CN116789651A - 一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物及其合成方法与应用 - Google Patents
一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及一种2‑硝基‑2‑烯吲哚糖碳苷类化合物及其合成方法与应用。具体技术方案为：将2‑硝基烯糖、取代吲哚和分子筛，于有机溶剂中搅拌，形成2‑硝基‑2‑烯吲哚糖碳苷类化合物。本发明解决了现有技术中吲哚糖碳苷种类单一、合成相应糖碳苷时须使用大量催化剂和立体选择性差的问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物及其合成方法与应用。
背景技术
癌症是全人类的主要死亡原因之一，全球范围内，2020年确诊的癌症患者数量达到1930万，而死于癌症的人数达1000万。作为世界上的人口大国，目前，癌症已经跃居中国人死亡原因的第一名，并且每年的确诊数均在上涨，癌症已成为我国的重大公共卫生问题之一，严重威胁人民的健康。因此，急需发展新的高效、低毒的抗肿瘤药物。
吲哚是有机合成中非常重要的原料，吲哚也广泛存在于各类活性天然产物及药物分子中，吲哚糖苷类化合物具有多方面的生物学活性，包括抗炎活性、抗肿瘤活性、抗菌活性和抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2)活性等。因此吲哚糖苷类化合物可作为有潜力的药物前体进行开发。通常的吲哚碳苷合成方法以卤代糖等端基活化的糖或烯糖为原料，在金属或硫脲等催化剂下形成不同的吲哚糖苷，条件苛刻、产率低、选择性差、官能团耐受性低、无法快速开展具有多样性导向的化合物库的构建，限制了其化合物库的构建，也最终限制了基于吲哚糖苷类的药物开发。
到目前为止，并未见2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物的合成研究及活性评价的报道。2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物由于其结构中含有α，β-不饱和硝基烯结构，能进行更加丰富的衍生化反应，可以极大地扩充吲哚糖苷类化合物的种类，为后续的药物发现提供物质基础。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物及其合成方法与应用，解决了现有技术中吲哚糖碳苷种类单一、合成相应糖碳苷时须使用大量催化剂和立体选择性差的问题。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，结构式如下式(I)中的任意一种，
其中，Pg1为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
Pg2为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
或，Pg1O、Pg2O分别被氢原子、叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种取代；
R1为氢原子、甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种；
R2为氢原子、卤素、甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种或几种；
R3、R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基中的任意一种；
Z为碳原子或硅原子。
优选的，当Pg1和/或Pg2为甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基中的任意一种时，Pg1和/或Pg2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
或，当Pg1O和/或Pg2O为取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种时，Pg1O和/或Pg2O可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R1为甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种时，R1可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
当R2为甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种时，R2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R3和/或R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基中的任意一种时，R3和/或R4可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种。
优选的，当RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种时，RX可分别被一个或多个氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺基取代。
相应的，一种制备2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物的方法，将2-硝基烯糖、取代吲哚、分子筛于有机溶剂中搅拌1～72h，形成2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物。
优选的，所述2-硝基烯糖与取代吲哚的当量比为1:1～100，反应的浓度为0.001～100mol/L，反应温度为-100～200℃,所述分子筛的浓度为0～500g/mol。
优选的，所述有机溶剂为2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-2丙醇、氯乙醇、2,2-二氯乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种溶剂任意比例的混合物。
优选的，所述分子筛为中的任意一种。
优选的，在硝基烯糖、取代吲哚的反应体系中加入催化剂，所述催化剂的用量为0.001～10.0当量，所述催化剂包括BF3·Et2O、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、金属卤化物、金属磺酸盐、高氯酸及其金属盐、三芳基硼、有机磷酸、有机硫脲、有机羰基酸中的任意一种。
相应的，一种药物组合物，包括上述的化合物或上述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或医学上可接受的载体。
相应的，上述的化合物或上述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或上述的药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤药物中的应用。
本发明具备以下有益效果：
1.本发明以2-硝基烯糖和取代吲哚为原料，高效、高选择性合成一系列2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，整个合成过程中具有条件温和、产率高、选择性好、操作简单等优点。
2.由于产物中的保护基可在温和条件下脱除，并且产物中的硝基烯可以进一步经加成反应，转化成其他C3位取代(如醇、硫醇、酚、硫酚、叠氮、氨基、羟基、烷基、芳基等)的类似物取代的吲哚糖碳苷类化合物，硝基也可以进一步转化为氨基并进一步发生其他反应，形成多种糖衍生物，部分产物中的叠氮基，也可以经Click反应(点击化学)与其它各种炔基取代的小分子化合物、天然产物、活性药物分子反应，因此，本发明也为吲哚取代的糖衍生物的多样性合成及修饰提供了一条不可替代的路线。
3.本发明所获得的部分2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，表现出广泛的抗肿瘤细胞或癌细胞活性，且对正常肝细胞表现出极低的毒性，具有高效、低毒的特征。
附图说明
图1为各化合物分别对以下肿瘤细胞和癌细胞(A549人肺癌细胞；MKN-45人胃癌细胞；L-02人正常肝细胞；MCF7人乳腺癌细胞；HCT 116人结肠癌细胞；5637人膀胱癌细胞；DU145人前列腺癌细胞；CAL-62人甲状腺癌细胞；PATU8988T人胰腺癌细胞；A-673人横纹肌肉瘤细胞)的细胞毒活性；
图2为化合物W5与阳性药物盐酸阿霉素(Dox)对5637人膀胱癌细胞的半数抑制浓度IC50值。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
1.本发明公开了一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，结构式如下式(I)中的任意一种，
其中，Pg1为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
Pg2为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
或，Pg1O、Pg2O分别被氢原子、叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种取代；
R1为氢原子、甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种；
R2为氢原子、卤素、甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种或几种；
R3、R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基等常用于糖化学中糖环4,6形成六元环状结构的保护基中的任意一种；
Z为碳原子或硅原子。
进一步的，当Pg1和/或Pg2为甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基中的任意一种时，Pg1和/或Pg2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
或，当Pg1O和/或Pg2O为取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种时，Pg1O和/或Pg2O可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R1为甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种时，R1可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
当R2为甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种时，R2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R3和/或R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基中的任意一种时，R3和/或R4可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种。
进一步的，当RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种时，RX可分别被一个或多个氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺基取代。
2.本发明公开了一种制备2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物的方法，将2-硝基烯糖、取代吲哚、分子筛于有机溶剂中搅拌，形成2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物。搅拌时间可以是1～72h，当然并不仅限于在该时间段内。
其中，所述2-硝基烯糖与取代吲哚的当量比为1:1～100，反应的浓度为0.001～100mol/L，反应温度为-100～200℃,所述分子筛的浓度为0～500g/mol。反应的浓度是指单位体积溶剂内反应底物的物质的量(即1L溶剂中反应底物的物质的量为0.001～100mol)。
进一步的，2-硝基烯糖包括但不限于全乙酰化葡萄糖2-硝基烯糖、全乙酰化半乳糖2-硝基烯糖、全乙酰化阿拉伯糖2-硝基烯糖、全乙酰化鼠李糖2-硝基烯糖等寡糖制备的全乙酰化2-硝基烯糖。
单糖6位经官能团化修饰后所形成相应的2-硝基烯糖、二糖全乙酰化2-硝基烯糖、4,6位不同取代的2-硝基烯糖。其中，4位Pg1为氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基等常用于糖化学的保护基中的任意一种；特别地，Pg1O也是可以被其他官能团，如氢原子、叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基等取代。6位Pg2为氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基等常用于糖化学的保护基中的任意一种；特别地，Pg2O也是可以被其他官能团，如氢原子、叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基等取代。
进一步的，所述有机溶剂为2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-2丙醇、氯乙醇、2,2-二氯乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种溶剂任意比例的混合物。
进一步的，所述分子筛为(钠A型)、/>(钾A型)、/>(钙A型)中的任意一种。
反应通式如下：
进一步的，在硝基烯糖、取代吲哚的反应体系中加入催化剂，所述催化剂的用量为0.001～10.0当量，所述催化剂包括BF3·Et2O、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、金属卤化物、金属磺酸盐、高氯酸及其金属盐、三芳基硼、有机磷酸、有机硫脲、有机羰基酸中的任意一种。
3.本发明公开了一种药物组合物，包括上述的化合物或上述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或医学上可接受的载体。
4.本发明还公开了上述的化合物或上述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或上述的药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤药物中的应用。
为了更加进一步的阐述本发明中2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物的合成，本发明选择性的合成了下列物质，并结合具体的实施例阐述每个化合物的合成过程。
实施例1
于室温下，向反应试管中加入(3R,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-叠氮亚甲基吡喃糖-1-烯(60.0mg,0.2mmol)、吲哚(28.1mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL，0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W1(37.1mg，产率52％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.18(s,1H),5.66(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(t,J＝7.5Hz,1H),3.63(d,J＝13.5Hz,1H),3.49(dd,J＝13.7,6.2Hz,1H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.2,151.9,136.7,131.0,126.6,125.8,121.9,119.8,119.1,112.3,110.0,74.7,70.0,65.1,50.7,21.2.HRMS(ESI)calcd for C16H15N5NaO5[M+Na]+380.0965,found 380.0962.
实施例2
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S,5S)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-甲基吡喃糖-1-烯(51.8mg,0.2mmol)、吲哚(28.1mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W2(33.1mg，产率42％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(q,J＝7.0Hz,1H),6.11–6.06(m,1H),5.45–5.39(m,1H),3.92(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),2.15(s,3H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.4,152.2,136.6,131.3,126.6,125.8,121.9,119.7,119.1,112.3,110.4,71.9,69.8,69.5,21.2,18.0.HRMS(ESI)calcd for C16H17N2O5[M+H]+317.1132,found 317.1133.
实施例3
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基吡喃糖-1-烯(49.0mg,0.2mmol)、吲哚(28.1mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W3(44.2mg，产率59％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,3H),7.32(d,J＝4.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.52(d,J＝4.1Hz,2H),3.90(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),3.76(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.15(s,3H).13CNMR(101 MHz,DMSO-d6)δ170.4,153.6,136.8,128.6,126.4,126.2,122.1,119.7,119.2,112.3,109.8,67.9,64.7,62.9,21.2.HRMS(ESI)calcd for C15H14N2NaO5[M+Na]+325.0795,found 352.0802.
实施例4
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-乙酰氧亚甲基吡喃糖-1-烯(63.4mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌12h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W4(48.9mg，产率63％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝7.9 Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝1.9 Hz,1H),7.17(t,J＝7.6 Hz,1H),7.06(t,J＝7.2 Hz,1H),6.18–6.13(m,1H),5.72–5.64(m,1H),4.29–4.21(m,1H),4.19–4.10(m,2H),3.75(s,3H),2.13(s,3H),1.99(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ170.6,170.2,151.8,137.1,131.0,130.7,126.2,122.0,119.9,119.4,110.6,109.2,73.5,69.6,64.6,62.9,32.9,21.20,21.0.HRMS(ESI)calcdfor C19H20N2NaO7[M+Na]+411.1163,found 411.1163.
实施例5
于室温下，向反应试管中加入(3R,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-对甲苯磺酰氧亚甲基吡喃糖-1-烯(85.8mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌12h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W5(66.3mg，产率66％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.25–7.17(m,4H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.09(t,J＝2.7Hz,1H),5.58(dt,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.20–4.09(m,2H),3.76(s,3H),2.29(s,3H),2.04(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,151.6,145.4,137.07,132.2,130.8,130.6,130.4,128.1,126.2,122.0,112.0,119.2,110.6,109.0,73.1,69.7,68.8,64.0,33.0,21.5,21.1.HRMS(ESI)calcd for C24H24N2NaO8S[M+Na]+523.1146,found 523.1145.
实施例6
于室温下，向反应试管中加入(3R,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-叠氮亚甲基吡喃糖-1-烯(60.0mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W6(50.4mg，产率68％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.8Hz,0H),7.48(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,0H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.19(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.68-5.64(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.75(s,3H),3.62(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),3.49(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),3.35(d,J＝1.7Hz,1H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.2,151.2,137.1,131.2,130.6,126.2,122.0,120.0,119.3,110.6,109.2,74.7,69.7,65.1,50.7,32.9,21.2.HRMS(ESI)calcd for C17H17N5NaO5[M+Na]+394.1122,found394.1119.
实施例7
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S,5S)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-甲基吡喃糖-1-烯(51.8mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W7(37.9mg，产率58％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz 1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.11(m,2H),7.07(s,1H),6.02(s,1H),5.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.86–3.80(m,2H),3.74(s,3H),2.18(s,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.08,155.80,151.90,137.20,130.14,129.15,125.94,122.22,120.02,119.31,109.67,109.39,72.59,70.04,69.67,32.90,20.90,17.92.HRMS(ESI)calcd for C17H19N2NaO5[M+H]+331.1288,found 331.1279.
实施例8
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基吡喃糖-1-烯(49.0mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W8(42.2mg，产率66％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.04(s,1H),5.59–5.39(m,1H),3.90(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),2.15(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.36,153.37,137.28,130.30,128.91,126.61,122.20,119.89,119.39,110.57,109.05,67.51,64.67,62.72,32.96,21.16.HRMS(ESI)calcd for C16H16N2NaO5[M+Na]+339.0951,found 339.0950.
实施例9
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-乙酰氧亚甲基吡喃糖-1-烯(63.4mg,0.2mmol)、5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉(37.6mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌12h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W9(58.0mg，产率70％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),6.12(t,J＝4.0Hz 1H),5.69–5.63(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.13(p,J＝6.1Hz,4H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.12(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.6,170.2,151.9,134.3,130.9,128.0,123.8,122.7,120.3,119.0,116.9,109.2,73.5,69.9,64.6,62.9,44.0,24.4,22.7,21.2,21.0.HRMS(ESI)calcd for C21H22N2NaO7[M+Na]+437.1319,found 437.1318.
实施例10
于室温下，向反应试管中加入(3R,4S,5R)-2-硝基-乳糖-1-烯(121.1mg,0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg,0.24mmol)、分子筛(100mg)及2,2,2-三氟乙醇(0.4mL,0.5mol/L)后，于-15℃下搅拌48h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W10(37.1mg，产率52％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.67,(d,J＝8.0Hz,1H),5.06–5.02(m,1H),4.87(d,J＝7.9Hz,1H),4.69–4.68(m,1H),4.45(t,J＝11.2Hz,1H),4.19–4.12(m,2H),4.00–3.94(m,2H),3.77(s,3H),3.39(dd,J＝6.9Hz,1H),3.18(dd,J＝6.9Hz,1H),1.97(s,3H),1.89(s,3H),1.83(s,3H),1.57(s,3H),1.50(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.6,170.2,170.1,170.0,169.4,151.8,137.0,129.4,128.1,122.4,120.1,119.1,118.9,110.4,105.6,98.0,109.8,88.5,70.9,70.7,69.5,68.9,67.3,63.4,60.7,33.0,21.0,20.8,20.7,20.2,20.0.HRMS(ESI)calcd forC31H36N2NaO15[M+Na]+699.2008,found 699.2008.
实施例11
于室温下，向反应试管中加入(3S,4S,5R)-2-硝基-3,4-二乙酰氧基-5-乙酰氧亚甲基吡喃糖-1-烯(63.4mg，0.2mmol)、N-甲基吲哚(31.2mg，0.24mmol)、催化剂(CAT,20mg,0.01mmol)、分子筛(100mg)及氯仿(0.4mL，0.5mol/L)后，于65℃下搅拌72h，将反应液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为正己烷/丙酮＝6:1)得化合物W4(25.1mg，产率32％)。
反应方程式为：
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据与实施例4中的相同。
实施例12活性测试
盐酸阿霉素(Dox)浓度为10μM，其余化合物(W1-W10)浓度为20μM，用CCK-8法对以下癌细胞或肿瘤细胞(A549人肺癌细胞；MKN-45人胃癌细胞；L-02人正常肝细胞；MCF7人乳腺癌细胞；HCT 116人结肠癌细胞；5637人膀胱癌细胞；DU145人前列腺癌细胞；CAL-62人甲状腺癌细胞；PATU8988T人胰腺癌细胞；A-673人横纹肌肉瘤细胞进行细胞毒活性测试。
结果如图1所示，化合物W1-W10对不同肿瘤细胞或癌细胞均具有较好的活性，且比阳性对照药表现出明显的低毒性，其中化合物W1、W3、W4、W5、W7、W8、W9、W10在20μM时，对正常肝细胞的抑制率均低于50％(阳性对照药盐酸阿霉素(Dox)在10μM时对正常肝细胞的抑制率高于97％)。需要特别说明的是，由于结构的细微差异，部分化合物对个别癌细胞表现出较好的选择性，如化合物W6对MCF7人乳腺癌细胞表现出非常好的活性，但是其它类似物的活性则较低。图2为W5与阳性对照盐酸阿霉素(Dox)对5673人膀胱癌细胞的IC50值，化合物W5的IC50＝5.0606±0.4114μM，阳性对照盐酸阿霉素(Dox)的IC50＝0.0706±0.0021μM。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，其特征在于：结构式如下式(I)中的任意一种，
其中，Pg1为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
Pg2为氢原子、甲基、甲酰基、苯甲酰基、苯基、芐基、烯丙基、炔丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；
或，Pg1O、Pg2O分别被氢原子、叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种取代；
R1为氢原子、甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种；
R2为氢原子、卤素、甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种或几种；
R3、R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基中的任意一种；
Z为碳原子或硅原子。
2.根据权利要求1所述的一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，其特征在于：当Pg1和/或Pg2为甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基中的任意一种时，Pg1和/或Pg2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
或，当Pg1O和/或Pg2O为取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚、烷基、烯基、炔基中的任意一种时，Pg1O和/或Pg2O可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R1为甲基、苯基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种时，R1可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
当R2为甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种时，R2可分别被一个或多个各自独立的RX的取代基取代；
当R3和/或R4分别为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基中的任意一种时，R3和/或R4可分别被一个或多个各自独立的RX取代；
所述RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物，其特征在于：当RX为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种时，RX可分别被一个或多个氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺基取代。
4.一种制备权利要求1～3任一项所述的2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物的方法，其特征在于：将2-硝基烯糖、取代吲哚、分子筛于有机溶剂中搅拌1～72h，形成2-硝基-2-烯吲哚糖碳苷类化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述2-硝基烯糖与取代吲哚的当量比为1:1～100，反应的浓度为0.001～100mol/L，反应温度为-100～200℃,所述分子筛的浓度为0～500g/mol。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-2丙醇、氯乙醇、2,2-二氯乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种溶剂任意比例的混合物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述分子筛为 中的任意一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在硝基烯糖、取代吲哚的反应体系中加入催化剂，所述催化剂的用量为0.001～10.0当量，所述催化剂包括BF3·Et2O、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、金属卤化物、金属磺酸盐、高氯酸及其金属盐、三芳基硼、有机磷酸、有机硫脲、有机羰基酸中的任意一种。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～8任一项所述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或医学上可接受的载体。
10.权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～8任一项所述制备方法合成的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子，或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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