験した。
次の実験は、ＨＩＶ Ｒｅｖ蛋白のＨＩＶ ＲＲＥへの結合の、試験化合物に
よる阻害を試験するために行われた。高親和性のＲｅｖ結合部位を有する、６９
−ｎｔ 32Ｐで標識したＲＮＡプローブ（バーテル等、Cell（細胞）６７：５２
９，１９９１）を、化合物７ａの増加した濃度の存在下及び非存在下で、精製し
たＥ．Ｃｏｌｉ由来Ｒｅｖ蛋白と共にインキュベートした。ＲｅｖとＲＲＥ間の
相互作用の特異性が最大になるような反応条件にした。すなわち、１５０ｍＭ塩
化カリウムで、ｔＲＮＡに対し１００倍モル過剰。
室温で３０分間インキュベートした後、 ＲｅｖのＲＲＥへの結合を定量する
ため、ニトロセルロースフィルター結合分析を行った（ダリー他、Biochemistry
（生化学）、３２：１０４９７，１９９３）。この分析では、ＲＮＡはＲｅｖに
結合することのみによってフィルター上に保持された。フィルター関連放射活性
を、ワラック マイクロベータ計数器中で定量した。フィルター上に保持された
入力ＲＮＡのフラクションが、化合物の濃度の関数としてプロ
ットされ、ＩＣ50（５０％のＲｅｖ−ＲＲＥ結合を阻害するのに必要な濃度）を
直線回帰推定によって決定した。
表１に示された結果は、本発明の化合物が、濃度に依存した様式でＲｅｖ−Ｒ
ＲＥ相互作用を阻害することを示す。
実施例２１ アリルカルバメート２−ＤＯＳの調製
緩衝液を、ＨＥＰＥＳ（ナトリウム塩）（１０．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）と塩化
カルシウムニ水塩（５１０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶かして調製
した。濃塩酸を用いてｐＨを７．８に調整し、容積を１００ｍＬまであげた。緩
衝液は、塩化カルシウム４０ｍＭ入りの４００ｍＭのＨＥＰＥＳである。２−デ
オキシストレプタミン（１００ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液に溶かし、６ｍＬのＤＭＦで希釈した。こうして、ＨＥＰＥＳが２００
ｍＭ、塩化カルシウムが２０ｍＭの溶液を調製した。反応は、酵素がガラス表面
に付着しないように、ファルコン管内で行った。反応物をジアリルカーボネート
３５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とサブチリシンＢＰＮ
（２０ｍｇ）で処理した。反応は、更にジアリルカーボネートを３回（３×３５
０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）加えて７日間続行された。反応物を濾過し、濾液を真
空で濃縮した。Ｂ．オーサット他、Ｊ．Amer．Chem．Soc．１９９６，１１８，
７１２に示されたイオン交換クロマトグラフィ法を、ここに示すように変更して
、生成物を精製するために用いた。
濃縮後に残った固体を水５ｍＬに溶かした。弱酸性イオン交換樹脂であるアン
バーライトＩＲＣ−５０を５ｇ、水中で膨潤させた。樹脂をその後、１０％水酸
化アンモニウムと２０分間攪拌してアンモニウム型に変えた。その後、洗浄液が
ｐＨ試験紙で中性になるまで、樹脂を繰り返し水で洗浄した。樹脂をコラム（１
．５×９ｃｍ）に置き、流速を制御する（約１ｍＬ／分）ためにニードルをコラ
ムの端に取り付けた。溶液２．５ｍＬをコラムに負荷し、その後以下のように溶
出した：（１）画分５ｍＬが収集された；（２）水２５ｍＬを“前勾配”溶出さ
せた；（３）画分６で、直線勾配は０から始まり３％水酸化アンモニウムまで行
った（画分６−４５）。画分を収集した後、各画分の１λをＴＬＣプレート上に
スポットし、プレートを視覚化薬品としてのパラアニスアルデヒドで展開した。
画分１９−２４に、期待した生成物が含まれることが分かり、その構造はＮＭＲ
で確認した。旋光度［α］Dを画分数の関数としてプロットすると、画分１８（
０．００３）で上昇し始め、面分２２（０．０２０）で頂点に達し、画分２５（
０．００３）で下降した。
スケールアップのため、より大きなコラム（２×１４ｃｍ）を用い、同じ樹脂
、流動速度１．２ｍＬ／分で、５分間画分を収集した。水２５ｍＬでの溶出後、
０から３％の水酸化アンモニウムの直線勾配を行った。各画分のＴＬＣにより、
生成物が画分２９−３３にあることが明らかにされた。凍結乾燥後、一般的な手
順は小さな尺度で行うのと同じだったが、コラムと溶出の容量は、より多量な材
料に適応してより大きかった。実施例２２ ２−ＤＯＳのビス−環状カルバメートの調製
方法Ａ。２−ＤＯＳ（２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの氷で冷やした
水に溶かした溶液に、炭酸ナトリウム（１．６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、
続いてアセトン８０ｍＬに溶かしたｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（５．
０５ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１晩攪拌し、その間に沈殿
が生じた。重炭酸ナトリウム３００ｍｇを加え、混合物を再び１晩攪拌した。ア
セトンを蒸発させて、反応混合物の容積を減らした。生じた沈殿を濾過し、水で
洗浄した。固体をメタノール／水（１：１）から再結晶し、目的の生成物を７２
８．７ｍｇ得た。
方法Ｂ。３．５ｍＬのダウエックス(Dowex)１×２（水酸基型）と２−ＤＯＳ
の１ｍＬの水性溶液との氷冷混合物に、アセトン３．４ｍＬに溶かしたｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメート３４０ｍｇを、３−５分間かけて加えた。
溶液は両方とも０℃に保った。６０分間攪拌した後、更に、ダウエックス樹脂３
．５ｍｌと冷却したアセトンに溶かした、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート
３４０ｍｇを加えた。溶液は次第に濃くなり、攪拌し難くなった。ＴＬＣで、４
生成物のスポットが観察され、それをアセトン／酢酸エチル（２：１）で展開し
た。反応混合物を１０ｍＬのエーテルで４回洗浄した。ＤＭＦを除去し、黄色の
固体９７ｍｇを得た。固体をＤＭＦ中に溶かし、フラッシュクロマトグラフィコ
ラムに適用し、目的の生成物６７ｍｇを得た。実施例２３ Ｎ，Ｎ−ビス−アルギニニル２−ＤＯＳの調製
工程Ａ。α，ε，ω−トリ（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン、Ｎ−ス
クシンイミジルエステル（１．２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（２：１，３
０ｍＬ）に溶かした。２−ＤＯＳ（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、一部固
体として加えた。反応混合物を１晩攪拌した。水を加えると、生成物が沈殿した
。濾過の後、固体を真空中で乾燥し、その後ＤＭＳＯに溶かし、アンバーライト
ＩＲＣ５０コラム（弱酸性のイオン交換樹脂、酸性型）に通した。生成物を含む
画分をプールし、水を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過により収集し、
真空内で乾燥し、直接に還元段階に用いた。
工程Ｂ。パー瓶中で、工程Ａの生成物をＤＭＦに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％
）を加えた。瓶に水素ガスを満たし
て５０ｐｓｉにし、１昼夜振り動かした。反応混合物をセリートで濾過した。エ
ーテルを加えると、生成物が沈殿した。３０Ｍｇの固体のＮ，Ｎ−ビスアルギニ
ニル ２−ＤＯＳを濾過し、真空中で乾燥して収集した。実施例２４ 過アセチル化ビスアルギニル２−ＤＯＳの調製
Ｎ，Ｎ−ビス−アルギニニル２−ＤＯＳ（３．８ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）
及び無水酢酸（２ｍＬ）に、室温で懸濁した。２日間攪拌した後、反応混合物は
均質になった。標準の加工と精製により、過アセチル化生成物が得られた。実施例２５ ２−ＤＯＳからの、Ｎ−アロイル官能化ライブラリの調製
室温でＤＭＦ中にスラリー化した２−ＤＯＳ（３２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、
次のアロイル塩化物４／３ｅｑと反応させた：オルトトルイル塩化物、メタトル
イル塩化物、パラトルイル塩化物、２−クロロベンゾイル塩化物、３−クロロベ
ンゾイル塩化物、４−クロロベンゾイル塩化物、オルトアニソイル塩化物、メタ
アニソイル塩化物、及びパ
ラアニソイル塩化物（総計４ｍｍｏｌ）。実施例２６ Ｎ，Ｎ−ビス−（パラメトキシベンジル）−２−ＤＯＳの調製
２−ＤＯＳ（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルアルデ
ヒド（３３６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素化ナトリウム（sodi
um cyanoborohydride）（１５５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をメタノール中で還流
下で攪拌した。生成物が、標準の加工、精製後に得られた。実施例２７ Ｎ，Ｎ−ビス−（Ｃｂｚ−グリシル）−２−ＤＯＳの調製
２−ＤＯＳ（１００ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｇｌｙ（２５８ｍ
ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で溶かし、室温で攪拌した。ＥＤＡＣ−ＨＣ
ｌ（２５３．８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後ジイソプロピルエチル
アミン（２１６μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を４８時間以
上攪拌し、その後濃縮した。残留物を水で洗浄し、ペレットにして真空中で乾燥
し、生成物６５ｍｇを得た。実施例２８
テレフタル酸塩化物の、Ｎ−モノ（ピリジルメチル）２−ＤＯＳ（Ｉ）によるア ミド化
メタノールに溶かした２−ＤＯＳ（１６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウ
ム（７６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）と、室温で攪拌した。テレフタル酸塩化物（
１０１．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、
その後ニコチン塩化物（１７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、フ
ラッシュクロマトグラフィを含む、標準の手順で加工し、１００ｍｇの生成物を
得た。
ここに記された全ての特許、出願、試験方法、出版物は、出典を明記すること
によりその開示内容を本願明細書の一部とする。
本発明の多くの変形例が、本開示に基づき当業者には明らかになろう。それら
全ての変形例は、添付請求の範囲内にあることが意図される。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 275/26 Ｃ０７Ｃ 275/26
Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82
// Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｍ
Ｃ０７Ｋ 1/113 Ｃ０７Ｋ 1/113
Ｃ０８Ｆ 8/30 Ｃ０８Ｆ 8/30
Ｃ１２Ｑ 1/70 Ｃ１２Ｑ 1/70
(72)発明者 ウォノラ，マーク・エー
アメリカ合衆国マサチューセッツ州02154,
ウォルサム，ベイコン・ストリート・291
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式 を有する化合物であって、 式中Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯ Ｒ7、−ＣＯ ＣＣｌ3、−ＣＯＣＦ3、ベンジロキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フ ルオレニルメチルオキシカルボニル、ｄまたはｌアミノ酸、ペプチド、−Ｄ−（ Ｑ）xまたは−Ａ−Ａｒ−（Ｑ）zを表し； Ｄは４個から約１５個の原子を有する直鎖、分枝、または環状の基で、Ｃ、Ｎ 、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群から選ばれた一員およびこれらのいずれかの組み合わせ を表し； Ｄは、非置換、または＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−ＮＨＲ7 Ｒ8、アルキルおよび＝ＣＨ2から独立して選ばれた１つ以上の基と置換されてお り； それぞれのＱは、独立して−ＣＮＨ（ＮＨＹ）、−ＮＨＣＮＨ（ＮＨＹ）、− ＮＨＣＯ（ＮＨＹ）、−ＣＯＮＨＹ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＹ、−ＮＨＣＯＹ、 −ＮＨＳＯ2Ｙ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｗ、−ＳＯＷ、−ＯＰＯ3 、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはインドリルを表し； Ｙは、水素、アルキル、アルケニル、−Ｂ−ＮＨ2、−Ｂ−ＮＨＲ8、−Ｂ−Ｎ Ｒ8Ｒ9、−Ｂ−アリール、−Ｂ−置換アリール、−Ｂ−モルホリノまたは−Ｂ− ピリジルを表し； Wはアルキル、アルケニル、−Ｂ−ＮＨ2、−Ｂ−ＮＨＲ8、−Ｂ−ＮＲ8Ｒ9、 −Ｂ−アリール、−Ｂ−置換アリール、−Ｂ−モルホリノまたは−Ｂ−ピリジル を表し； ＡとＢは、結合、又は独立してＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群から選ばれる、 １個から約１５個の原子を有する、直鎖、分枝、または環状架橋基およびそのい ずれかの組み合わせを表し； ＡとＢは独立して非置換、または＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＮＨＲ7、 −ＮＨＲ7Ｒ8、アルキルおよび＝ＣＨ2から選ばれた１つ以上の基と置換されて おり； Ｒ7は、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、またはアリール基を表し ； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、独立して水素、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル 、またはアリール基を表し； ｘは、０、１、又は２を表し、ｚは０、１、２、３または４を表し； Ｒ1’とＲ3’は、独立して水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選ば れた一員でるか、あるいはその代替として、Ｒ1とＲ1’、またはＲ3とＲ3’は独 立して、対応する窒素原子とともにフタルイミド、スクシンイミド、２，５−ジ メチルピロロ−またはＮ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペ ンタン基を形成し； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、独立して水素、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＲ7、 −ＣＯＣＣｌ3、−ＣＯＣＦ3、ｄまたはｌアミノ酸、ペプチド、天然または非天 然サッカライド、アミノサッカライド、オリゴサッカライド、オリゴ−アミノサ ッカライド、−Ｄ−（Ｑ）xおよび−Ａ−Ａｒ−（Ｑ）zからなる群より選択され ； 前記サッカライドは、任意に、前記サッカライド基の１箇所で架橋されており ； Ｒ4とＲ5またはＲ5とＲ6は、共に、メチリデン、エチリデン、イソプロピリデ ン、シクロヘキシリデンまたはベンジリデンブリッジを含むか、またはＲ3とＲ4 またはＲ1とＲ6は、独立して、共に分子内カルバメートを含み、 但し、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも２つ は、水素でない ことを特徴とする化合物。 ２．Ｒ1Ｒ3は独立して、 からなる群から選ばれた構造を有するＡ−Ａｒ−（Ｑ）zを表し、 それぞれのｚは、独立して０、１または２である、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、 からなる群から選ばれた構造を有するＡ−Ａｒ−（Ｑ）zであり、 それぞれのｚは０、１または２である、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．Ｒ3とＲ4、またはＲ1とＲ6は共に、独立して分子内カルバメートを含み、Ｒ1 ’とＲ3’は水素である、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．ペプチドがｄアミノ酸、ｌアミノ酸またはｄとｌアミノ酸の混合物を含む、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．構造 を有する化合物であって、 ＲAとＲBは、独立して水素、アルキル、過フッ化アルキル、フェニルメチル、ニ トロフェニルメチル、（アミノイミド）フェニルメチル、（アルキルアミノイミ ド）フェニルメチル、（アシルアミノイミド）フェニルメチル、アシル、アロイ ル、ヘテロアロイル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリー ルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アルキルオ キシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノまたはヘテロアリール オキシカルボニルアミノを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ヘテロアロイル、またはアロイルを表 す、 ことを特徴とする化合物。 ７．構造 を有し、 Ａは水素、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アルキル アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アロイルアミ ノ、ヘテロアロイルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシ カルボニルアミノまたはヘテロアリールオキシカルボニルアミノを表し； ＲC、ＲD、ＲEおよびＲFは、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アシルア ミノアルキル、メルカプトアルキルまたは置換または非置換（アミノイミド）ア ミノアルキルを表し； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して水素、アルキル、アリール、またはアシル を表す、請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．ＲC、ＲD、ＲEおよびＲFは、水素を表し、Ａがベンジルオキシカルボニルア ミノを表し、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、水素を表す、 ことを特徴とする請求の範囲第７項記載の化合物。 ９．ＲCとＲEは、それぞれ（CH2）3NAｃ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＡｃであり、ＲDとＲF は、それぞれ水素を表し、 Ａはアセチルアミノを表し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はアセチルを表す、 ことを特徴とする請求の範囲第７項記載の化合物。 １０．構造 を有し、 Ｘはジヒドロゲン、ＣＨ2、ＮＨ、硫黄または酸素を表し； Ｒ1は、水素、アルキル、アリールまたはアシルを表す、 ことを特徴とする化合物。 １１．Ｒ1がアセチルで、Ｘが酸素である、 ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２．構造 を有し、 それぞれのＸは、独立してジヒドロゲン、硫黄または酸素を表し； ＲAとＲBは独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ホルミル、アシル、アリールアシル、ヘテロ アリールアシル、アロイルまたはヘテロアロイルを表す、 ことを特徴とする化合物。 １３．ＲAとＲBは、水素を表す、 ことを特徴とする請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４．構造 を有する、 ことを特徴とする請求の範囲第１２項記載の化合物。 １５．構造 を有し、 Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2を表し； Ｙは、酸素、硫黄、ＮＨまたはＣＨ2を表し； Ｒは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、ヘテロアロイルを表し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアシルを 表す、 ことを特徴とする化合物。 １６．ＸはＣ＝Ｏを表し、Ｙは酸素を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はｏ−、ｍ−、 またはｐ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3を表す、 ことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７．構造 を有し、 ＸはＣＨ2またはＣ＝Ｏを表し； ＹはＮＨ、ＯまたはＣＨＯＨを表し； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、 ホルミル、アシル、ヘテロアロイルまたはアロイルを表し； 表面は、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル 、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ ブチロニトリル、コポリマー、架橋コポリマー、ラテックスビーズおよびケイ酸 塩からなる群から選ばれた一員である、 ことを特徴とするクロマトグラフ支持体。 １８．２−デオキシストレプタミン基礎構造を含む、治療に効果的な量の化合物 と薬剤学的に許容しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする薬剤組成物。 １９．２−デオキシストレプタミン基礎構造を含む治療に効果的な量の化合物と 薬剤学的に許容しうるキャリアとを 含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための薬剤組成物。 ２０．治療に効果的な量のクレーム１に記載の化合物と、薬剤学的に許容しうる キャリアとを含む、 ことを特徴とする薬剤組成物。 ２１．治療に効果的な量のクレーム１に記載の化合物と、薬剤学的に許容しうる キャリアとを含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための薬剤組成物。 ２２．治療に効果的な量の請求の範囲第６項に記載の化合物と、薬剤学的に許容 しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする薬剤組成物。 ２３．治療に効果的な量の請求の範囲第６項に記載の化合物と、薬剤学的に許容 しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための薬剤組成物。 ２４．治療に効果的な量の請求の範囲第１２項に記載の化合物と、薬剤学的に許 容しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする薬剤組成物。 ２５．治療に効果的な量の請求の範囲１２項に記載の化合物と、薬剤学的に許容 しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための薬剤組成物。 ２６．治療に効果的な量の請求の範囲第１５項に記載の化合物と、薬剤学的に許 容しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする薬剤組成物。 ２７．治療に効果的な量の請求の範囲第１５項に記載の化合物と、薬剤学的に許 容しうるキャリアとを含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための薬剤組成物。 ２８．被検者に治療に効果的な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与する ことを含む、 ことを特徴とする被検者におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ２９．被検者に治療に効果的な量の請求の範囲第６項に記載の化合物を投与する ことを含む、 ことを特徴とする被検者における、ヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質 とＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３０．被検者に治療に効果的な量の請求の範囲第１２項に記載の化合物を投与す ることを含む、 ことを特徴とする被検者におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３１．被検者に治療に効果的な量の請求の範囲第１５項に記載の化合物を投与す ることを含む、 ことを特徴とする被検者におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３２．２−デオキシストレプタミン基礎構造を含む、治療に効果的な量の化合物 を投与することを含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３３．治療に効果的な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含 む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３４．治療に効果的な量の請求の範囲第６項に記載の化合物を投与することを含 む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３５．治療に効果的な量の請求の範囲第１２項に記載の化合物を投与することを 含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３６．治療に効果的な量の請求の範囲第１５項に記載の化合物を投与することを 含む、 ことを特徴とする細胞内におけるヒト免疫不全ウィルスのＲＥＶタンパク質と ＲＲＥの結合を抑制するための方法。 ３７．請求の範囲第１項に記載の組み合わせライブラリを合成することと、ライ ブラリの化合物を、望ましい特性を有する化合物を識別する分析に供することを 含む、 ことを特徴とする望ましい特性を有する化合物を識別する方法。 ３８．さらに、識別された化合物の構造を決定することを含む、 ことを特徴とする請求の範囲第３７項に記載の方法。 ３９．特性が、ＨＩＶ ＲＥＶタンパク質のＲＲＥへの結合を抑制することであ る、 ことを特徴とする請求の範囲第３７項記載の方法。 ４０．クレーム６に記載の組み合わせライブラリを合成することと、ライブラリ の化合物を、望ましい特性を有する化合物を識別する分析に供することを含む、 ことを特徴とする望ましい特性を有する化合物を識別する方法。 ４１．さらに、識別された化合物の構造を決定することを含む、 ことを特徴とする請求の範囲第４０項記載の方法。 ４２．特性が、ＨＩＶ ＲＥＶタンパク質のＲＲＥへの結合を抑制することであ る、 ことを特徴とする請求の範囲第４０項記載の方法。 ４３．クレーム１２に記載の組み合わせライブラリを合成することと、ライブラ リの化合物を、望ましい特性を有する化合物を識別する分析に供することを含む 、 ことを特徴とする望ましい特性を有する化合物を識別する方法。 ４４．さらに、識別された化合物の構造を決定することを含む、 ことを特徴とする請求の範囲第４３項記載の方法。 ４５．請求の範囲第１５項に記載の組み合わせライブラリを合成することと、ラ イブラリの化合物を、望ましい特性を有する化合物を識別する分析を行なうこと を含む、 ことを特徴とする望ましい特性を有する化合物を識別する方法。 ４６．さらに、識別された化合物の構造を決定することを含む、 ことを特徴とする請求の範囲第４５項記載の方法。 ４７．特性が、ＨＩＶ ＲＥＶタンパク質のＲＲＥへの結合を抑制することであ る、 ことを特徴とする請求の範囲第４５項記載の方法。 ４８．（ａ）２−デオキシストレプタミンの基礎構造を含む化合物の組み合わせ ライブラリを合成することと； （ｂ）組み合わせライブラリからの化合物の濃度の増加の存在下又は非存 在下において、精製されたＲＥＶタンパク質とともに高親和性ＲＥＶ結合部位を 含む放射標識ＲＮＡプローブをインキュベートすることと； （ｃ）ＲＥＶ／ＲＲＥ結合を定量するための、ニト ロセルロース・フィルタ結合分析を実行することと； （ｄ）フィルタに付随する放射能を測定する事と； （ｅ）回帰直線分析によってＩＣ50値を決定し、それによってＨＩＶ Ｒ ＥＶ／ＲＲＥ結合を抑制する化合物を識別することを含む、 ことを特徴とするＨＩＶ ＲＥＶ／ＲＲＥ結合を抑制する特性を有する化合物 を識別する方法。 ４９．さらに、このようにして識別したすべての化合物の構造を決定することを 含む、 ことを特徴とする請求の範囲第４８項記載の方法。 ５０．生物学的に活性の組成物を精製するための方法であって、 前記化合物を、固形支持体を有するクロマトグラフィカラム上で分離すること を含み、前記支持体は、請求の範囲第１項に記載の化合物に架橋されている、 ことを特徴とする方法。 ５１．前記支持体への架橋がＲ1またはＲ3を伴い、尿素、カルバメート、または ２−ヒドロキシアルキルアミノ架橋であり、かつ基 Ｒ1’とＲ3’が、水素、ア ルキル、またはアリールである、 ことを特徴とする請求の範囲第５０項記載の方法。
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