JPH05163292A - ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 - Google Patents
３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 以下の構造式で示されるエルサマイシンＡ誘
導体及びその製造法。 ［式中Ｚはアルキリデン基、シクロアルキリデン基、ア
リールアルキリデン基又はアルコキシアルキリデン基を
示す］ 【効果】 該誘導体は秀れた抗腫瘍活性を示す。
導体及びその製造法。 ［式中Ｚはアルキリデン基、シクロアルキリデン基、ア
リールアルキリデン基又はアルコキシアルキリデン基を
示す］ 【効果】 該誘導体は秀れた抗腫瘍活性を示す。
Description
本発明は、改善された抗腫瘍活性を持つ新規なエルサマ
イシンＡ誘導体に関するものであり、又該誘導体の製造
方法、該誘導体を活性成分として含む組成物及び該組成
物を使用する腫瘍の治療方法に関する。
イシンＡ誘導体に関するものであり、又該誘導体の製造
方法、該誘導体を活性成分として含む組成物及び該組成
物を使用する腫瘍の治療方法に関する。
【０００１】エルサマイシンＡは、Ｊ９０７−２１株
（ATCC 39417) と命名された放線菌のエルサマイシンＡ
生産株又はその変異株の培養により製造される抗腫瘍抗
生物質である。エルサマイシンＡは好気性グラム陽性菌
及び嫌気性菌に対して抗菌活性を発現する。この化合物
は、白血病細胞Ｐ３８８、リンパ性白血病細胞Ｌ１２１
０、メラニン産生黒色腫Ｂ１６を含むマウス腫瘍に対し
ても試験管内及び生体内試験に於いて活性を示すもので
ある（小西ら、エルサマイシン、チャートリューシン
（chartreusin)関連新規抗腫瘍抗生物質、第Ｉ報、生
産、単離、性状及び抗腫瘍活性、ジャーナル オブ ア
ンチバイオティクス（J.Antibiotics)３９巻：７８４−
７９１（１９８６）；米国特許第4,５１8,５８９号、小
西ら、１９８５年５月２１日発行）。エルサマイシンＡ
の構造（式Ｉ、以下に開示）は決定されており、チャー
トリューシン（式II、以下に開示）に極めて近似した構
造を示している（菅原ら、エルサマイシンＡ及びＢ、チ
ャートリューシン関連新規抗腫瘍抗生物質、第II報、エ
ルサマイシンＡ及びＢの構造、ジャーナル オブ オル
ガニックケミストリー（J. Org. Chem.)、５２巻：９９
６−１００１（１９８７））。
（ATCC 39417) と命名された放線菌のエルサマイシンＡ
生産株又はその変異株の培養により製造される抗腫瘍抗
生物質である。エルサマイシンＡは好気性グラム陽性菌
及び嫌気性菌に対して抗菌活性を発現する。この化合物
は、白血病細胞Ｐ３８８、リンパ性白血病細胞Ｌ１２１
０、メラニン産生黒色腫Ｂ１６を含むマウス腫瘍に対し
ても試験管内及び生体内試験に於いて活性を示すもので
ある（小西ら、エルサマイシン、チャートリューシン
（chartreusin)関連新規抗腫瘍抗生物質、第Ｉ報、生
産、単離、性状及び抗腫瘍活性、ジャーナル オブ ア
ンチバイオティクス（J.Antibiotics)３９巻：７８４−
７９１（１９８６）；米国特許第4,５１8,５８９号、小
西ら、１９８５年５月２１日発行）。エルサマイシンＡ
の構造（式Ｉ、以下に開示）は決定されており、チャー
トリューシン（式II、以下に開示）に極めて近似した構
造を示している（菅原ら、エルサマイシンＡ及びＢ、チ
ャートリューシン関連新規抗腫瘍抗生物質、第II報、エ
ルサマイシンＡ及びＢの構造、ジャーナル オブ オル
ガニックケミストリー（J. Org. Chem.)、５２巻：９９
６−１００１（１９８７））。
【０００２】
【化３】
【０００３】
【化４】
【０００４】エルサマイシンＡ及びチャートリューシン
の両者は、ともに同一のアグリコン、チャータリンを保
有しているが、二糖鎖部分が異なっている（リーチ（Le
ach)ら、チャートリューシン、ストレプトマイセス チ
ャートリューシス（Streptomyces chartreusis)によっ
て生産される新規抗生物質、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.)、
７５巻：４０１１−４０１２（１９５３）；バイスラー
（Beisler,J.A.) 、チャートリューシン、ストレプトマ
イセス生産糖抗腫瘍抗生物質、プログレス イン メデ
ィシナル ケミストリー（Progress In Medicinal Chem
istry)、エリス（G.P.Ellis)及びウエスト（G.B.West)
１９巻、２４７−２６８、エルスビア バイオメディカ
ル プレス社出版、（Elsevier Biomedical Press)、ア
ムステルダム、（１９８２）；シモニッチ（Simonitsc
h) ら、チャートリューシンの構造第Ｉ報、ヘルベチカ
キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta) 、４７巻、１４５
９−１４７５（１９６４）；アイセンフス（Eissenhut
h) ら、チャートリューシンの構造第II報、ヘルベチカ
キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta) 、４７巻、１４７５
−１４８４（１９６４）。両者の化合物の化学的な相互
変換はまだ報告されていない。
の両者は、ともに同一のアグリコン、チャータリンを保
有しているが、二糖鎖部分が異なっている（リーチ（Le
ach)ら、チャートリューシン、ストレプトマイセス チ
ャートリューシス（Streptomyces chartreusis)によっ
て生産される新規抗生物質、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.)、
７５巻：４０１１−４０１２（１９５３）；バイスラー
（Beisler,J.A.) 、チャートリューシン、ストレプトマ
イセス生産糖抗腫瘍抗生物質、プログレス イン メデ
ィシナル ケミストリー（Progress In Medicinal Chem
istry)、エリス（G.P.Ellis)及びウエスト（G.B.West)
１９巻、２４７−２６８、エルスビア バイオメディカ
ル プレス社出版、（Elsevier Biomedical Press)、ア
ムステルダム、（１９８２）；シモニッチ（Simonitsc
h) ら、チャートリューシンの構造第Ｉ報、ヘルベチカ
キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta) 、４７巻、１４５
９−１４７５（１９６４）；アイセンフス（Eissenhut
h) ら、チャートリューシンの構造第II報、ヘルベチカ
キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta) 、４７巻、１４７５
−１４８４（１９６４）。両者の化合物の化学的な相互
変換はまだ報告されていない。
【０００５】エルサマイシンＡの化学的な修飾の過程
で、本発明は、３’及び４’位−水酸基にアルキリデン
基を導入するか又は４’位−水酸基にテトラヒドロピラ
ニル基を導入することによりエルサマイシンＡの抗腫瘍
活性を高めることを発見した。本発明は、改良された抗
腫瘍活性を有する新規なエルサマイシンＡ誘導体を提供
するものである。特に本発明は、エルサマイシンＡの
３’及び／又は４’位−水酸基の化学的修飾法を提供す
るものである。本発明は更に本発明のエルサマイシンＡ
誘導体からなる群から選ばれた少なくとも１つの誘導体
を活性成分として含む抗腫瘍組成物を提供する。本発明
は更に上記の抗腫瘍組成物を使用する癌治療法を提供す
る。更に又、上記のエルサマイシンＡ誘導体の製造法を
提供する。
で、本発明は、３’及び４’位−水酸基にアルキリデン
基を導入するか又は４’位−水酸基にテトラヒドロピラ
ニル基を導入することによりエルサマイシンＡの抗腫瘍
活性を高めることを発見した。本発明は、改良された抗
腫瘍活性を有する新規なエルサマイシンＡ誘導体を提供
するものである。特に本発明は、エルサマイシンＡの
３’及び／又は４’位−水酸基の化学的修飾法を提供す
るものである。本発明は更に本発明のエルサマイシンＡ
誘導体からなる群から選ばれた少なくとも１つの誘導体
を活性成分として含む抗腫瘍組成物を提供する。本発明
は更に上記の抗腫瘍組成物を使用する癌治療法を提供す
る。更に又、上記のエルサマイシンＡ誘導体の製造法を
提供する。
【０００６】小西らの米国特許第4,５１8,５８９号にエ
ルサマイシンＡ（式Ｉ、上記）と命名された抗腫瘍剤の
製造法及び単離法が開示されている。上記に示したエル
サマイシンＡ化合物は、Ｊ９０７−２１株（ATCC 3941
7) として命名された放線菌のエルサマイシンＡ生産株
の醗酵の主たる生産物質である。
ルサマイシンＡ（式Ｉ、上記）と命名された抗腫瘍剤の
製造法及び単離法が開示されている。上記に示したエル
サマイシンＡ化合物は、Ｊ９０７−２１株（ATCC 3941
7) として命名された放線菌のエルサマイシンＡ生産株
の醗酵の主たる生産物質である。
【０００７】本発明によって、エルサマイシンＡの３’
及び／又は４’位−水酸基の化学的修飾によって改善さ
れた抗腫瘍活性を持つ新規な誘導体が得られることが判
明した。本発明によるエルサマイシンＡ誘導体は一般式
III 及びIVで示す構造
及び／又は４’位−水酸基の化学的修飾によって改善さ
れた抗腫瘍活性を持つ新規な誘導体が得られることが判
明した。本発明によるエルサマイシンＡ誘導体は一般式
III 及びIVで示す構造
【０００８】
【化５】 （式中Ｚは、アルキリデン基、シクロアルキリデン基、
アリールアルキリデン基又はアルコキシアルキリデン
基）である。
アリールアルキリデン基又はアルコキシアルキリデン
基）である。
【０００９】
【化６】
【００１０】スキーム１に示したように、エルサマイシ
ンＡ（１）の３’，４’−Ｏ−アルキリデン化は、２”
−Ｎ位に保護されたエルサマイシンＡ（３又は４）と適
当なケトン又はアルデヒドのジメチルアセタールとを酸
触媒の存在下に反応させて中間体５又は７を得、続いて
脱保護化反応を行うことによりなされ、３’，４’−Ｏ
−アルキルデン誘導体（６ａ−６ｄ）が得られた。イソ
プロピリデン誘導体（６ａ）及びベンジリデン誘導体
（６ｃ）は、窒素を保護することなくエルサマイシンＡ
から製造された。スキーム２に示した様に、化合物
（１）をジヒドロピランと酸触媒の存在下に反応させる
と、過−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）誘導体の混合
物が得られ、この混合物をメタノール中でｐ−トルエン
スルホン酸（ＴｓＯＨ）で処理するとモノ−Ｏ−ＴＨＰ
誘導体（８）が得られた。質量分析により、化合物
（８）の構造は４’−Ｏ−ＴＨＰ誘導体と決定された。
表１には、本発明の化合物とそれぞれ番号を示す。
ンＡ（１）の３’，４’−Ｏ−アルキリデン化は、２”
−Ｎ位に保護されたエルサマイシンＡ（３又は４）と適
当なケトン又はアルデヒドのジメチルアセタールとを酸
触媒の存在下に反応させて中間体５又は７を得、続いて
脱保護化反応を行うことによりなされ、３’，４’−Ｏ
−アルキルデン誘導体（６ａ−６ｄ）が得られた。イソ
プロピリデン誘導体（６ａ）及びベンジリデン誘導体
（６ｃ）は、窒素を保護することなくエルサマイシンＡ
から製造された。スキーム２に示した様に、化合物
（１）をジヒドロピランと酸触媒の存在下に反応させる
と、過−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）誘導体の混合
物が得られ、この混合物をメタノール中でｐ−トルエン
スルホン酸（ＴｓＯＨ）で処理するとモノ−Ｏ−ＴＨＰ
誘導体（８）が得られた。質量分析により、化合物
（８）の構造は４’−Ｏ−ＴＨＰ誘導体と決定された。
表１には、本発明の化合物とそれぞれ番号を示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】３’−及び／又は４’位酸素を修飾された
エルサマイシンＡ誘導体の抗腫瘍活性 ３’−及び／又は４’位酸素の修飾された５種類のエル
サマイシンＡ誘導体を製造し、試験管内及び生体内抗腫
瘍活性を親化合物と比較して試験した。試験管内細胞毒
性試験のために、カナマイシン（６０μｇ／ｍｌ）を含
み熱不活性化処理した牛胎児血清（１０％）及び非必須
アミノ酸（0.６％）を補足したイーグルの最小必須培養
液（日水製）中で、マウス黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を
３７℃にて５％炭酸ガスの加湿気流下の培養器中で培養
し維持した。指数関数的に増殖したＢ１６−Ｆ１０細胞
を採取し、細胞数を数え、細胞数が2.０×１０4 細胞／
ｍ１の濃度になるように培養液中に懸濁した。この細胞
懸濁培養液（１８０μ１）を９６−ウエルマイクロタイ
タープレートに移植し、２４時間培養した。試験化合物
（２０μｌ）をウエルに加え、そのプレートを更に７２
時間培養した。細胞毒性活性は、生存細胞をニュートラ
ル レッド溶液で染色後、５４０ｎｍで比色定量して測
定した。測定した全ての３’−及び／又は４’位の酸素
が修飾されたエルサマイシンＡ誘導体は、Ｂ１６−Ｆ１
０細胞に対して0.０２５−0.０７μｇ／ｍｌのＩＣ50値
を示した（表５）。
エルサマイシンＡ誘導体の抗腫瘍活性 ３’−及び／又は４’位酸素の修飾された５種類のエル
サマイシンＡ誘導体を製造し、試験管内及び生体内抗腫
瘍活性を親化合物と比較して試験した。試験管内細胞毒
性試験のために、カナマイシン（６０μｇ／ｍｌ）を含
み熱不活性化処理した牛胎児血清（１０％）及び非必須
アミノ酸（0.６％）を補足したイーグルの最小必須培養
液（日水製）中で、マウス黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を
３７℃にて５％炭酸ガスの加湿気流下の培養器中で培養
し維持した。指数関数的に増殖したＢ１６−Ｆ１０細胞
を採取し、細胞数を数え、細胞数が2.０×１０4 細胞／
ｍ１の濃度になるように培養液中に懸濁した。この細胞
懸濁培養液（１８０μ１）を９６−ウエルマイクロタイ
タープレートに移植し、２４時間培養した。試験化合物
（２０μｌ）をウエルに加え、そのプレートを更に７２
時間培養した。細胞毒性活性は、生存細胞をニュートラ
ル レッド溶液で染色後、５４０ｎｍで比色定量して測
定した。測定した全ての３’−及び／又は４’位の酸素
が修飾されたエルサマイシンＡ誘導体は、Ｂ１６−Ｆ１
０細胞に対して0.０２５−0.０７μｇ／ｍｌのＩＣ50値
を示した（表５）。
【００１６】上記５種類の誘導体についてＰ３８８リン
パ性白血病及びＢ１６黒色腫細胞系を用いて生体内抗腫
瘍活性を試験した。ＣＤＦ1 雌マウス（Ｐ３８８試験）
及びＢＤＦ1 雄マウス（Ｂ１６試験）にマウス１匹あた
り１０6 個のＰ３８８細胞、0.５ｍｌの１０％Ｂ１６ブ
ライをそれぞれ腹腔内注射した（０日目）。試験化合物
を、Ｐ３８８系については、１日目より３日目まで１日
１回（Ｑ１Ｄ×３）、又はＢ１６系の場合は、１日目、
５日目、及び９日目の４日目毎に３回、１日１回（Ｑ４
Ｄ×３）マウスに腹腔内投与を行い、４５日間マウスを
観察した。薬剤投与しなかった対照動物に対する薬剤投
与した動物の中間生存時間（ＭＳＴ）の増加率を計算し
てＴ／Ｃ％で示した。Ｔ／Ｃ％値が１２５以上の化合物
は有意な抗腫瘍活性を示すものと考えた。Ｐ３８８系で
は表６に示した様に上記５誘導体の中では、４’−Ｏ−
テトラヒドロピラニルエルサマイシンＡ（８）が最も注
目すべきものであった。該誘導体はエルサマイシンＡと
比較して３倍強い最少有効投与量（ＭＥＤ）値と高いＴ
／Ｃ％値を示した。３’，４’−Ｏ−イソプロピリデン
エルサマイシンＡ（６ａ）、３’，４’−Ｏ−ベンジリ
デンエルサマイシンＡ（６ｃ）及び３’，４’−Ｏ−メ
トキシメチリデンエルサマイシンＡ（６ｄ）は親化合物
と同じＭＥＤ値を示した。Ｂ１６系では試験した５つの
誘導体全てが腫瘍に良く応答した。Ｐ３８８系と同様
に、化合物８のＭＥＤ値とＴ／Ｃ％値はエルサマイシン
Ａより良いものであった。該化合物を３−２０／mg／kg
／日で投与されたマウスの中には５０日経過後も生存し
ているものも観察された。化合物６も同様に３及び１０
／mg／kg／日の投与で、エルサマイシンＡより高いＴ／
Ｃ％値を示す非常に有効な治療活性を示した。
パ性白血病及びＢ１６黒色腫細胞系を用いて生体内抗腫
瘍活性を試験した。ＣＤＦ1 雌マウス（Ｐ３８８試験）
及びＢＤＦ1 雄マウス（Ｂ１６試験）にマウス１匹あた
り１０6 個のＰ３８８細胞、0.５ｍｌの１０％Ｂ１６ブ
ライをそれぞれ腹腔内注射した（０日目）。試験化合物
を、Ｐ３８８系については、１日目より３日目まで１日
１回（Ｑ１Ｄ×３）、又はＢ１６系の場合は、１日目、
５日目、及び９日目の４日目毎に３回、１日１回（Ｑ４
Ｄ×３）マウスに腹腔内投与を行い、４５日間マウスを
観察した。薬剤投与しなかった対照動物に対する薬剤投
与した動物の中間生存時間（ＭＳＴ）の増加率を計算し
てＴ／Ｃ％で示した。Ｔ／Ｃ％値が１２５以上の化合物
は有意な抗腫瘍活性を示すものと考えた。Ｐ３８８系で
は表６に示した様に上記５誘導体の中では、４’−Ｏ−
テトラヒドロピラニルエルサマイシンＡ（８）が最も注
目すべきものであった。該誘導体はエルサマイシンＡと
比較して３倍強い最少有効投与量（ＭＥＤ）値と高いＴ
／Ｃ％値を示した。３’，４’−Ｏ−イソプロピリデン
エルサマイシンＡ（６ａ）、３’，４’−Ｏ−ベンジリ
デンエルサマイシンＡ（６ｃ）及び３’，４’−Ｏ−メ
トキシメチリデンエルサマイシンＡ（６ｄ）は親化合物
と同じＭＥＤ値を示した。Ｂ１６系では試験した５つの
誘導体全てが腫瘍に良く応答した。Ｐ３８８系と同様
に、化合物８のＭＥＤ値とＴ／Ｃ％値はエルサマイシン
Ａより良いものであった。該化合物を３−２０／mg／kg
／日で投与されたマウスの中には５０日経過後も生存し
ているものも観察された。化合物６も同様に３及び１０
／mg／kg／日の投与で、エルサマイシンＡより高いＴ／
Ｃ％値を示す非常に有効な治療活性を示した。
【００１７】
【表５】
【００１８】
【表６】
【００１９】本発明は、本発明によるエルサマイシンＡ
誘導体の製造方法をその範囲内に含むものである。本発
明の他の態様によれば、腫瘍抑制に有効量の式III 又は
IVの化合物を不活性な薬学的に許容される担体又は稀釈
剤と組合せて含む医薬組成物も提供される。他の態様に
よれば、腫瘍抑制に有効量の式III 又はIVで示される抗
生物質を腫瘍に罹患した動物宿主、好ましくは哺乳動物
に投与することを含む化学的治療法を提供するものであ
る。好適な組成物の例としては経口投与用固型剤として
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を挙げること
ができ、又経口投与用液剤として溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、非経口剤
として滅菌溶液、懸濁液及び乳剤を挙げることができ
る。該製剤は滅菌固体製剤として製剤することもでき、
これらは使用直前に滅菌水、生理食塩水又は他の滅菌さ
れた注射用媒体中に溶解し得るものである。
誘導体の製造方法をその範囲内に含むものである。本発
明の他の態様によれば、腫瘍抑制に有効量の式III 又は
IVの化合物を不活性な薬学的に許容される担体又は稀釈
剤と組合せて含む医薬組成物も提供される。他の態様に
よれば、腫瘍抑制に有効量の式III 又はIVで示される抗
生物質を腫瘍に罹患した動物宿主、好ましくは哺乳動物
に投与することを含む化学的治療法を提供するものであ
る。好適な組成物の例としては経口投与用固型剤として
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を挙げること
ができ、又経口投与用液剤として溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、非経口剤
として滅菌溶液、懸濁液及び乳剤を挙げることができ
る。該製剤は滅菌固体製剤として製剤することもでき、
これらは使用直前に滅菌水、生理食塩水又は他の滅菌さ
れた注射用媒体中に溶解し得るものである。
【００２０】本発明によるエルサマイシンＡ誘導体の実
際の好適な投与量は、使用する化合物、配合された組成
物の種類、投与の形式、投与部位、処置される患者及び
疾患により変動することは理解されよう。薬剤の作用を
変化させる多くの要素、例えば年齢、体重、性、食事、
投与時間、排泄の速さ、宿主の状態、薬物の組合わせ、
反応の感受性及び疾患の重篤性つどが当業者によって考
慮されるであろう。薬物の投与は寛恕される最大の投与
量内で継続的に又は一時的に行うことが出来る。与えら
れた状況での最良の投与速度は、当業者によれば、通常
の投与量決定法を用いることによって容易に確認され
る。本発明は次の実施例によって具体的に説明するが、
これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図
したものではない。中間体３−５ｃ，７ａ及び７ｄの具
体的製造例は以下に示されている。これらの中間体より
本発明による化合物６ａ−６ｄ及び８が上記の工程によ
り製造される。
際の好適な投与量は、使用する化合物、配合された組成
物の種類、投与の形式、投与部位、処置される患者及び
疾患により変動することは理解されよう。薬剤の作用を
変化させる多くの要素、例えば年齢、体重、性、食事、
投与時間、排泄の速さ、宿主の状態、薬物の組合わせ、
反応の感受性及び疾患の重篤性つどが当業者によって考
慮されるであろう。薬物の投与は寛恕される最大の投与
量内で継続的に又は一時的に行うことが出来る。与えら
れた状況での最良の投与速度は、当業者によれば、通常
の投与量決定法を用いることによって容易に確認され
る。本発明は次の実施例によって具体的に説明するが、
これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図
したものではない。中間体３−５ｃ，７ａ及び７ｄの具
体的製造例は以下に示されている。これらの中間体より
本発明による化合物６ａ−６ｄ及び８が上記の工程によ
り製造される。
【００２１】実施例１ ２”−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）の合成 ジオキサン（１０ml）中で，エルサマイシンＡ（６５３
mg、１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート
（３４８mg、1.６ミリモル）及びトリエチルアミン（0.
１４ml、１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮して半結晶状の残渣を得、こ
れをジクロルメタン／エーテルから再結晶化して７６８
mg（１００％）の化合物３を黄色結晶状粉末として得
た。 MP 183-184℃．IRνmax (KBr) cm-1 3410、 1700、 1505、
1370、 1255、 1120、 1065、 875、 780. UV λmax (MeOH
nm (ε）236 (38300)、 266 (37800)、 333 (6180)、 380
(8770)、 400 (14500)、 423 (15900).1H NMR (CDCl3).δ
・0.73 (9H、 br.s.)、 1.31 (3H、 d 、 J=7.0 Hz)、 1.36
(3H 、 s)、 1.39 (3H、 d 、 J=6 Hz)、 2.68 (3H 、 s)、 3.
35 (3H、 s)、 5.37 (1H、 d 、 J=8.O Hz)、 4.66 (1H 、 d
、 J=4 Hz)、 8.18 (1H 、 dd、 J=8.0 & 1.5 Hz)、 11.59
(1H、 s).
（３）の合成 ジオキサン（１０ml）中で，エルサマイシンＡ（６５３
mg、１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート
（３４８mg、1.６ミリモル）及びトリエチルアミン（0.
１４ml、１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮して半結晶状の残渣を得、こ
れをジクロルメタン／エーテルから再結晶化して７６８
mg（１００％）の化合物３を黄色結晶状粉末として得
た。 MP 183-184℃．IRνmax (KBr) cm-1 3410、 1700、 1505、
1370、 1255、 1120、 1065、 875、 780. UV λmax (MeOH
nm (ε）236 (38300)、 266 (37800)、 333 (6180)、 380
(8770)、 400 (14500)、 423 (15900).1H NMR (CDCl3).δ
・0.73 (9H、 br.s.)、 1.31 (3H、 d 、 J=7.0 Hz)、 1.36
(3H 、 s)、 1.39 (3H、 d 、 J=6 Hz)、 2.68 (3H 、 s)、 3.
35 (3H、 s)、 5.37 (1H、 d 、 J=8.O Hz)、 4.66 (1H 、 d
、 J=4 Hz)、 8.18 (1H 、 dd、 J=8.0 & 1.5 Hz)、 11.59
(1H、 s).
【００２２】実施例２ ２”−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエルサマイシンＡ
（４）の合成 ジオキサン（１０ml）中のエルサマイシンＡ（６５３m
g）とトリエチルアミン（0.１４ml）の撹拌された懸濁
液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（３３４mg）を
加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮
した。残留物をジクロルメタンに溶解し、溶液を稀重曹
水、水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。この残
留物を、溶出液として２％メタノール／クロロホルムを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、２１Ｘ８０mm）に付して標記化合物７７
２mg（９８％）を得た。 MP 166-167℃．IRνmax (KBr) cm-1 1730、 1695、 1510、
1380、 1260、 1240、 1150、 1070、 785. UVλmax (MeOH
nm (ε）236 (38900)、 266 (38500)、 335 (6480)、 381
(9190)、 401 (15300)、 423 (16600). 1H NMR (CDCl3)δ
1.32 (3H 、 d、 J=6 Hz)、 1.38 (3H 、 s)、 2.74 (3H
、 s)、 3.36 (3H 、 s)、 5.39 (1H 、 d、 J=8 Hz)、 5.74
(1H 、 d 、 J=4 Hz)、 8.08 (1H 、 dd、 J=8.0 & 1.5 Hz)、
11.41(1H、 s).
（４）の合成 ジオキサン（１０ml）中のエルサマイシンＡ（６５３m
g）とトリエチルアミン（0.１４ml）の撹拌された懸濁
液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（３３４mg）を
加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮
した。残留物をジクロルメタンに溶解し、溶液を稀重曹
水、水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。この残
留物を、溶出液として２％メタノール／クロロホルムを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、２１Ｘ８０mm）に付して標記化合物７７
２mg（９８％）を得た。 MP 166-167℃．IRνmax (KBr) cm-1 1730、 1695、 1510、
1380、 1260、 1240、 1150、 1070、 785. UVλmax (MeOH
nm (ε）236 (38900)、 266 (38500)、 335 (6480)、 381
(9190)、 401 (15300)、 423 (16600). 1H NMR (CDCl3)δ
1.32 (3H 、 d、 J=6 Hz)、 1.38 (3H 、 s)、 2.74 (3H
、 s)、 3.36 (3H 、 s)、 5.39 (1H 、 d、 J=8 Hz)、 5.74
(1H 、 d 、 J=4 Hz)、 8.08 (1H 、 dd、 J=8.0 & 1.5 Hz)、
11.41(1H、 s).
【００２３】実施例３ ２”−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−Ｏ−
イソプロピリデンエルサマイシンＡ（５ａ）の合成 化合物３（２００mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（1.２ml）の乾燥ジクロルメタン（４ml）溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸（５mg）を加え、混合物を室温で一
晩放置した。反応混合物に飽和重曹水を加えて、有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮
し、黄色固体として標記化合物１９０mg（９０％）を得
た。 MP 168-169℃．IRνmax (KBr) cm-1 3420、 1740、 1690、
1505、 1375、 1250、 1065、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (40600)、 266 (39100)、 333 (6370)、380 (885
0)、 399 (14200)、 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.3
4 (3H 、 d 、 J=6 Hz)、 1.37 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.3
7(3H、 s)、 1.42 (3H 、 s)、 1.68 (3H、s)、 3.35 (3H、
s)、 5.23 (1H 、 d 、 J=8 Hz)、 5.8 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、
8.33 (1H 、 dd、 J=8 & 1.5 Hz)、 11.63 (1H 、 br.).
イソプロピリデンエルサマイシンＡ（５ａ）の合成 化合物３（２００mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（1.２ml）の乾燥ジクロルメタン（４ml）溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸（５mg）を加え、混合物を室温で一
晩放置した。反応混合物に飽和重曹水を加えて、有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮
し、黄色固体として標記化合物１９０mg（９０％）を得
た。 MP 168-169℃．IRνmax (KBr) cm-1 3420、 1740、 1690、
1505、 1375、 1250、 1065、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (40600)、 266 (39100)、 333 (6370)、380 (885
0)、 399 (14200)、 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.3
4 (3H 、 d 、 J=6 Hz)、 1.37 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.3
7(3H、 s)、 1.42 (3H 、 s)、 1.68 (3H、s)、 3.35 (3H、
s)、 5.23 (1H 、 d 、 J=8 Hz)、 5.8 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、
8.33 (1H 、 dd、 J=8 & 1.5 Hz)、 11.63 (1H 、 br.).
【００２４】実施例４ ２”−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−Ｏ
−イソプロピリデンエルサマイシンＡ（７ａ）の合成 化合物４（５０７mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（2.９ml）の乾燥ジクロルメタン（１０ml）溶液にｐ−
トルエンスルホン酸（１０mg）を加え、混合物を室温で
一晩放置した。反応混合物に飽和重曹水（１０ml）を加
え、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残留物をジクロルメタンとエーテル及び
ｎ−ヘキサンの混合溶媒から粉末化して標記化合物５４
０mg（１００％）を得た。 MP 160-162℃．IRνmax (KBr) cm-1 1730、 1690、 1500、
1375、 1250、 1140、 1065、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (39100)、 267 (37600)、 333 (6440)、380 (902
0)、 400 (14400)、 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.2
8 (3H 、 d 、 J=6 Hz)、 1.40 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.4
1 (3H 、 s)、 1.47 (3H、 s)、 1.70 (3H、s)、 2.88 (3H 、
s)、 3.45 (3H 、 s)、 5.28 (1H 、 d 、 J=8Hz)、 5.66 (1H
、 d、J=4 Hz)、 8.32 (1H 、 dd 、 J=8 & 2 Hz)、 11.5
3 (1H、 br.).
−イソプロピリデンエルサマイシンＡ（７ａ）の合成 化合物４（５０７mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（2.９ml）の乾燥ジクロルメタン（１０ml）溶液にｐ−
トルエンスルホン酸（１０mg）を加え、混合物を室温で
一晩放置した。反応混合物に飽和重曹水（１０ml）を加
え、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残留物をジクロルメタンとエーテル及び
ｎ−ヘキサンの混合溶媒から粉末化して標記化合物５４
０mg（１００％）を得た。 MP 160-162℃．IRνmax (KBr) cm-1 1730、 1690、 1500、
1375、 1250、 1140、 1065、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (39100)、 267 (37600)、 333 (6440)、380 (902
0)、 400 (14400)、 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.2
8 (3H 、 d 、 J=6 Hz)、 1.40 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.4
1 (3H 、 s)、 1.47 (3H、 s)、 1.70 (3H、s)、 2.88 (3H 、
s)、 3.45 (3H 、 s)、 5.28 (1H 、 d 、 J=8Hz)、 5.66 (1H
、 d、J=4 Hz)、 8.32 (1H 、 dd 、 J=8 & 2 Hz)、 11.5
3 (1H、 br.).
【００２５】実施例５ ３’，４’−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ａ）の合成 方法Ａ 化合物７ａ（６７mg）の８０％テトラヒドロフラン水溶
液（2.５ml）を１０％パラジウム−炭素（３０mg）の存
在下に1.５時間水素添加した。反応混合物を濾過して触
媒を除き、次いで濃縮乾固した。残渣を溶出液としてク
ロロホルム中の５％メタノールを使用したカラムクロマ
トグラフィーにより精製して標記化合物４７mg（８３
％）を得た。 MP 189-191℃ (dec.). IR νmax (KBr) cm-1 1710、 161
0、 1370、 1250、1070、780. UVλmax (MeOH nm (ε）23
6 (34500)、 266 (29700)、 332 (4980)、 399(10600)、420
(11300). 1H NMR (CDCl3＋CD3OD) δ 1.18 (3H 、 d 、
J=6 Hz)、1.29 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.39 (3H 、 s)、
1.46 (3H 、 s)、 1.67 (3H 、 s)、 2.87 (3H 、 s)、 3.52
(3H、 s)、 5.22 (1H 、 d 、 J=8 Hz)、 6.02 (1H 、 br.). 方法Ｂ 化合物５ａ（２３８mg）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（TsOH)(２８５mg）のアセトン（５ml）の溶液を
室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を
メタノール及びクロロホルムの混合液（１：１０、４０
ml）に溶解した。溶液を１０％稀重曹水、水及び食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィーによ
り精製して標記化合物１４２mg（６８％）を得た。ＭＰ
１８９−１９１℃。ここで得た化合物６ａのスペクト
ル及びＨＰＬＣデータは、方法Ａで得たものと完全に一
致した。 方法Ｃ 乾燥ジクロルメタン（５ml）中で化合物１（２６２mg）
とｐ−トルエンスホン酸（８０mg）及び２，２−ジメト
キシプロパン（１ml）の混合物を室温で１７時間撹拌し
た。反応混合物に飽和重曹水を加え、有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。エーテルで黄色残
留物を粉末化して２８０mg（１００％）の６ａを得た。
ＭＰ １８９−１９１℃。ここで得た化合物６ａのスペ
クトル及びＨＰＬＣデータは方法Ａで得たものと完全に
一致した。
（６ａ）の合成 方法Ａ 化合物７ａ（６７mg）の８０％テトラヒドロフラン水溶
液（2.５ml）を１０％パラジウム−炭素（３０mg）の存
在下に1.５時間水素添加した。反応混合物を濾過して触
媒を除き、次いで濃縮乾固した。残渣を溶出液としてク
ロロホルム中の５％メタノールを使用したカラムクロマ
トグラフィーにより精製して標記化合物４７mg（８３
％）を得た。 MP 189-191℃ (dec.). IR νmax (KBr) cm-1 1710、 161
0、 1370、 1250、1070、780. UVλmax (MeOH nm (ε）23
6 (34500)、 266 (29700)、 332 (4980)、 399(10600)、420
(11300). 1H NMR (CDCl3＋CD3OD) δ 1.18 (3H 、 d 、
J=6 Hz)、1.29 (3H 、 d 、 J=7 Hz)、 1.39 (3H 、 s)、
1.46 (3H 、 s)、 1.67 (3H 、 s)、 2.87 (3H 、 s)、 3.52
(3H、 s)、 5.22 (1H 、 d 、 J=8 Hz)、 6.02 (1H 、 br.). 方法Ｂ 化合物５ａ（２３８mg）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（TsOH)(２８５mg）のアセトン（５ml）の溶液を
室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を
メタノール及びクロロホルムの混合液（１：１０、４０
ml）に溶解した。溶液を１０％稀重曹水、水及び食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィーによ
り精製して標記化合物１４２mg（６８％）を得た。ＭＰ
１８９−１９１℃。ここで得た化合物６ａのスペクト
ル及びＨＰＬＣデータは、方法Ａで得たものと完全に一
致した。 方法Ｃ 乾燥ジクロルメタン（５ml）中で化合物１（２６２mg）
とｐ−トルエンスホン酸（８０mg）及び２，２−ジメト
キシプロパン（１ml）の混合物を室温で１７時間撹拌し
た。反応混合物に飽和重曹水を加え、有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。エーテルで黄色残
留物を粉末化して２８０mg（１００％）の６ａを得た。
ＭＰ １８９−１９１℃。ここで得た化合物６ａのスペ
クトル及びＨＰＬＣデータは方法Ａで得たものと完全に
一致した。
【００２６】実施例６ ２”−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−Ｏ−
シクロヘキシリデンエルサマイシンＡ（５ｂ）の合成 化合物３（１５１mg）、ジメトキシシクロヘキサン（1.
２ml）及び無水ｐ−トルエンスルホン酸（３mg）の乾燥
ジクロルメタン（３ml）溶液を室温で２時間撹拌した。
反応混合物をジクロルメタンで稀釈し、飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して結晶性残渣
を得、エーテルで洗浄して１６５mg（１００％）の化合
物５ｂを得た。 MP 173-175℃. IR νmax (KBr) cm-1 2910、 1730、 17
10、 1680、 (sh)、1500.UVλmax (MeOH nm (ε）236 (353
00)、 266 (34200)、 333 (4660)、 379(7820)、399(1250
0)、 422(13700)、 1H NMR(CDCl3)δ 0.69 (9H 、 s)、 1.1
0-2.5 (19H 、m)、 2.90 (3H、 s)、 3.36 (3H 、 s)、 5.22
(1H 、 d 、 J=8 Hz)、 5.83 (1H 、 d 、J=4 Hz)、 11.69 (1
H、 s).
シクロヘキシリデンエルサマイシンＡ（５ｂ）の合成 化合物３（１５１mg）、ジメトキシシクロヘキサン（1.
２ml）及び無水ｐ−トルエンスルホン酸（３mg）の乾燥
ジクロルメタン（３ml）溶液を室温で２時間撹拌した。
反応混合物をジクロルメタンで稀釈し、飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して結晶性残渣
を得、エーテルで洗浄して１６５mg（１００％）の化合
物５ｂを得た。 MP 173-175℃. IR νmax (KBr) cm-1 2910、 1730、 17
10、 1680、 (sh)、1500.UVλmax (MeOH nm (ε）236 (353
00)、 266 (34200)、 333 (4660)、 379(7820)、399(1250
0)、 422(13700)、 1H NMR(CDCl3)δ 0.69 (9H 、 s)、 1.1
0-2.5 (19H 、m)、 2.90 (3H、 s)、 3.36 (3H 、 s)、 5.22
(1H 、 d 、 J=8 Hz)、 5.83 (1H 、 d 、J=4 Hz)、 11.69 (1
H、 s).
【００２７】実施例７ ３’，４’−Ｏ−シクロヘキシリデンエルサマイシンＡ
（６ｂ）の合成 化合物５ｂ（８3.３mg）及びｐ−トルエンスルホン酸
（９５mg）のシクロヘキサノン（1.６ml）溶液を室温で
一晩撹拌した。反応混合物に１０％重曹水及びクロロホ
ルム（１０ml）を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粘
稠な残渣をイソプロピルエーテルで粉末化して、３２mg
（４４％）の化合物６ｂを得た。 MP 182-190℃ (dec.).IRνmax (KBr) cm-1 3400、 160
5、 1445、 1370、 1230、1170、 1070. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (33000)、 266 (28900)、 331(5340)、399(1010
0)、420 (10500). 1H NMR (CDCl3 ＋CD3OD)δ 1.1-1.2
(19H 、 m)、 2.87(3H 、 s)、 3.45 (3H 、 s)、 5.23 (1H
、 d 、 J=8 Hz)、5.94 (1H、 d 、 J=4 Hz).
（６ｂ）の合成 化合物５ｂ（８3.３mg）及びｐ−トルエンスルホン酸
（９５mg）のシクロヘキサノン（1.６ml）溶液を室温で
一晩撹拌した。反応混合物に１０％重曹水及びクロロホ
ルム（１０ml）を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粘
稠な残渣をイソプロピルエーテルで粉末化して、３２mg
（４４％）の化合物６ｂを得た。 MP 182-190℃ (dec.).IRνmax (KBr) cm-1 3400、 160
5、 1445、 1370、 1230、1170、 1070. UV λmax (MeOH nm
(ε）236 (33000)、 266 (28900)、 331(5340)、399(1010
0)、420 (10500). 1H NMR (CDCl3 ＋CD3OD)δ 1.1-1.2
(19H 、 m)、 2.87(3H 、 s)、 3.45 (3H 、 s)、 5.23 (1H
、 d 、 J=8 Hz)、5.94 (1H、 d 、 J=4 Hz).
【００２８】実施例８ ３’，４’−Ｏ−ベンジリデン−２”−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルエルサマイシンＡ（５ｃ）の合成 化合物３（７７mg）及びベンズアルデヒド ジメチルア
セタール（0.５ml）のジクロルメタン（２ml）溶液にｐ
−トルエンスルホン酸（５mg）を加え、混合物を２日間
室温で放置した。反応混合物に飽和重曹水（約１０ml）
を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色固
体を得、溶出液としてクロロホルム中のメタノール（１
−３％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して標記化合物７０mg（８１％）を得た。 MP 168-170℃．IRνmax (KBr) cm-1 1735 sh、 1695、
1505、 1375、 1255、 1235、 1145、 1070、 780. UV λmax
(MeOH) nm (ε) 235 (40600)、 266 (39300)、332 (641
0)、 379 (8690)、 399 (13900)、 421 (15000).1H NMR (C
DCl3) δ0.71(9H 、 s)、 1.35 (3H、 d 、 J=6 Hz)、 1.58
(3H 、 s)、 2.91 (3H、 s)、 3.40 (3H、 s)、 5.32 (1H、 d
、 J=8 Hz)、 5.69 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、 5.98 (1H 、 s).
シカルボニルエルサマイシンＡ（５ｃ）の合成 化合物３（７７mg）及びベンズアルデヒド ジメチルア
セタール（0.５ml）のジクロルメタン（２ml）溶液にｐ
−トルエンスルホン酸（５mg）を加え、混合物を２日間
室温で放置した。反応混合物に飽和重曹水（約１０ml）
を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色固
体を得、溶出液としてクロロホルム中のメタノール（１
−３％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して標記化合物７０mg（８１％）を得た。 MP 168-170℃．IRνmax (KBr) cm-1 1735 sh、 1695、
1505、 1375、 1255、 1235、 1145、 1070、 780. UV λmax
(MeOH) nm (ε) 235 (40600)、 266 (39300)、332 (641
0)、 379 (8690)、 399 (13900)、 421 (15000).1H NMR (C
DCl3) δ0.71(9H 、 s)、 1.35 (3H、 d 、 J=6 Hz)、 1.58
(3H 、 s)、 2.91 (3H、 s)、 3.40 (3H、 s)、 5.32 (1H、 d
、 J=8 Hz)、 5.69 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、 5.98 (1H 、 s).
【００２９】実施例９ ３’，４’−Ｏ−ベンデリデンエルサマイシンＡ（６
ｃ）の合成 方法Ａ 化合物５ｃ（６０mg）をトリフルオロ酢酸（0.３ml）に
溶解し、混合物をすぐに減圧下に濃縮した。残留物を飽
和重曹水とクロロホルムの混合液に溶解した。有機層を
分離し、水で洗浄して減圧下濃縮した。黄色残留物をシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフを行い、２４mg
（４５％）の化合物６ｃを得た。 MP 183-189℃．IRνmax (KBr) cm-1 1710、 1610、 151
0、 1375、 1250、 1235、1070、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε) 236 (40700)、 266 (34400)、331 (5890)、 379 (81
80)、 398 (12200)、 420 (13000).1H NMR (CDCl3＋CD3O
D)δ 0.82(1.5H、 d 、 J=6 Hz)、 1.22 (3H 、 d 、 J=6 H
z)、 1.36 (1.5H、 d 、 J=6 Hz)、 1.58(1.5H 、 s)、 1.61
(1.5H、 s)、 2.92 (3H、 s)、 3.53 (3H、s)、 5.29 (1H、 d
、 J=8 Hz)、 5.95 (0.5H 、 s)、 6.01 (0.5H、 br.)、 6.1
1 (0.5H、 br.)、 6.28 (0.5H、s). MS (SIMS) M/Z 742 (M+H)+ 、 408、 334、 160.
ｃ）の合成 方法Ａ 化合物５ｃ（６０mg）をトリフルオロ酢酸（0.３ml）に
溶解し、混合物をすぐに減圧下に濃縮した。残留物を飽
和重曹水とクロロホルムの混合液に溶解した。有機層を
分離し、水で洗浄して減圧下濃縮した。黄色残留物をシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフを行い、２４mg
（４５％）の化合物６ｃを得た。 MP 183-189℃．IRνmax (KBr) cm-1 1710、 1610、 151
0、 1375、 1250、 1235、1070、 780. UV λmax (MeOH nm
(ε) 236 (40700)、 266 (34400)、331 (5890)、 379 (81
80)、 398 (12200)、 420 (13000).1H NMR (CDCl3＋CD3O
D)δ 0.82(1.5H、 d 、 J=6 Hz)、 1.22 (3H 、 d 、 J=6 H
z)、 1.36 (1.5H、 d 、 J=6 Hz)、 1.58(1.5H 、 s)、 1.61
(1.5H、 s)、 2.92 (3H、 s)、 3.53 (3H、s)、 5.29 (1H、 d
、 J=8 Hz)、 5.95 (0.5H 、 s)、 6.01 (0.5H、 br.)、 6.1
1 (0.5H、 br.)、 6.28 (0.5H、s). MS (SIMS) M/Z 742 (M+H)+ 、 408、 334、 160.
【００３０】方法Ｂ ジクロルメタン（５ml）中でエルサマイシンＡ（６６m
g）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１８５m
g）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５mg）の混合物を
室温で２時間放置した。反応混合物に飽和重曹水（約１
０ml）及びジクロルメタン（１０ml）を加えた。有機層
を分離し、減圧濃縮して黄色固体を得、溶出液としてク
ロロホルム中のメタノールを使用したシリカゲルカラム
クロマトフィーにより精製して６ｃを４５mg（６０％）
得た。ここで得た化合物６ｃのＨＰＬＣ及びスペクトル
データは、方法Ａで得たものと完全に一致した。
g）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１８５m
g）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５mg）の混合物を
室温で２時間放置した。反応混合物に飽和重曹水（約１
０ml）及びジクロルメタン（１０ml）を加えた。有機層
を分離し、減圧濃縮して黄色固体を得、溶出液としてク
ロロホルム中のメタノールを使用したシリカゲルカラム
クロマトフィーにより精製して６ｃを４５mg（６０％）
得た。ここで得た化合物６ｃのＨＰＬＣ及びスペクトル
データは、方法Ａで得たものと完全に一致した。
【００３１】実施例１０ ２”−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−Ｏ
−メトキシメチリデンエルサマイシンＡ（７ｄ）の合成 化合物４（６２mg）、オルト蟻酸トリメチル エステル
（0.２ml）及びｐ−トルエンスルホン酸（５mg）のジク
ロルメタン（３ml）溶液を室温で２時間撹拌し、反応混
合物をジクロルメタン（１０ml）で稀釈し、飽和重曹水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して
６５mg（１００％）の化合物７ｄを得た。 MP 139-141℃．IRνmax (KBr) cm-1 3400、 1725、 151
0、 1375、 1255、 1240、1070、 UVλmax (MeOH) nm (ε)
236 (35700)、 267 (34000)、 333 (5800)、 380(8090)、
399 (13000)、 422 (13900)、 1H NMR (CDCl3＋D2O)δ 1.
32(3H、 d 、 J=6 Hz)、 1.39 (3H 、 d 、 J=6.5 Hz)、 1.56
(3H 、 s)、 2.88 (3H、 s)、 3.92 (3H、s)、 3.96 (3H、
s)、 6.25 (1H、 d 、 J=8 Hz)、 5.65 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、
5.93 (2H 、 s).
−メトキシメチリデンエルサマイシンＡ（７ｄ）の合成 化合物４（６２mg）、オルト蟻酸トリメチル エステル
（0.２ml）及びｐ−トルエンスルホン酸（５mg）のジク
ロルメタン（３ml）溶液を室温で２時間撹拌し、反応混
合物をジクロルメタン（１０ml）で稀釈し、飽和重曹水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して
６５mg（１００％）の化合物７ｄを得た。 MP 139-141℃．IRνmax (KBr) cm-1 3400、 1725、 151
0、 1375、 1255、 1240、1070、 UVλmax (MeOH) nm (ε)
236 (35700)、 267 (34000)、 333 (5800)、 380(8090)、
399 (13000)、 422 (13900)、 1H NMR (CDCl3＋D2O)δ 1.
32(3H、 d 、 J=6 Hz)、 1.39 (3H 、 d 、 J=6.5 Hz)、 1.56
(3H 、 s)、 2.88 (3H、 s)、 3.92 (3H、s)、 3.96 (3H、
s)、 6.25 (1H、 d 、 J=8 Hz)、 5.65 (1H 、 d 、 J=4 Hz)、
5.93 (2H 、 s).
【００３２】実施例１１ ３’，４’−Ｏ−メトキシメチリデンエルサマイシンＡ
（６ｄ）の合成 化合物７ｄ（５７mg）の７５％テトラヒドロフラン水溶
液（４ml）を１０％パラジウム−炭素（３０mg）の存在
下に室温で1.５時間水素添加した。反応混合物を濾過
し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して３5.５mg（７３％）の
化合物６ｄを得た。 MP 209-211℃．(dec.).IR νmax (KBr) cm-1 3400、 1
720、 1680、 1375、 1255、 1205、 1120、 1075. UVλmax
(MeOH nm (ε) 236 (33900)、 266 (30800)、331 (520
0)、 398 (10800)、419 (11200). 1H NMR (CDCl3＋CD3OD)
δ 1.0-1.4 (6H、 m)、 1.57 (3H、 s)、 2.62 (3H、 s)、 3.
38 (3H、 s)、 3.50 (3H、 s)、 5.44 (1H、d 、 J=8 Hz)、5.8
7 (2H 、 m). MS (SIMS) M/Z 697 (M+2H) + 、 363、 334、 202、 160.
（６ｄ）の合成 化合物７ｄ（５７mg）の７５％テトラヒドロフラン水溶
液（４ml）を１０％パラジウム−炭素（３０mg）の存在
下に室温で1.５時間水素添加した。反応混合物を濾過
し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して３5.５mg（７３％）の
化合物６ｄを得た。 MP 209-211℃．(dec.).IR νmax (KBr) cm-1 3400、 1
720、 1680、 1375、 1255、 1205、 1120、 1075. UVλmax
(MeOH nm (ε) 236 (33900)、 266 (30800)、331 (520
0)、 398 (10800)、419 (11200). 1H NMR (CDCl3＋CD3OD)
δ 1.0-1.4 (6H、 m)、 1.57 (3H、 s)、 2.62 (3H、 s)、 3.
38 (3H、 s)、 3.50 (3H、 s)、 5.44 (1H、d 、 J=8 Hz)、5.8
7 (2H 、 m). MS (SIMS) M/Z 697 (M+2H) + 、 363、 334、 202、 160.
【００３３】実施例１２ ４’−Ｏ−テトラヒドロピラニルエルサマイシンＡ
（８）の合成 エルサマイシンＡ（１１０mg）及びジヒドロピラン（0.
５ml）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を少過剰の
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて酸性とし、室温で一晩
放置した。反応混合物に飽和重曹水（２０ml）を加え、
ダイアイオンＨＰ−２０（約１００ml）カラムに付し
た。カラムを水洗いしてアセトニトリル水溶液で溶出し
た。溶出液の黄色画分をプールし、減圧濃縮して黄色無
晶固体を得、メタノール中の0.０５規定のｐ−トルエン
スルホン酸（５ml）に溶解した。１時間後、反応混合物
に重曹を加えて混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留
物をプレパラティブＴＬＣにより精製して標記化合物１
６mg（１３％）を得た。 MP 202-205℃．IRνmax (KBr) cm-1 1695、 1610、 137
5、 1255、 1075、 780、UV λmax (MeOH nm (ε) 236 (3
4000)、 266 (29500)、 333 (5250)、379 (6850)、 399(105
00)、421 (11300). 1H NMR (CDCl3 ＋CD3OD)δ 1.44 (3H
、 s)、 2.73(3H 、 s)、 3.48 (2H、 s)、 5.62 (1H、 d 、 J
=8 Hz)、 5.93(1H 、 d 、 J=4 Hz). MS (SIMS)； M/Z 738 (M+H)+ 、 404、 334、 160、 85.
（８）の合成 エルサマイシンＡ（１１０mg）及びジヒドロピラン（0.
５ml）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を少過剰の
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて酸性とし、室温で一晩
放置した。反応混合物に飽和重曹水（２０ml）を加え、
ダイアイオンＨＰ−２０（約１００ml）カラムに付し
た。カラムを水洗いしてアセトニトリル水溶液で溶出し
た。溶出液の黄色画分をプールし、減圧濃縮して黄色無
晶固体を得、メタノール中の0.０５規定のｐ−トルエン
スルホン酸（５ml）に溶解した。１時間後、反応混合物
に重曹を加えて混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留
物をプレパラティブＴＬＣにより精製して標記化合物１
６mg（１３％）を得た。 MP 202-205℃．IRνmax (KBr) cm-1 1695、 1610、 137
5、 1255、 1075、 780、UV λmax (MeOH nm (ε) 236 (3
4000)、 266 (29500)、 333 (5250)、379 (6850)、 399(105
00)、421 (11300). 1H NMR (CDCl3 ＋CD3OD)δ 1.44 (3H
、 s)、 2.73(3H 、 s)、 3.48 (2H、 s)、 5.62 (1H、 d 、 J
=8 Hz)、 5.93(1H 、 d 、 J=4 Hz). MS (SIMS)； M/Z 738 (M+H)+ 、 404、 334、 160、 85.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657−45 (72)発明者 西山 祐二 東京都台東区蔵前２−15−７−301
Claims (8)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｚはアルキリデン基、シクロアルキリデン基、
アリールアルキリデン基又はアルコキシアルキリデン
基）である化合物。 - 【請求項２】 式 【化２】 である化合物。
- 【請求項３】 ３’，４’−Ｏ−イソプロピリデンエル
サマイシンＡ；３’，４’−Ｏ−シクロヘキシリデンエ
ルサマイシンＡ；３’，４’−Ｏ−ベンジリデンエルサ
マイシンＡ；又は、３’，４’−Ｏ−メトキシメチリデ
ンエルサマイシンＡである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ２”−Ｎが保護されたエルサマイシンＡ
を酸触媒の存在下にジメチルアセタールで処理し、続い
て脱保護反応を行う工程を含む請求項１記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項５】 エルサマイシンＡを酸触媒の存在下にジ
メチルアセタールで処理し、続いて脱保護反応を行う工
程を含む請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 エルサマイシンＡを酸触媒の存在下にジ
ヒドロピランと反応させ、続いてメタノール中でｐ−ト
ルエンスルホン酸で処理する工程を含む請求項２記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項７】 １つ以上の薬学的に許容される担体又は
稀釈剤とともに請求項１−３のいずれか１項に記載の化
合物を有効成分として含む医薬組成物。 - 【請求項８】 腫瘍の抑制に有効な量の請求項１−４の
いずれか１項に記載の化合物を哺乳動物宿主に投与する
ことを含む腫瘍の治療方法。 【０００１】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70747191A | 1991-05-30 | 1991-05-30 | |
| US07/707471 | 1991-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163292A true JPH05163292A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=24841830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4138936A Pending JPH05163292A (ja) | 1991-05-30 | 1992-05-29 | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH05163292A (ja) |
| KR (1) | KR920021571A (ja) |
| AU (1) | AU1724092A (ja) |
| CA (1) | CA2069715A1 (ja) |
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| FI (1) | FI922441A (ja) |
| HU (1) | HU210162B (ja) |
| IE (1) | IE921765A1 (ja) |
| IL (1) | IL101999A0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5936075A (en) * | 1994-05-17 | 1999-08-10 | Bioflexin Ab | Amino-deoxy-disaccharides and amino-deoxy-oligosaccharides |
| WO2014019685A1 (en) * | 2012-07-30 | 2014-02-06 | Leibniz-Institut Für Naturstoff-Forschung Und Infektionsbiologie | Novel chartreusin analogues |
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| EP0219852B1 (en) * | 1985-10-23 | 1992-02-05 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Chartreusin derivatives, salts thereof, antitumorous compositions containing the same, and processes for producing the same |
| DE69012845T2 (de) * | 1989-01-30 | 1995-03-16 | Ishihara Sangyo Kaisha | Exo-3'-4'-O-benzyliden-3"-demethylchartreusin und seine Salze. |
-
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- 1992-05-28 KR KR1019920009157A patent/KR920021571A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1992-05-29 JP JP4138936A patent/JPH05163292A/ja active Pending
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