JPH05148292A - ６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法 - Google Patents
６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法Info
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- JPH05148292A JPH05148292A JP4138935A JP13893592A JPH05148292A JP H05148292 A JPH05148292 A JP H05148292A JP 4138935 A JP4138935 A JP 4138935A JP 13893592 A JP13893592 A JP 13893592A JP H05148292 A JPH05148292 A JP H05148292A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 以下の構造式で示される新規なエルサマイシ
ンＡ誘導体及びその製造法。 【化１】
ンＡ誘導体及びその製造法。 【化１】
Description
【０００１】本発明は、改善された抗腫瘍活性、より低
い毒性及び／又はより優れた薬理学的性質を持つ新規な
エルサマイシンＡ誘導体に関し、該誘導体の製造法、該
誘導体を活性成分として含む組成物及び該組成物を使用
する腫瘍治療方法に関する。
い毒性及び／又はより優れた薬理学的性質を持つ新規な
エルサマイシンＡ誘導体に関し、該誘導体の製造法、該
誘導体を活性成分として含む組成物及び該組成物を使用
する腫瘍治療方法に関する。
【０００２】エルサマイシンＡはＪ９０７−２１株（Ａ
ＴＣＣ３９４１７）と命名された放線菌のエルサマイシ
ンＡ生産株又はその変異株の培養により製造される抗生
物質である。エルサマイシンＡは、好気性グラム陽性菌
及び嫌気性菌に対して抗菌活性を発現する。この化合物
は、白血病細胞Ｐ３８８、リンパ性白血病細胞Ｌ１２１
０、メラニン産生黒色腫Ｂ１６を含むマウス腫瘍に対し
て試験管内及び生体内試験に於いて活性を示すものであ
る。（小西ら、エルサマイシン、チャートリューシン
(chartreusin)関連新規抗腫瘍抗生物質、第Ｉ報、生
産、単離、性状及び抗腫瘍活性、ジャーナル オブ ア
ンチバイオティクス (J. Antibiotics) ３９巻：７８４
−７９１（１９８６）；米国特許第4,５１8,５８９号、
小西ら、１９８５年５月２１日発行）。エルサマイシン
Ａの構造（式Ｉ、以下に開示）は決定されており、チャ
ートリューシン（式II, 以下に開示) に極めて近似した
構造を示している。（菅原ら、エルサマイシンＡ及び
Ｂ、チャートリューシン関連抗腫瘍抗生物質、第II報、
エルサマイシンＡ及びＢの構造、ジャーナル オブ オ
ルガニックケミストリー（J. Org. Chem.)５２巻：９９
６−１００１（１９８７）) 。
ＴＣＣ３９４１７）と命名された放線菌のエルサマイシ
ンＡ生産株又はその変異株の培養により製造される抗生
物質である。エルサマイシンＡは、好気性グラム陽性菌
及び嫌気性菌に対して抗菌活性を発現する。この化合物
は、白血病細胞Ｐ３８８、リンパ性白血病細胞Ｌ１２１
０、メラニン産生黒色腫Ｂ１６を含むマウス腫瘍に対し
て試験管内及び生体内試験に於いて活性を示すものであ
る。（小西ら、エルサマイシン、チャートリューシン
(chartreusin)関連新規抗腫瘍抗生物質、第Ｉ報、生
産、単離、性状及び抗腫瘍活性、ジャーナル オブ ア
ンチバイオティクス (J. Antibiotics) ３９巻：７８４
−７９１（１９８６）；米国特許第4,５１8,５８９号、
小西ら、１９８５年５月２１日発行）。エルサマイシン
Ａの構造（式Ｉ、以下に開示）は決定されており、チャ
ートリューシン（式II, 以下に開示) に極めて近似した
構造を示している。（菅原ら、エルサマイシンＡ及び
Ｂ、チャートリューシン関連抗腫瘍抗生物質、第II報、
エルサマイシンＡ及びＢの構造、ジャーナル オブ オ
ルガニックケミストリー（J. Org. Chem.)５２巻：９９
６−１００１（１９８７）) 。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【化４】
【０００５】エルサマイシンＡ及びチャートリューシン
の両者は、共に同一のアグリコン、チャータリンを保有
しているが、二糖鎖部分が異なっている（リーチ (Leac
h)ら、チャートリューシン、ストレプトマイセス チャ
ートリューシス (Streptomyces chartreusis) によって
生産される新規抗生物質、ジャーナル オブ アメリカ
ン ケミカル ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc.)、７
５巻：４０１１−４０１２（１９５３）；バイスラー
(Beisler, J.A.)、チャートリューシン、ストレプトマ
イセス生産の配糖体抗生物質、プログレス イン メデ
ィシナル ケミストリー (Progress in Medicinal Chem
istry)、編集者、エリス (G.P. Ellis) 及びウエスト
(G.B. West) １９巻：２４７−２６８、エルスビア バ
イオメディカル プレス社 (Elsevier Biomedical Pres
s)出版、アムステルダム (Amsterdam)、（１９８２）；
シモニッチ (Simonitsch) ら：チャートリューシンの構
造(Ueber die struktur des Chartreusins) 、第Ｉ報、
ヘルベチカ キミカ アクタ(Helv. Chim. Acta)４７
巻：１４５９−１４７５（１９６４）；アイセンフス
（Eisenhuth)ら、チャートリューシンの構造、第II報、
ヘルベチカ キミカ アクタ(Helv. Chim. Acta)４７
巻：１４７５−１４８４（１９６４）。両者の化合物の
化学的な相互変換はまだ報告されていない。
の両者は、共に同一のアグリコン、チャータリンを保有
しているが、二糖鎖部分が異なっている（リーチ (Leac
h)ら、チャートリューシン、ストレプトマイセス チャ
ートリューシス (Streptomyces chartreusis) によって
生産される新規抗生物質、ジャーナル オブ アメリカ
ン ケミカル ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc.)、７
５巻：４０１１−４０１２（１９５３）；バイスラー
(Beisler, J.A.)、チャートリューシン、ストレプトマ
イセス生産の配糖体抗生物質、プログレス イン メデ
ィシナル ケミストリー (Progress in Medicinal Chem
istry)、編集者、エリス (G.P. Ellis) 及びウエスト
(G.B. West) １９巻：２４７−２６８、エルスビア バ
イオメディカル プレス社 (Elsevier Biomedical Pres
s)出版、アムステルダム (Amsterdam)、（１９８２）；
シモニッチ (Simonitsch) ら：チャートリューシンの構
造(Ueber die struktur des Chartreusins) 、第Ｉ報、
ヘルベチカ キミカ アクタ(Helv. Chim. Acta)４７
巻：１４５９−１４７５（１９６４）；アイセンフス
（Eisenhuth)ら、チャートリューシンの構造、第II報、
ヘルベチカ キミカ アクタ(Helv. Chim. Acta)４７
巻：１４７５−１４８４（１９６４）。両者の化合物の
化学的な相互変換はまだ報告されていない。
【０００６】エルサマイシンＡの化学的な修飾の過程
で、当該発明者はエルサマイシンＡの６位の水酸基上に
アルキル基を導入することにより得られる新規な誘導体
が、改善さた抗腫瘍活性を有し、又該誘導体が低い毒性
及び／又はより優れた薬理学的性質を有することを発見
した。
で、当該発明者はエルサマイシンＡの６位の水酸基上に
アルキル基を導入することにより得られる新規な誘導体
が、改善さた抗腫瘍活性を有し、又該誘導体が低い毒性
及び／又はより優れた薬理学的性質を有することを発見
した。
【０００７】本発明は改良された抗腫瘍活性を有し、毒
性の少ない及び／又はより優れた薬理学的性質を有する
新規なエルサマイシンＡ誘導体を提供するものである。
特に本発明は、エルサマイシンＡの６位の水酸基のアル
キル化誘導体を提供するものである。本発明は更に、本
発明のエルサマイシンＡ誘導体からなる群より選ばれた
少なくとも１つの誘導体を活性成分として含む抗腫瘍組
成物を提供する。本発明は更に、上記の抗腫瘍組成物を
使用する癌治療法を提供する。更に又、上記のエルサマ
イシンＡ誘導体の製造法を提供するものである。
性の少ない及び／又はより優れた薬理学的性質を有する
新規なエルサマイシンＡ誘導体を提供するものである。
特に本発明は、エルサマイシンＡの６位の水酸基のアル
キル化誘導体を提供するものである。本発明は更に、本
発明のエルサマイシンＡ誘導体からなる群より選ばれた
少なくとも１つの誘導体を活性成分として含む抗腫瘍組
成物を提供する。本発明は更に、上記の抗腫瘍組成物を
使用する癌治療法を提供する。更に又、上記のエルサマ
イシンＡ誘導体の製造法を提供するものである。
【０００８】小西らの米国特許第4,５１8,５８９号には
エルサマイシンＡ（構造Ｉ、上記）と命名された抗腫瘍
剤の製造法及び単離法が開示されている。上記に示した
エルサマイシンＡ化合物は、Ｊ−９０７−２１株（ＡＴ
ＣＣ３９４１７）として命名された放線菌のエルサマイ
シンＡ生産株の醗酵の主たる生産物質である。
エルサマイシンＡ（構造Ｉ、上記）と命名された抗腫瘍
剤の製造法及び単離法が開示されている。上記に示した
エルサマイシンＡ化合物は、Ｊ−９０７−２１株（ＡＴ
ＣＣ３９４１７）として命名された放線菌のエルサマイ
シンＡ生産株の醗酵の主たる生産物質である。
【０００９】本発明により、エルサマイシンＡの６位の
水酸基のアルキル化により、改善された抗腫瘍活性、よ
り低い毒性及び／又はより優れた薬理学的性質を有する
新規な誘導体が得られることが判明した。本発明による
エルサマイシンＡ誘導体は、一般式III 及びIVで示す構
造
水酸基のアルキル化により、改善された抗腫瘍活性、よ
り低い毒性及び／又はより優れた薬理学的性質を有する
新規な誘導体が得られることが判明した。本発明による
エルサマイシンＡ誘導体は、一般式III 及びIVで示す構
造
【００１０】
【化５】
【００１１】
【化６】 （式中Ｒは直鎖状Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、又は、置換又は
非置換アミノアルキル）である。本明細書及び特許請求
の範囲で使用した“Ｃ1 〜Ｃ10アルキル”なる語は、
（説明を付記しない限り）メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基のような１個から１０個の炭素原子より成る分
枝鎖又は直鎖状アルキル基を意味する。本発明のエルサ
マイシン誘導体は、例えばスキーム１に示されている製
造工程によって製造することができる。スキーム１に示
されているように、６−Ｏ−アルキル誘導体（７）と相
当する６−Ｏ−アルキル−３′，４′−Ｏ−イソプロピ
リデン誘導体（８）は、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−ＢＯＣ）エルサマイシン（３）及び／又はその
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン（ＩＰ）誘導体
（４）より製造された。誘導体（３）及び（４）の６−
Ｏ−アルキル化は、ヨウ化カリウム（ＫＩ）及び炭酸カ
リウム（Ｋ2 ＣＯ3)の存在下、ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）中で適当なアルキルハライドと反応させる
ことにより達成され、相当する６−Ｏ−アルキル誘導体
５及び６をそれぞれ与えた。誘導体５のｔ−ＢＯＣ基を
含水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を作用させて除去し、
誘導体７を得た。誘導体６をＴＦＡによる同様な処理
は、ｔ−ＢＯＣ及びＩＰ基が共に除去された化合物７を
与えた。６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡは又、ジオキ
サン／エーテル中でジアゾメタンと反応させることによ
る化合物１の直接Ｏ−メチル化反応により得られた。
非置換アミノアルキル）である。本明細書及び特許請求
の範囲で使用した“Ｃ1 〜Ｃ10アルキル”なる語は、
（説明を付記しない限り）メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基のような１個から１０個の炭素原子より成る分
枝鎖又は直鎖状アルキル基を意味する。本発明のエルサ
マイシン誘導体は、例えばスキーム１に示されている製
造工程によって製造することができる。スキーム１に示
されているように、６−Ｏ−アルキル誘導体（７）と相
当する６−Ｏ−アルキル−３′，４′−Ｏ−イソプロピ
リデン誘導体（８）は、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−ＢＯＣ）エルサマイシン（３）及び／又はその
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン（ＩＰ）誘導体
（４）より製造された。誘導体（３）及び（４）の６−
Ｏ−アルキル化は、ヨウ化カリウム（ＫＩ）及び炭酸カ
リウム（Ｋ2 ＣＯ3)の存在下、ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）中で適当なアルキルハライドと反応させる
ことにより達成され、相当する６−Ｏ−アルキル誘導体
５及び６をそれぞれ与えた。誘導体５のｔ−ＢＯＣ基を
含水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を作用させて除去し、
誘導体７を得た。誘導体６をＴＦＡによる同様な処理
は、ｔ−ＢＯＣ及びＩＰ基が共に除去された化合物７を
与えた。６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡは又、ジオキ
サン／エーテル中でジアゾメタンと反応させることによ
る化合物１の直接Ｏ−メチル化反応により得られた。
【００１２】誘導体６のｔ−ＢＯＣ基は、アセトン中で
トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）又はトリフルオロ酢酸
により室温で選択的に除去され、化合物８を与えた。化
合物８ｈのフタルイミド基は、ヒドラジンヒドラートで
処理する事により除去され、化合物８ｉを与え、その化
合物はＩＰ基を除去することにより化合物７ｉに変換さ
れた。表１には本発明の化合物と、それぞれの番号を示
す。
トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）又はトリフルオロ酢酸
により室温で選択的に除去され、化合物８を与えた。化
合物８ｈのフタルイミド基は、ヒドラジンヒドラートで
処理する事により除去され、化合物８ｉを与え、その化
合物はＩＰ基を除去することにより化合物７ｉに変換さ
れた。表１には本発明の化合物と、それぞれの番号を示
す。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】６−Ｏ−アルキルエルサマイシンＡ誘導体の抗腫瘍活性 １５種類の６−Ｏ−アルキルエルサマイシンＡ誘導体を
製造し、試験管内及び生体内抗腫瘍活性を親化合物と比
較する試験を行った。試験管内細胞毒性試験のために、
カナマイシン（６０μｇ／ｍl ）を含み、熱不活性化処
理した牛胎児血清（１０％）及び非必須アミノ酸（0.６
％）を補足したイーグルの最少必須培養液中で、マウス
黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を３７℃にて５％炭酸ガスの
加湿気流下の培養器中培養し維持した。指数関数的に増
殖したＢ−１６−Ｆ１０細胞を採取し、細胞数を数え、
細胞数が2.０×１０4 細胞／ｍl の濃度になるように培
養液中に懸濁した。この細胞懸濁培養液（１８０μｌ）
を９６−ウエル マイクロタイタープレートに移植し、
２４時間培養した。試験化合物（２０μl ）をウエルに
加え、そのプレートを７２時間培養した。細胞毒性活性
は、生存細胞をニュートラルレッド染色液で染色した後
５４０nmで比色定量して測定した。表２に示されている
ように、６−Ｏ−エチルエルサマイシンＡ、（７ｂ）、
６−Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ、（７ｃ）、６
−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイシンＡ、（７ｅ）そして６
−Ｏ−エチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエル
サマイシンＡ、（８ｂ）は、Ｂ１６−Ｆ１０細胞に対し
てエルサマイシンＡと比較してほぼ同等の細胞毒性活性
を示した。その他の１１種類のアルキル誘導体は、より
弱い活性であった。上記１５種類の誘導体についてリン
パ性白血病細胞Ｐ３８８及びＢ１６黒色腫細胞系を用い
て生体内抗腫瘍活性を試験した。ＣＤＦ1 雌マウス（Ｐ
３８８試験）及びＢＤＦ1 雄マウス（Ｂ１６試験）にマ
ウス１匹あたり１０6 個のＰ３８８細胞、１０％Ｂ１６
細胞プライをそれぞれ腹腔内注射した（０日）。試験化
合物を、Ｐ３８８系については１日目より３日目まで１
日１回（Ｑ１Ｄ×３）、又はＢ１６系の場合は１日、５
日、９日目に１日1 回、（Ｑ４Ｄ×３）マウスに腹腔内
投与して動物を５０日間観察した。薬剤投与しなかった
対照動物に対する薬剤投与した動物の中間生存時間（Ｍ
ＳＴ）の増加率を計算してＴ／Ｃ％で示した。Ｔ／Ｃ％
値が１２５以上の化合物については有意な抗腫瘍活性を
示すものと考えた。試験管内試験の場合と同様に、化合
物７ｂ、７ｃ、７ｅ及び８ｂはＰ３８８系生体内抗腫瘍
試験に於いてもエルサマイシンＡと同等の活性を示し、
毒性は弱いようであった（表５）。一方、６−Ｏ−メチ
ルエルサマイシンＡ（７ａ）及び３′，４′−Ｏ−イソ
プロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ（８
ａ）はエルサマイシンＡより弱い細胞毒性を示したが、
それらの化合物はＰ−３８８系の生体内抗腫瘍活性試験
における最小有効投与量は、エルサマイシンＡとほぼ同
等であった。表６に示されているように、Ｂ１６系生体
内抗腫瘍活性試験で試験した７種類の誘導体は、腫瘍細
胞に対してかなり良い活性を示した。特に化合物７ａ、
７ｂ及び８ａは、１０〜４０mg／kg／日投与量による５
０日目の観察で生存するマウスが観測されることによ
り、高いＴ／Ｃ％値を有する優れた化学療法的活性を示
した。
製造し、試験管内及び生体内抗腫瘍活性を親化合物と比
較する試験を行った。試験管内細胞毒性試験のために、
カナマイシン（６０μｇ／ｍl ）を含み、熱不活性化処
理した牛胎児血清（１０％）及び非必須アミノ酸（0.６
％）を補足したイーグルの最少必須培養液中で、マウス
黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を３７℃にて５％炭酸ガスの
加湿気流下の培養器中培養し維持した。指数関数的に増
殖したＢ−１６−Ｆ１０細胞を採取し、細胞数を数え、
細胞数が2.０×１０4 細胞／ｍl の濃度になるように培
養液中に懸濁した。この細胞懸濁培養液（１８０μｌ）
を９６−ウエル マイクロタイタープレートに移植し、
２４時間培養した。試験化合物（２０μl ）をウエルに
加え、そのプレートを７２時間培養した。細胞毒性活性
は、生存細胞をニュートラルレッド染色液で染色した後
５４０nmで比色定量して測定した。表２に示されている
ように、６−Ｏ−エチルエルサマイシンＡ、（７ｂ）、
６−Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ、（７ｃ）、６
−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイシンＡ、（７ｅ）そして６
−Ｏ−エチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエル
サマイシンＡ、（８ｂ）は、Ｂ１６−Ｆ１０細胞に対し
てエルサマイシンＡと比較してほぼ同等の細胞毒性活性
を示した。その他の１１種類のアルキル誘導体は、より
弱い活性であった。上記１５種類の誘導体についてリン
パ性白血病細胞Ｐ３８８及びＢ１６黒色腫細胞系を用い
て生体内抗腫瘍活性を試験した。ＣＤＦ1 雌マウス（Ｐ
３８８試験）及びＢＤＦ1 雄マウス（Ｂ１６試験）にマ
ウス１匹あたり１０6 個のＰ３８８細胞、１０％Ｂ１６
細胞プライをそれぞれ腹腔内注射した（０日）。試験化
合物を、Ｐ３８８系については１日目より３日目まで１
日１回（Ｑ１Ｄ×３）、又はＢ１６系の場合は１日、５
日、９日目に１日1 回、（Ｑ４Ｄ×３）マウスに腹腔内
投与して動物を５０日間観察した。薬剤投与しなかった
対照動物に対する薬剤投与した動物の中間生存時間（Ｍ
ＳＴ）の増加率を計算してＴ／Ｃ％で示した。Ｔ／Ｃ％
値が１２５以上の化合物については有意な抗腫瘍活性を
示すものと考えた。試験管内試験の場合と同様に、化合
物７ｂ、７ｃ、７ｅ及び８ｂはＰ３８８系生体内抗腫瘍
試験に於いてもエルサマイシンＡと同等の活性を示し、
毒性は弱いようであった（表５）。一方、６−Ｏ−メチ
ルエルサマイシンＡ（７ａ）及び３′，４′−Ｏ−イソ
プロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ（８
ａ）はエルサマイシンＡより弱い細胞毒性を示したが、
それらの化合物はＰ−３８８系の生体内抗腫瘍活性試験
における最小有効投与量は、エルサマイシンＡとほぼ同
等であった。表６に示されているように、Ｂ１６系生体
内抗腫瘍活性試験で試験した７種類の誘導体は、腫瘍細
胞に対してかなり良い活性を示した。特に化合物７ａ、
７ｂ及び８ａは、１０〜４０mg／kg／日投与量による５
０日目の観察で生存するマウスが観測されることによ
り、高いＴ／Ｃ％値を有する優れた化学療法的活性を示
した。
【００１８】
【表５】
【００１９】
【表６】
【００２０】本発明は本発明のエルサマイシンＡ誘導体
の製造法をその範囲内に含むものである。本発明の他の
態様によれば、腫瘍抑制に有効な量の式III及びIVの化
合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせ
て含む医薬学組成物をも提供される。他の態様によれ
ば、本発明は腫瘍抑制に有効な量の式III 及びIVに示さ
れる抗生物質を腫瘍に罹患した動物宿主、好ましくは哺
乳動物宿主に投与する事を含む化学療法を提供する。好
適な組成物の例としては、経口投与用の固型剤として錠
剤、カプセル剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を挙げること
ができ、又経口投与用の液剤としては溶液剤、懸濁剤、
シロップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、非経
口剤としては滅菌溶液、懸濁溶液、乳剤を挙げることが
できる。該製剤は滅菌固体製剤として製造する事もで
き、これらは使用直前に滅菌水、生理食塩水或いは他の
滅菌された注射用媒体中に溶解し得るものである。本発
明によるエルサマイシンＡ誘導体の実際の好適な投与量
は、使用する化合物、配合された組成物の種類、投与の
形式、投与部位、処置される患者及び疾患により変動す
る事は理解されよう。薬剤の作用を変化させる多くの要
素、例えば年齢、体重、性、食事、投与時間、排泄の速
さ、宿主の状態、薬物の組み合わせ、反応の感受性及び
疾患の重篤性などが当業者によって考慮されるであろ
う。薬物の投与は許容される最大の投与量で、継続的に
又は一時的に行う事ができる。与えられた状況での最良
の投与速度は、当業者によれば、通常の投与量決定法を
用いることによって容易に確認される。
の製造法をその範囲内に含むものである。本発明の他の
態様によれば、腫瘍抑制に有効な量の式III及びIVの化
合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせ
て含む医薬学組成物をも提供される。他の態様によれ
ば、本発明は腫瘍抑制に有効な量の式III 及びIVに示さ
れる抗生物質を腫瘍に罹患した動物宿主、好ましくは哺
乳動物宿主に投与する事を含む化学療法を提供する。好
適な組成物の例としては、経口投与用の固型剤として錠
剤、カプセル剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を挙げること
ができ、又経口投与用の液剤としては溶液剤、懸濁剤、
シロップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、非経
口剤としては滅菌溶液、懸濁溶液、乳剤を挙げることが
できる。該製剤は滅菌固体製剤として製造する事もで
き、これらは使用直前に滅菌水、生理食塩水或いは他の
滅菌された注射用媒体中に溶解し得るものである。本発
明によるエルサマイシンＡ誘導体の実際の好適な投与量
は、使用する化合物、配合された組成物の種類、投与の
形式、投与部位、処置される患者及び疾患により変動す
る事は理解されよう。薬剤の作用を変化させる多くの要
素、例えば年齢、体重、性、食事、投与時間、排泄の速
さ、宿主の状態、薬物の組み合わせ、反応の感受性及び
疾患の重篤性などが当業者によって考慮されるであろ
う。薬物の投与は許容される最大の投与量で、継続的に
又は一時的に行う事ができる。与えられた状況での最良
の投与速度は、当業者によれば、通常の投与量決定法を
用いることによって容易に確認される。
【００２１】本発明を以下の実施例によって具体的に説
明するが、これらの実施例により本発明の範囲を限定す
る事を意図したものではない。誘導体３〜６ｈの具体的
な製造例は、以下に示してあり、それらを原料として本
発明の化合物７及び８が上記製造工程により製造され
る。
明するが、これらの実施例により本発明の範囲を限定す
る事を意図したものではない。誘導体３〜６ｈの具体的
な製造例は、以下に示してあり、それらを原料として本
発明の化合物７及び８が上記製造工程により製造され
る。
【００２２】実施例１ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）の合成 ジオキサン（１０ｍl ）中でエルサマイシンＡ（６５３
mg，１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネイト
（３４８mg，1.６ミリモル）及びトリエチルアミン（0.
１４ｍl ，１ミリモル）の混合物を、一晩室温で攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して、半結晶状の残渣を得
た。その残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶し
て、７６８mg（１００％）の黄色結晶粉末を得た。 MP 183-184℃. IR νmax （KBr)cm-1 3410, 1700, 150
5, 1370, 1255, 1120,1065, 875, 780. UV λmax (MeO
H) nm （ε) 236 (38300) , 266 (37800), 333(6180),
380 (8770), 400 (14500), 423 (15900), 1H NMR (CDCl
3) δ 0.73 (9H, br.s.), 1.31 (3H, d, J=7 Hz), 1.36
(3H, s), 1.39(3H, d, J=6 Hz), 2.68 (3H, s), 3.35
(3H, s), 5.37 (1H, d, J=8 Hz), 4.66 (1H, d, J=4 H
z), 8.18 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz), 11.59 (1H, s). 元素分析 理論値（C38H43NO15・H2O):C 59.14, H
5.88, N 1.81. 実測値： C 59.12, H 6.06, N 2.27.
（３）の合成 ジオキサン（１０ｍl ）中でエルサマイシンＡ（６５３
mg，１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネイト
（３４８mg，1.６ミリモル）及びトリエチルアミン（0.
１４ｍl ，１ミリモル）の混合物を、一晩室温で攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して、半結晶状の残渣を得
た。その残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶し
て、７６８mg（１００％）の黄色結晶粉末を得た。 MP 183-184℃. IR νmax （KBr)cm-1 3410, 1700, 150
5, 1370, 1255, 1120,1065, 875, 780. UV λmax (MeO
H) nm （ε) 236 (38300) , 266 (37800), 333(6180),
380 (8770), 400 (14500), 423 (15900), 1H NMR (CDCl
3) δ 0.73 (9H, br.s.), 1.31 (3H, d, J=7 Hz), 1.36
(3H, s), 1.39(3H, d, J=6 Hz), 2.68 (3H, s), 3.35
(3H, s), 5.37 (1H, d, J=8 Hz), 4.66 (1H, d, J=4 H
z), 8.18 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz), 11.59 (1H, s). 元素分析 理論値（C38H43NO15・H2O):C 59.14, H
5.88, N 1.81. 実測値： C 59.12, H 6.06, N 2.27.
【００２３】実施例２ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデンエルサマイシンＡ（４）の合成 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）、（２００mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（1.２ｍl ）の乾燥ジクロロメタン（４ｍl ）溶液にパ
ラトルエンスルホン酸（５mg）を加え、その混合物を室
温で一晩放置した。飽和重曹水を加え、その反応混合物
を激しく攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧濃縮して１９０mg（９０％）の黄色固体
を得た。 MP 168-169℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1740, 169
5, 1505, 1375, 1250,1065, 780. UVλmax (MeOH) nm
（ε) 236 (40600) , 266 (39100), 333 (6370, 380 (8
850), 399 (14200), 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ
1.34 (3H, d, J=6 Hz), 1.37 (3H, d, J=7 Hz), 1.37
(3H, s), 1.42 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.87 (3H, s),
3.35 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=8 Hz),5.80 (1H, d, J
=4 Hz),8.33 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz), 1.63 (1H, b
r.). 元素分析 理論値（C41H47NO15・H2O):C 60.66, H
6.08, N 1.73. 実測値： C 60.92, H 6.03, N 2.00. 実施例３ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−メチルエ
ルサマイシンＡ(5a)の合成 乾燥ジメチルスルホキサイド（１０ｍl ）中で２″−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ（３）（７
５３mg）、ヨウ化メチル（１８６μl ）及び炭酸カリウ
ム（２７６mg）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反
応混合物を水で希釈してクロロホルムで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状残渣
を得た。この残渣を１％〜３％のメタノールを含むクロ
ロホルム溶液を溶出液として用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、５７２mg（７５％）の
標記化合物を得た。 MP 183-185℃. IR νmax （KBr)cm-1 1740, 1610, 149
5, 1365, 1250, 1070,1050. UV λmax (MeOH) nm
（ε) 236 (36000) , 266 (40300), 327 (7070), 369
(8830), 390 (12700), 411 (13700). 1H NMR (CDCl3)
δ 0.77 (9H, s), 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.38 (3H,
s), 1.42 (3H, d, J=6 Hz), 2.85 (3H, s), 3.38 (3H,
s), 4.15 (3H, s), 5.39 (1H, d, J=8 Hz), 5.63 (1H,
d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C39H45NO15・H2O):C 59.61, H
6.03, N 1.78. 実測値： C 59.54, H 5.76, N 1.64.
イソプロピリデンエルサマイシンＡ（４）の合成 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）、（２００mg）及び２，２−ジメトキシプロパン
（1.２ｍl ）の乾燥ジクロロメタン（４ｍl ）溶液にパ
ラトルエンスルホン酸（５mg）を加え、その混合物を室
温で一晩放置した。飽和重曹水を加え、その反応混合物
を激しく攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧濃縮して１９０mg（９０％）の黄色固体
を得た。 MP 168-169℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1740, 169
5, 1505, 1375, 1250,1065, 780. UVλmax (MeOH) nm
（ε) 236 (40600) , 266 (39100), 333 (6370, 380 (8
850), 399 (14200), 422 (15500). 1H NMR (CDCl3)δ
1.34 (3H, d, J=6 Hz), 1.37 (3H, d, J=7 Hz), 1.37
(3H, s), 1.42 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.87 (3H, s),
3.35 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=8 Hz),5.80 (1H, d, J
=4 Hz),8.33 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz), 1.63 (1H, b
r.). 元素分析 理論値（C41H47NO15・H2O):C 60.66, H
6.08, N 1.73. 実測値： C 60.92, H 6.03, N 2.00. 実施例３ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−メチルエ
ルサマイシンＡ(5a)の合成 乾燥ジメチルスルホキサイド（１０ｍl ）中で２″−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ（３）（７
５３mg）、ヨウ化メチル（１８６μl ）及び炭酸カリウ
ム（２７６mg）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反
応混合物を水で希釈してクロロホルムで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状残渣
を得た。この残渣を１％〜３％のメタノールを含むクロ
ロホルム溶液を溶出液として用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、５７２mg（７５％）の
標記化合物を得た。 MP 183-185℃. IR νmax （KBr)cm-1 1740, 1610, 149
5, 1365, 1250, 1070,1050. UV λmax (MeOH) nm
（ε) 236 (36000) , 266 (40300), 327 (7070), 369
(8830), 390 (12700), 411 (13700). 1H NMR (CDCl3)
δ 0.77 (9H, s), 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.38 (3H,
s), 1.42 (3H, d, J=6 Hz), 2.85 (3H, s), 3.38 (3H,
s), 4.15 (3H, s), 5.39 (1H, d, J=8 Hz), 5.63 (1H,
d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C39H45NO15・H2O):C 59.61, H
6.03, N 1.78. 実測値： C 59.54, H 5.76, N 1.64.
【００２４】誘導体５ｃ−５ｆを中間化合物５ａの製造
に於て述べた方法と同様の方法により、化合物３から製
造した。アルキル化試薬、単離収率、及び該生成物の物
理化学的性状を掲げる。 実施例４ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−プロ
ピルエルサマイシンＡ（５ｃ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化ｎ−プロピル、収率：７７％ MP 167-169℃. IR νmax (KBr) cm-1 3420, 1735, 136
0, 1255, 1070.UVλ max (MeOH) nm （ε) 237 (35400)
, 266 (39400), 328 (7190), 371 (8920), 391 (1290
0), 411 (13900). 1H NMR (CDCl3) δ 0.77 (9H, s),
1.05-1.50 (12H,m), 2.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.4
0 (1H, d, J=8 Hz), 5.68 (1H, d, J=4Hz). 元素分析 理論値（C41H49NO15・H2O):C 60.51, H
6.32, N 1.72. 実測値： C 60.62, H 6.23, N 1.66.実施例５ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−イソプロ
ピルエルサマイシンＡ（５ｄ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化イソプロピル、収率：８１％ MP 169-171℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1730, 137
0, 1250, 1075. UVλ max (MeOH) nm （ε) 236 (3570
0) , 266 (39200), 329 (7040),372 (8760), 393 (1280
0), 414 (13800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (9H, s),
1.15-2.00 (15H,m), 2.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.2
2 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 5.60 (1H, d, J=4
Hz). 元素分析 理論値（C41H49NO15・1/2H2O):C 61.19,
H 6.26, N 1.74. 実測値： C 61.06, H 6.15, N 1.70. 実施例６ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ブチ
ルエルサマイシンＡ（５ｅ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化ｎ−ブチル、収率：８１％ MP 164-166℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1725, 136
0, 1255, 1070. UVλ max (MeOH) nm （ε) 237 (3660
0) , 265 (40400), 327 (7460),371 (9230), 391 (1330
0), 411 (14300). 1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (9H, s),
1.05 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (3H, d, J=6 Hz), 1.38
(3H, s), 1.42 (3H, d, J=6 Hz), 1.61 (2H, m), 1.98
(2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.40 (1H, d,
J=8 Hz), 5.63 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C42H51NO15・H2O):C 60.93, H
6.45, N 1.69. 実測値： C 61.08, H 6.37, N 1.76. 実施例７ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ヘキ
シルエルサマイシンＡ（５ｆ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−ヘキシルブロマイド（アルキル化
反応はＫＩの存在下行った）、収率：８４％ MP 145-147℃. IR νmax （KBr)cm-1 1740, 1360, 125
0, 1165, 1105, 1070,780. UV λmax (MeOH) nm （ε)
237 (37700) , 266 (41000), 327 (7690), 370 (926
0), 391 (13300), 412 (14300). 1H NMR (CDCl3) δ 0.
75 (9H, s), 0.94 (3H, t, J=6 Hz), 1.27 (3H, d, J=6
Hz), 1.34 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6Hz), 2.83 (3H,
s), 3.37 (3H, s), 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 5.61 (1H,
d, J=4Hz), 8.20 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C44H55NO15・H2O):C 61.74, H
6.71, N 1.64. 実測値： C 61.88, H 6.58, N 1.57.
に於て述べた方法と同様の方法により、化合物３から製
造した。アルキル化試薬、単離収率、及び該生成物の物
理化学的性状を掲げる。 実施例４ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−プロ
ピルエルサマイシンＡ（５ｃ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化ｎ−プロピル、収率：７７％ MP 167-169℃. IR νmax (KBr) cm-1 3420, 1735, 136
0, 1255, 1070.UVλ max (MeOH) nm （ε) 237 (35400)
, 266 (39400), 328 (7190), 371 (8920), 391 (1290
0), 411 (13900). 1H NMR (CDCl3) δ 0.77 (9H, s),
1.05-1.50 (12H,m), 2.08 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.4
0 (1H, d, J=8 Hz), 5.68 (1H, d, J=4Hz). 元素分析 理論値（C41H49NO15・H2O):C 60.51, H
6.32, N 1.72. 実測値： C 60.62, H 6.23, N 1.66.実施例５ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−イソプロ
ピルエルサマイシンＡ（５ｄ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化イソプロピル、収率：８１％ MP 169-171℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1730, 137
0, 1250, 1075. UVλ max (MeOH) nm （ε) 236 (3570
0) , 266 (39200), 329 (7040),372 (8760), 393 (1280
0), 414 (13800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (9H, s),
1.15-2.00 (15H,m), 2.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.2
2 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 5.60 (1H, d, J=4
Hz). 元素分析 理論値（C41H49NO15・1/2H2O):C 61.19,
H 6.26, N 1.74. 実測値： C 61.06, H 6.15, N 1.70. 実施例６ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ブチ
ルエルサマイシンＡ（５ｅ）の合成 アルキル化試薬：ヨウ化ｎ−ブチル、収率：８１％ MP 164-166℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1725, 136
0, 1255, 1070. UVλ max (MeOH) nm （ε) 237 (3660
0) , 265 (40400), 327 (7460),371 (9230), 391 (1330
0), 411 (14300). 1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (9H, s),
1.05 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (3H, d, J=6 Hz), 1.38
(3H, s), 1.42 (3H, d, J=6 Hz), 1.61 (2H, m), 1.98
(2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.40 (1H, d,
J=8 Hz), 5.63 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C42H51NO15・H2O):C 60.93, H
6.45, N 1.69. 実測値： C 61.08, H 6.37, N 1.76. 実施例７ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ヘキ
シルエルサマイシンＡ（５ｆ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−ヘキシルブロマイド（アルキル化
反応はＫＩの存在下行った）、収率：８４％ MP 145-147℃. IR νmax （KBr)cm-1 1740, 1360, 125
0, 1165, 1105, 1070,780. UV λmax (MeOH) nm （ε)
237 (37700) , 266 (41000), 327 (7690), 370 (926
0), 391 (13300), 412 (14300). 1H NMR (CDCl3) δ 0.
75 (9H, s), 0.94 (3H, t, J=6 Hz), 1.27 (3H, d, J=6
Hz), 1.34 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6Hz), 2.83 (3H,
s), 3.37 (3H, s), 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 5.61 (1H,
d, J=4Hz), 8.20 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C44H55NO15・H2O):C 61.74, H
6.71, N 1.64. 実測値： C 61.88, H 6.58, N 1.57.
【００２５】実施例８ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ
（６ａ）の合成 ジメチルスルホキサイド（２０ｍl ）中、２″−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（４）（９５２mg）、炭酸カリウ
ム（９９５mg）及びヨウ化メチル（1.０２ｇ）の混合物
を室温で１８時間、そして６０℃で２時間攪拌した。反
応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し
た。残留油状物をメタノール（０％〜２％）を含むメチ
レンクロライド溶液を溶出液として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し８３１mg（８６
％）の標記化合物を得た。 MP 160-162℃. IR νmax （KBr)cm-1 3450, 2980, 286
0, 1745, 1715sh. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3540
0) , 266 (39600), 327 (6960), 366 (8630),390 (1210
0), 410 (12800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (9H, s),
1.38 (9H, m),1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.82 (3H,
s), 3.38 (3H, s), 4.15 (3H, s), 5.24 (1H, d, J=8
Hz), 5.82 (1H, d, J=4 Hz), 8.21 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C42H49NO15・1.5H2O):C 60.42,
H 6.28, N 1.68 実測値： C 60.16, H 5.96, N 1.61.
イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ
（６ａ）の合成 ジメチルスルホキサイド（２０ｍl ）中、２″−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（４）（９５２mg）、炭酸カリウ
ム（９９５mg）及びヨウ化メチル（1.０２ｇ）の混合物
を室温で１８時間、そして６０℃で２時間攪拌した。反
応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し
た。残留油状物をメタノール（０％〜２％）を含むメチ
レンクロライド溶液を溶出液として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し８３１mg（８６
％）の標記化合物を得た。 MP 160-162℃. IR νmax （KBr)cm-1 3450, 2980, 286
0, 1745, 1715sh. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3540
0) , 266 (39600), 327 (6960), 366 (8630),390 (1210
0), 410 (12800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (9H, s),
1.38 (9H, m),1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.82 (3H,
s), 3.38 (3H, s), 4.15 (3H, s), 5.24 (1H, d, J=8
Hz), 5.82 (1H, d, J=4 Hz), 8.21 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C42H49NO15・1.5H2O):C 60.42,
H 6.28, N 1.68 実測値： C 60.16, H 5.96, N 1.61.
【００２６】中間体６ｂ，６ｆ，６ｇ及び６ｈを中間体
６ａを製造に於て述べた方法と同様の方法により、中間
化合物４から製造した。アルキル化試薬、単離収率、及
び物理化学的性状を掲げる。 実施例９ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−エチル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ｂ）の合成 アルキル化試薬: エチルブロマイド( アルキル化反応は
ＫＩの存在下行った。）、収率：９４％ MP 161-183℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 292
5, 2860, 1735. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3580
0) , 266 (40100), 326 (7360), 369(8960),390 (1270
0), 411 (13200). 1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (9H, s),1.
15-1.85 (18H), 2.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz),
5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,d, J=4 Hz), 8.23
(1H, dd, J=8 & 1 Hz). 元素分析 理論値（C43H51NO15・H2O):C 61.49, H
6.36, N 1.67. 実測値： C 61.67, H 6.19, N 1.66. 実施例１０ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ヘキ
シル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
ンＡ（６ｆ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−ヘキシルブロマイド（ＫＩの存在
下）、収率：９８％MP 143-145℃. IR νmax （KBr)cm
-1 3440, 2970, 2930, 2855, 1740. UVλmax (MeOH) nm
（ε) 236 (37900) , 266 (40800), 327 (7450), 368
(8960),391 (12600), 411 (13400). 1H NMR (CDCl3) δ
0.65 (9H, s), 0.93 (3H, t,J=7 Hz), 1.38 (15H, m),
1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.90(3
H, s), 3.38 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 5.24 (1
H, d, J=8 Hz), 5.79(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C47H59NO15・H2O):C 63.00, H
6.86, N 1.56. 実測値： C 63.12, H 7.01, N 1.52. 実施例１１ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−デシ
ル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシン
Ａ（６ｇ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−デシルブロマイド（ＫＩの存在
下）、収率：５０％MP 113-115℃. IR νmax （KBr)cm
-1 3440, 2970, 2920, 2840, 1740. UVλmax (MeOH) n
m （ε) 236 (38100) , 266 (41600), 327 (8200), 367
(9530),390 (13300), 411 (14000). 1H NMR (CDCl3)
δ 0.65 (9H, s), 0.89 (3H, m),1.05-1.80 (29H, m),
2.05 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.16 (2
H,t, J=7 Hz), 5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H, d, J
=4 Hz). 元素分析 理論値（C51H67NO15・1/2H2O):C 64.95,
H 7.27, N 1.49. 実測値： C 64.98, H 7.24, N 1.46. 実施例１２ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フタルイミドプロピ
ル）エルサマイシンＡ（６ｈ）の合成 アルキル化試薬：３−フタルイミド−プロピルクロライ
ド（ＫＩの存在下）、収率：１００％ MP 157-159℃. IR νmax （KBr)cm-1 3340, 1740, 171
0, 1495, 1395, 1365,1250, 1070, 785. UV λmax (Me
OH) nm （ε) 220 (55900) , 234(49000), 267 (4010
0), 326 (7560), 368 (8930), 391 (12500), 411 (1310
0). 1H NMR (CDCl3)δ 0.70 (9H, s), 1.25-1.5 (12H,
m), 1.70 (3H, s), 2.43 (2H, quint, J=7 Hz), 2.90
(3H, s), 3.38 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.82
(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C52H56N2O17・1/2H2O):C 63.33,
H 5.55, N 2.69. 実測値： C 63.32, H 5.68, N 2.77. 実施例１３ ６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ（７ａ）の合成 （方法Ａ）ジオキサン（２０ｍl ）中のエルサマイシン
Ａ（１３０mg）の懸濁液に、ジアゾメタンのエーテル溶
液（５００mgのＮ−ニトロソメチルウレアより調製した
もの）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、同
量のジアゾメタンのエーテル溶液で処理し、室温で更に
１時間再度攪拌して減圧濃縮すると黄色無定形固体を与
えた。その固形物はクロロホルム−メタノール−２８％
NH4OH（８：３：１）とクロロホルム−メタノール
（４：１）を展開溶媒として用いる継続的プレパラティ
ブＴＬＣにより精製して、標記化合物７３mg（５５％）
を得た。 MP 176-179℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1735, 136
5, 1250, 1105, 1075,780. UV λmax (MeOH) nm （ε)
237 (37600) , 265 (41600), 327 (7680), 368 (914
0), 390 (13100), 410 (13900). 1H NMR (CDCl3 + D
2O)δ 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.38 (3H, s), 1.40
(3H, d, J=6 Hz), 2.82 (3H, s), 3.39 (3H,s), 4.14
(3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz), 5.54 (1H, d, J=4 H
z), 8.12 (1H,d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C35H37NO13・1/2H2O):C 60.35, H
5.66, N 2.07. 実測値： C 60.05, H 5.68, N 2.57. SIMS M/Z: 668 (M + H) * , 348, 320, 160. （方法Ｂ）２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ
−メチルエルサマイシンＡ（５ａ）（３２１mg）を９０
％のトリフルオロ酢酸（１ｍl ）に溶解した。反応混合
物を室温で５分放置して減圧下濃縮した。残留物に飽和
重曹水（１０ｍl ）とクロロホルムの混合物を加えた。
クロロホルム層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
すると黄色残留物を与え、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して目的化合物２１７mg（７８％）
を得た。ＭＰ１７６−１７８℃。この生成物のスペクト
ルデータは、エルサマイシンＡとジアゾメタンからの生
成物のデータと完全に一致した。 （方法Ｃ）２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，
４′−Ｏ−イロプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマ
イシンＡ（６ａ）（２４２mg）をトリフルオロ酢酸（0.
５ｍl ）に室温に溶解した。５分後、減圧下にトリフル
オロ酢酸を留去し、残留物を飽和重曹水（１０ｍl ）と
クロロホルム（１０ｍl ）の混合物に溶解した。クロロ
ホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する
と黄色固形物を与え、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的化合物を１５４mg（７７％）
得た。ＭＰ１７６−１７８℃。この生成物のスペクトル
データは、方法Ａで得たものと完全に一致した。
６ａを製造に於て述べた方法と同様の方法により、中間
化合物４から製造した。アルキル化試薬、単離収率、及
び物理化学的性状を掲げる。 実施例９ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−エチル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ｂ）の合成 アルキル化試薬: エチルブロマイド( アルキル化反応は
ＫＩの存在下行った。）、収率：９４％ MP 161-183℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 292
5, 2860, 1735. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3580
0) , 266 (40100), 326 (7360), 369(8960),390 (1270
0), 411 (13200). 1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (9H, s),1.
15-1.85 (18H), 2.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz),
5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,d, J=4 Hz), 8.23
(1H, dd, J=8 & 1 Hz). 元素分析 理論値（C43H51NO15・H2O):C 61.49, H
6.36, N 1.67. 実測値： C 61.67, H 6.19, N 1.66. 実施例１０ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−ヘキ
シル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
ンＡ（６ｆ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−ヘキシルブロマイド（ＫＩの存在
下）、収率：９８％MP 143-145℃. IR νmax （KBr)cm
-1 3440, 2970, 2930, 2855, 1740. UVλmax (MeOH) nm
（ε) 236 (37900) , 266 (40800), 327 (7450), 368
(8960),391 (12600), 411 (13400). 1H NMR (CDCl3) δ
0.65 (9H, s), 0.93 (3H, t,J=7 Hz), 1.38 (15H, m),
1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.90(3
H, s), 3.38 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 5.24 (1
H, d, J=8 Hz), 5.79(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C47H59NO15・H2O):C 63.00, H
6.86, N 1.56. 実測値： C 63.12, H 7.01, N 1.52. 実施例１１ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ−デシ
ル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシン
Ａ（６ｇ）の合成 アルキル化試薬：ｎ−デシルブロマイド（ＫＩの存在
下）、収率：５０％MP 113-115℃. IR νmax （KBr)cm
-1 3440, 2970, 2920, 2840, 1740. UVλmax (MeOH) n
m （ε) 236 (38100) , 266 (41600), 327 (8200), 367
(9530),390 (13300), 411 (14000). 1H NMR (CDCl3)
δ 0.65 (9H, s), 0.89 (3H, m),1.05-1.80 (29H, m),
2.05 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.16 (2
H,t, J=7 Hz), 5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H, d, J
=4 Hz). 元素分析 理論値（C51H67NO15・1/2H2O):C 64.95,
H 7.27, N 1.49. 実測値： C 64.98, H 7.24, N 1.46. 実施例１２ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フタルイミドプロピ
ル）エルサマイシンＡ（６ｈ）の合成 アルキル化試薬：３−フタルイミド−プロピルクロライ
ド（ＫＩの存在下）、収率：１００％ MP 157-159℃. IR νmax （KBr)cm-1 3340, 1740, 171
0, 1495, 1395, 1365,1250, 1070, 785. UV λmax (Me
OH) nm （ε) 220 (55900) , 234(49000), 267 (4010
0), 326 (7560), 368 (8930), 391 (12500), 411 (1310
0). 1H NMR (CDCl3)δ 0.70 (9H, s), 1.25-1.5 (12H,
m), 1.70 (3H, s), 2.43 (2H, quint, J=7 Hz), 2.90
(3H, s), 3.38 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.82
(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C52H56N2O17・1/2H2O):C 63.33,
H 5.55, N 2.69. 実測値： C 63.32, H 5.68, N 2.77. 実施例１３ ６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ（７ａ）の合成 （方法Ａ）ジオキサン（２０ｍl ）中のエルサマイシン
Ａ（１３０mg）の懸濁液に、ジアゾメタンのエーテル溶
液（５００mgのＮ−ニトロソメチルウレアより調製した
もの）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、同
量のジアゾメタンのエーテル溶液で処理し、室温で更に
１時間再度攪拌して減圧濃縮すると黄色無定形固体を与
えた。その固形物はクロロホルム−メタノール−２８％
NH4OH（８：３：１）とクロロホルム−メタノール
（４：１）を展開溶媒として用いる継続的プレパラティ
ブＴＬＣにより精製して、標記化合物７３mg（５５％）
を得た。 MP 176-179℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1735, 136
5, 1250, 1105, 1075,780. UV λmax (MeOH) nm （ε)
237 (37600) , 265 (41600), 327 (7680), 368 (914
0), 390 (13100), 410 (13900). 1H NMR (CDCl3 + D
2O)δ 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.38 (3H, s), 1.40
(3H, d, J=6 Hz), 2.82 (3H, s), 3.39 (3H,s), 4.14
(3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz), 5.54 (1H, d, J=4 H
z), 8.12 (1H,d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C35H37NO13・1/2H2O):C 60.35, H
5.66, N 2.07. 実測値： C 60.05, H 5.68, N 2.57. SIMS M/Z: 668 (M + H) * , 348, 320, 160. （方法Ｂ）２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ
−メチルエルサマイシンＡ（５ａ）（３２１mg）を９０
％のトリフルオロ酢酸（１ｍl ）に溶解した。反応混合
物を室温で５分放置して減圧下濃縮した。残留物に飽和
重曹水（１０ｍl ）とクロロホルムの混合物を加えた。
クロロホルム層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
すると黄色残留物を与え、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して目的化合物２１７mg（７８％）
を得た。ＭＰ１７６−１７８℃。この生成物のスペクト
ルデータは、エルサマイシンＡとジアゾメタンからの生
成物のデータと完全に一致した。 （方法Ｃ）２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，
４′−Ｏ−イロプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマ
イシンＡ（６ａ）（２４２mg）をトリフルオロ酢酸（0.
５ｍl ）に室温に溶解した。５分後、減圧下にトリフル
オロ酢酸を留去し、残留物を飽和重曹水（１０ｍl ）と
クロロホルム（１０ｍl ）の混合物に溶解した。クロロ
ホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する
と黄色固形物を与え、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的化合物を１５４mg（７７％）
得た。ＭＰ１７６−１７８℃。この生成物のスペクトル
データは、方法Ａで得たものと完全に一致した。
【００２７】化合物７ｃ−７ｆを、化合物５ａより化合
物７ａの製造で述べた方法（方法Ｂ）と同様の方法によ
り、誘導体５ｃ−５ｆよりそれぞれ製造した。単離収
率、及び該生成物の物理化学的性状を掲げる。 実施例１４ ６−Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ（７ｃ）の合成 ５ｃからの収率：７２％ MP 159-161℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1735, 13
60, 12505, 1110. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (349
00), 266 (38600), 327 (7310), 368 (8560), 396 (123
00), 411 (13000). 1 H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (3
H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, d, J=7 Hz),
2.06 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.14 (2
H, t, J=7.5 Hz), 5.37 (1H, d, J=8 Hz), 5.55 (1H,
d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C36H41NO13・3/2H2O):C 59.83,
H 6.14, N 1.94. 実測値： C 59.99, H 5.92, N 1.88. 実施例１５ ６−Ｏ−イソプロピルエルサマイシンＡ（７ｄ）の合成 ５ｄからの収率：８１％ MP 167-169℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1735, 13
70, 1250, 1080. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (364
00) , 266 (40000), 328 (7450),371 (8910), 392 (129
00), 414 (13600). 1H NMR (CDCl3)δ 1.35 (15H, m),
2.85 (3H,s), 3.39 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz),
5.55 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C36H41NO13・1.5H2O):C 59.83,
H 6.14, N 1.94. 実測値： C 59.90, H 5.90, N 1.81. 実施例１６ ６−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイシンＡ（７ｅ）の合成 ５ｅからの収率：８４％ MP 153-155℃. IR νmax （KBr)cm-1 3380, 1735, 13
55, 1250, 1110, 1075. UV λmax (MeOH) nm （ε) 23
7 (37300) , 266 (41300), 327 (7880), 369 (9160), 3
90 (13200), 411 (14100). 1H NMR (CDCl3)δ 1.04 (3
H, t, J=7 Hz),1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, d, J
=7 Hz), 1.38 (3H, s), 1.8 (4H, m),2.85 (3H, s), 3.
38 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz), 5.55 (1H, d, J=4
Hz). 元素分析 理論値（C37H43NO13・1.5H2O):C 60.32, H
6.29, N 1.90. 実測値： C 60.43, H 6.06, N 1.88. 実施例１７ ６−Ｏ−ｎ−ヘキシルエルサマイシンＡ（７f ）の合成 ５f からの収率：８９％ MP 133-135℃. IR νmax （KBr)cm-1 1735, 1355, 12
50, 1105, 1070, 780.UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3
8600) , 266 (42300), 326 (8140), 369 (9380), 390
(13400), 410 (14100).1 H NMR (CDCl3)δ 0.93 (3H, t, J=6 Hz), 1.28 (3H,
d, J=6 Hz), 1.38(3H,s), 1.39 (3H, d, J=7 Hz), 2.83
(3H, s), 3.39 (3H, s), 5.34 (1H, d, J=7Hz), 5.54
(1H, d, J=4 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8 & 1 Hz). 元素分析 理論値（C39H47NO13・1/2H2O):C 62.72,
H 6.48, N 1.88. 実測値： C 62.54, H 6.35, N 1.79. SIMS M/Z: 738 (M + H)* , 654, 419, 320, 160.
物７ａの製造で述べた方法（方法Ｂ）と同様の方法によ
り、誘導体５ｃ−５ｆよりそれぞれ製造した。単離収
率、及び該生成物の物理化学的性状を掲げる。 実施例１４ ６−Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ（７ｃ）の合成 ５ｃからの収率：７２％ MP 159-161℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 1735, 13
60, 12505, 1110. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (349
00), 266 (38600), 327 (7310), 368 (8560), 396 (123
00), 411 (13000). 1 H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (3
H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, d, J=7 Hz),
2.06 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.14 (2
H, t, J=7.5 Hz), 5.37 (1H, d, J=8 Hz), 5.55 (1H,
d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C36H41NO13・3/2H2O):C 59.83,
H 6.14, N 1.94. 実測値： C 59.99, H 5.92, N 1.88. 実施例１５ ６−Ｏ−イソプロピルエルサマイシンＡ（７ｄ）の合成 ５ｄからの収率：８１％ MP 167-169℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1735, 13
70, 1250, 1080. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (364
00) , 266 (40000), 328 (7450),371 (8910), 392 (129
00), 414 (13600). 1H NMR (CDCl3)δ 1.35 (15H, m),
2.85 (3H,s), 3.39 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz),
5.55 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C36H41NO13・1.5H2O):C 59.83,
H 6.14, N 1.94. 実測値： C 59.90, H 5.90, N 1.81. 実施例１６ ６−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイシンＡ（７ｅ）の合成 ５ｅからの収率：８４％ MP 153-155℃. IR νmax （KBr)cm-1 3380, 1735, 13
55, 1250, 1110, 1075. UV λmax (MeOH) nm （ε) 23
7 (37300) , 266 (41300), 327 (7880), 369 (9160), 3
90 (13200), 411 (14100). 1H NMR (CDCl3)δ 1.04 (3
H, t, J=7 Hz),1.30 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (3H, d, J
=7 Hz), 1.38 (3H, s), 1.8 (4H, m),2.85 (3H, s), 3.
38 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=8 Hz), 5.55 (1H, d, J=4
Hz). 元素分析 理論値（C37H43NO13・1.5H2O):C 60.32, H
6.29, N 1.90. 実測値： C 60.43, H 6.06, N 1.88. 実施例１７ ６−Ｏ−ｎ−ヘキシルエルサマイシンＡ（７f ）の合成 ５f からの収率：８９％ MP 133-135℃. IR νmax （KBr)cm-1 1735, 1355, 12
50, 1105, 1070, 780.UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3
8600) , 266 (42300), 326 (8140), 369 (9380), 390
(13400), 410 (14100).1 H NMR (CDCl3)δ 0.93 (3H, t, J=6 Hz), 1.28 (3H,
d, J=6 Hz), 1.38(3H,s), 1.39 (3H, d, J=7 Hz), 2.83
(3H, s), 3.39 (3H, s), 5.34 (1H, d, J=7Hz), 5.54
(1H, d, J=4 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8 & 1 Hz). 元素分析 理論値（C39H47NO13・1/2H2O):C 62.72,
H 6.48, N 1.88. 実測値： C 62.54, H 6.35, N 1.79. SIMS M/Z: 738 (M + H)* , 654, 419, 320, 160.
【００２８】化合物７ｂ，７ｇ，７ｈも、誘導体６ａよ
り化合物７ａの製造（方法Ｃ）で述べた方法と同様の方
法により、誘導体６ｂ，６ｇ及び６ｈよりそれぞれ製造
した。単離収率、及び該生成物の物理化学的性状を掲げ
る。 実施例１８ ６−Ｏ−エチルエルサマイシンＡ（７ｂ）の合成 ６ｂからの収率：８８％ MP 164-166℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 29
20, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3620
0) , 265 (40200), 327 (7500), 368 (8870),390 (1280
0), 411 (13500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.30 (3H, d, J=
7.5 Hz), 1.38 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.6
2 (3H, t, J=7 Hz), 2.85 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.
26 (2H, q, J=7 Hz), 5.35 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H,
d, J=4 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz). 元素分析 理論値（C35H39NO13・H2O):C 60.48, H
5.91, N 2.00. 実測値： C 59.85, H 5.78, N 1.85. 実施例１９ ６−Ｏ−n −デシルエルサマイシンＡ（７ｇ）の合成 ６ｇからの収率：６６％ MP 116-118℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2920, 28
40, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (36300) , 2
66 (40100), 327 (7690), 369 (8970), 390 (12800), 4
11 (13600). 1H NMR (CDCl3)δ 0.89 (3H, m), 1.35
(23H, m), 2.0(2H, m), 2.87 (3H, s), 3.40 (3H, s),
4.17 (2H, t, J=7 Hz), 5.35 (1H, d,J=8 Hz), 5.55 (1
H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C43H55NO13・1/2H2O):C 64.32, H
7.03, N 1.74. 実測値： C 64.47, H 7.09, N 1.69. 実施例２０ ６−Ｏ−（３−フタルイミドプロピル）エルサマイシン
Ａ（７ｈ）の合成 ６ｈからの収率：７８％ MP 165-168℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1740, 17
15, 1400, 1360, 1255, 1110, 1075, 1050, 785. UV
λmax (MeOH) nm （ε) 220 (54800) , 233 (46700), 2
66 (38500), 326 (7590), 368 (8600), 390 (12200), 4
11 (12800).1 H NMR (CDCl3 + D2O)δ 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.36
(3H, s), 1.37(3H, d,J=6 Hz), 2.4 (2H, m), 2.80 (3
H, s), 3.38 (3H, s), 5.33 (1H, d, J=8 Hz),5.52 (1
H, d, J=4 Hz).
り化合物７ａの製造（方法Ｃ）で述べた方法と同様の方
法により、誘導体６ｂ，６ｇ及び６ｈよりそれぞれ製造
した。単離収率、及び該生成物の物理化学的性状を掲げ
る。 実施例１８ ６−Ｏ−エチルエルサマイシンＡ（７ｂ）の合成 ６ｂからの収率：８８％ MP 164-166℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 29
20, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3620
0) , 265 (40200), 327 (7500), 368 (8870),390 (1280
0), 411 (13500). 1H NMR (CDCl3)δ 1.30 (3H, d, J=
7.5 Hz), 1.38 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.6
2 (3H, t, J=7 Hz), 2.85 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.
26 (2H, q, J=7 Hz), 5.35 (1H, d, J=8Hz), 5.55 (1H,
d, J=4 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz). 元素分析 理論値（C35H39NO13・H2O):C 60.48, H
5.91, N 2.00. 実測値： C 59.85, H 5.78, N 1.85. 実施例１９ ６−Ｏ−n −デシルエルサマイシンＡ（７ｇ）の合成 ６ｇからの収率：６６％ MP 116-118℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2920, 28
40, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (36300) , 2
66 (40100), 327 (7690), 369 (8970), 390 (12800), 4
11 (13600). 1H NMR (CDCl3)δ 0.89 (3H, m), 1.35
(23H, m), 2.0(2H, m), 2.87 (3H, s), 3.40 (3H, s),
4.17 (2H, t, J=7 Hz), 5.35 (1H, d,J=8 Hz), 5.55 (1
H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C43H55NO13・1/2H2O):C 64.32, H
7.03, N 1.74. 実測値： C 64.47, H 7.09, N 1.69. 実施例２０ ６−Ｏ−（３−フタルイミドプロピル）エルサマイシン
Ａ（７ｈ）の合成 ６ｈからの収率：７８％ MP 165-168℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1740, 17
15, 1400, 1360, 1255, 1110, 1075, 1050, 785. UV
λmax (MeOH) nm （ε) 220 (54800) , 233 (46700), 2
66 (38500), 326 (7590), 368 (8600), 390 (12200), 4
11 (12800).1 H NMR (CDCl3 + D2O)δ 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.36
(3H, s), 1.37(3H, d,J=6 Hz), 2.4 (2H, m), 2.80 (3
H, s), 3.38 (3H, s), 5.33 (1H, d, J=8 Hz),5.52 (1
H, d, J=4 Hz).
【００２９】実施例２１ ６−Ｏ−（３−アミノプロピル）エルサマイシンＡ（７
ｉ）の合成 ６−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３′，４′−Ｏ−イ
ソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｉ），（５３mg）
を９０％トリフルオロ酢酸（0.５ｍl ）中に超音波によ
って溶かした。その溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣
を重曹水（約５ｍl ）に溶かし、その溶液をＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィー（１０×１４０mm）に付し
た。目的物質を含む画分を集めて濃縮乾固すると３９mg
（７８％）の化合物７ｉが得られた。 MP 197-206℃ (dec.). IRνmax （KBr)cm-1 1735, 16
80, 1360, 1255, 1110, 1075, 1045, 780. UV λmax (M
eOH) nm （ε) 236 (32200), 267(33700), 312 (5590),
326 (6490), 369 (7400), 391 (10100), 412 (10400).
1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ 1.2-1.5 (9H, m), 2.22 (2
H, m), 2.88 (3H, s), 3.34 (3H, s), 5.40 (1H, d,J=8
Hz), 5.58 (1H, d, J=4 Hz). SIMS M/Z: 711 (M + H)* , 392, 334, 160. 実施例２２ ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエ
ルサマイシンＡ（８ａ）の合成 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ
（６ａ）（１００mg）及びｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（１１８mg）のアセトン（２ｍl ）溶液を室温で２
時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固した。油状残渣をメタノ
ールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒に溶かし、そ
の溶液を１０％重曹水、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮乾固して黄色粘着性固
体を得た。得られた固体をプレパラティブＴＬＣで精製
して６１mg（６９％）の標記化合物を得た。 MP 168-170℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2980, 29
25, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3600
0), 266 (40600), 325 (7360), 367(8780),389 (1220
0), 409 (12600). 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (12H, m),
1.70 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.14 (3
H, s), 5.24 (1H, d, J=8 Hz), 5.80(1H, d, J=4 Hz),
8.16 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz). 元素分析 理論値（C37H41NO13・5/2H2O):C 59.04, H
6.16, N 1.86. 実測値： C 58.87, H 5.64, N 2.01.
ｉ）の合成 ６−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３′，４′−Ｏ−イ
ソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｉ），（５３mg）
を９０％トリフルオロ酢酸（0.５ｍl ）中に超音波によ
って溶かした。その溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣
を重曹水（約５ｍl ）に溶かし、その溶液をＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィー（１０×１４０mm）に付し
た。目的物質を含む画分を集めて濃縮乾固すると３９mg
（７８％）の化合物７ｉが得られた。 MP 197-206℃ (dec.). IRνmax （KBr)cm-1 1735, 16
80, 1360, 1255, 1110, 1075, 1045, 780. UV λmax (M
eOH) nm （ε) 236 (32200), 267(33700), 312 (5590),
326 (6490), 369 (7400), 391 (10100), 412 (10400).
1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ 1.2-1.5 (9H, m), 2.22 (2
H, m), 2.88 (3H, s), 3.34 (3H, s), 5.40 (1H, d,J=8
Hz), 5.58 (1H, d, J=4 Hz). SIMS M/Z: 711 (M + H)* , 392, 334, 160. 実施例２２ ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエ
ルサマイシンＡ（８ａ）の合成 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ
（６ａ）（１００mg）及びｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（１１８mg）のアセトン（２ｍl ）溶液を室温で２
時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固した。油状残渣をメタノ
ールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒に溶かし、そ
の溶液を１０％重曹水、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮乾固して黄色粘着性固
体を得た。得られた固体をプレパラティブＴＬＣで精製
して６１mg（６９％）の標記化合物を得た。 MP 168-170℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2980, 29
25, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 237 (3600
0), 266 (40600), 325 (7360), 367(8780),389 (1220
0), 409 (12600). 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (12H, m),
1.70 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.14 (3
H, s), 5.24 (1H, d, J=8 Hz), 5.80(1H, d, J=4 Hz),
8.16 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz). 元素分析 理論値（C37H41NO13・5/2H2O):C 59.04, H
6.16, N 1.86. 実測値： C 58.87, H 5.64, N 2.01.
【００３０】化合物８ｂ，８ｆ，８ｇ及び８ｈを、誘導
体６ａより化合物８ａの製造で述べた方法と同様の方法
により、誘導体６ｂ，６ｆ，６ｇ及び６ｈよりそれぞれ
製造した。単離収率、及び該生成物の物理化学的性状を
掲げる。 実施例２３ ６−Ｏ−エチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエ
ルサマイシンＡ（８ｂ）の合成 ６ｂからの収率： ７６％ MP 156-158℃. IR νmax （KBr)cm-1 3375, 2980, 29
30, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3560
0), 266 (39700), 326 (7440), 368(8660),389 (1210
0), 409 (12600). 1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.8 (18H,
m), 2.88 (3H,s), 3.38 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 H
z), 5.23 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,d, J=4 Hz), 8.1
7 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C38H43NO13・3/2H2O):C 60.95, H
6.19, N 1.87. 実測値： C 61.14, H 6.01, N 1.96. 実施例２４ ６−Ｏ−ｎ−ヘキシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（８ｆ）の合成 ６ｆからの収率： ７６％ MP 132-134℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 29
20, 2850, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3590
0), 266 (40100), 326 (7640), 367(8870),389 (1240
0), 410 (12800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, m),
1.15-1.80 (21H, m), 2.04 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.
38 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=7 Hz), 5.22 (1H, d, J=8
Hz), 5.73 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C42H51NO13・1/2H2O):C 64.11, H
6.66, N 1.78. 実測値： C 63.89, H 6.61, N 1.72. 実施例２５ ６−Ｏ−ｎ−デシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデ
ンエルサマイシンＡ（８ｇ）の合成 ６ｇからの収率： ８４％ MP 101-102℃. IR νmax （KBr)cm-1 3380, 2920, 28
40, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (36300), 26
6 (40400), 326 (7750), 368 (9010), 390 (12500), 41
1 (13000). 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, m), 1.1-1.
8 (29H, m), 2.03 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.37 (3H,
s), 4.15 (2H, t, J=7 Hz), 5.21 (1H,d, J=8 Hz), 5.7
8 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C46H59NO13・1/2H2O):C 65.54, H
7.17, N 1.66. 実測値： C 65.30, H 7.29, N 1.71. 実施例２６ ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フ
タルイミドプロピル）エルサマイシンＡ（８ｈ）の合成 ６ｈからの収率： ７２％ MP 157-160℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1730, 17
00, 1385, 1350, 1240, 1065, 770, 715. UV λmax (M
eOH) nm （ε) 220 (60100), 233(50800), 266 (4150
0), 325 (8210), 367 (9270), 390 (1290), 410 (1330
0). 1H NMR (CDCl3 + D2O) δ 1.38 (3H, d, J=6 Hz),
1.39 (3H, d, J=6 Hz), 1.43 (3H, s), 1.45 (3H, s),
1.72 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.42 (2
H, quint,J=7 Hz), 5.22 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,
d, J=4Hz). 元素分析 理論値（C47H48N2O15・H2O):C 62.80, H
5.61, N 3.12. 実測値： C 62.83, H 5.50, N 3.36. 実施例２７ ６−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３′，４′−Ｏ−イ
ソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｉ）の合成 ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フ
タルイミドプロピル）エルサマイシンＡ（８ｈ）（１４
２mg）のエタノール（１ｍl ）溶液に８０％ヒドラジン
ヒドラート（２５ｍl ）を加えて室温で２時間放置し、
酢酸（２０ｍl）で希釈して濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８７mg（７
２％）の目的化合物を得た。 MP 190-199℃. (dec). IR νmax （KBr)cm-1 1740, 13
60, 1255, 1110, 1070, 1050, 780. UVλmax (MeOH) n
m （ε) 236 (31200), 267 (34500), 311 (5410), 326
(6510), 366 (7580), 391 (10200), 411 (10400). 1H
NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1.2-1.6 (12H, m), 1.72 (3H,
s), 2.22 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.3
4 (1H, d, J=8 Hz), 5.73 (1H, d, J=4 Hz). SIMS M/Z: 751 (M + H) * , 392, 334, 200, 160.
体６ａより化合物８ａの製造で述べた方法と同様の方法
により、誘導体６ｂ，６ｆ，６ｇ及び６ｈよりそれぞれ
製造した。単離収率、及び該生成物の物理化学的性状を
掲げる。 実施例２３ ６−Ｏ−エチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエ
ルサマイシンＡ（８ｂ）の合成 ６ｂからの収率： ７６％ MP 156-158℃. IR νmax （KBr)cm-1 3375, 2980, 29
30, 2860, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3560
0), 266 (39700), 326 (7440), 368(8660),389 (1210
0), 409 (12600). 1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.8 (18H,
m), 2.88 (3H,s), 3.38 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7 H
z), 5.23 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,d, J=4 Hz), 8.1
7 (1H, d, J=8 Hz). 元素分析 理論値（C38H43NO13・3/2H2O):C 60.95, H
6.19, N 1.87. 実測値： C 61.14, H 6.01, N 1.96. 実施例２４ ６−Ｏ−ｎ−ヘキシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（８ｆ）の合成 ６ｆからの収率： ７６％ MP 132-134℃. IR νmax （KBr)cm-1 3420, 2970, 29
20, 2850, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (3590
0), 266 (40100), 326 (7640), 367(8870),389 (1240
0), 410 (12800). 1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, m),
1.15-1.80 (21H, m), 2.04 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.
38 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=7 Hz), 5.22 (1H, d, J=8
Hz), 5.73 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C42H51NO13・1/2H2O):C 64.11, H
6.66, N 1.78. 実測値： C 63.89, H 6.61, N 1.72. 実施例２５ ６−Ｏ−ｎ−デシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデ
ンエルサマイシンＡ（８ｇ）の合成 ６ｇからの収率： ８４％ MP 101-102℃. IR νmax （KBr)cm-1 3380, 2920, 28
40, 1740. UVλmax (MeOH) nm （ε) 236 (36300), 26
6 (40400), 326 (7750), 368 (9010), 390 (12500), 41
1 (13000). 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, m), 1.1-1.
8 (29H, m), 2.03 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.37 (3H,
s), 4.15 (2H, t, J=7 Hz), 5.21 (1H,d, J=8 Hz), 5.7
8 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C46H59NO13・1/2H2O):C 65.54, H
7.17, N 1.66. 実測値： C 65.30, H 7.29, N 1.71. 実施例２６ ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フ
タルイミドプロピル）エルサマイシンＡ（８ｈ）の合成 ６ｈからの収率： ７２％ MP 157-160℃. IR νmax （KBr)cm-1 3400, 1730, 17
00, 1385, 1350, 1240, 1065, 770, 715. UV λmax (M
eOH) nm （ε) 220 (60100), 233(50800), 266 (4150
0), 325 (8210), 367 (9270), 390 (1290), 410 (1330
0). 1H NMR (CDCl3 + D2O) δ 1.38 (3H, d, J=6 Hz),
1.39 (3H, d, J=6 Hz), 1.43 (3H, s), 1.45 (3H, s),
1.72 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.42 (2
H, quint,J=7 Hz), 5.22 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,
d, J=4Hz). 元素分析 理論値（C47H48N2O15・H2O):C 62.80, H
5.61, N 3.12. 実測値： C 62.83, H 5.50, N 3.36. 実施例２７ ６−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３′，４′−Ｏ−イ
ソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｉ）の合成 ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フ
タルイミドプロピル）エルサマイシンＡ（８ｈ）（１４
２mg）のエタノール（１ｍl ）溶液に８０％ヒドラジン
ヒドラート（２５ｍl ）を加えて室温で２時間放置し、
酢酸（２０ｍl）で希釈して濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８７mg（７
２％）の目的化合物を得た。 MP 190-199℃. (dec). IR νmax （KBr)cm-1 1740, 13
60, 1255, 1110, 1070, 1050, 780. UVλmax (MeOH) n
m （ε) 236 (31200), 267 (34500), 311 (5410), 326
(6510), 366 (7580), 391 (10200), 411 (10400). 1H
NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1.2-1.6 (12H, m), 1.72 (3H,
s), 2.22 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.3
4 (1H, d, J=8 Hz), 5.73 (1H, d, J=4 Hz). SIMS M/Z: 751 (M + H) * , 392, 334, 200, 160.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657−45 (72)発明者 西山 祐二 東京都台東区蔵前２−15−７−301
Claims (22)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ10アルキル基であるか又は、置換
ないしは無置換のアミノアルキル基）である化合物。 - 【請求項２】 式 【化２】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ10アルキル基であるか又は、置換
ないしは無置換のアミノアルキル基）である化合物。 - 【請求項３】 ６−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ；６−
Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ；６−Ｏ−イソプロ
ピルエルサマイシンＡ；６−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイ
シンＡ；６−Ｏ−ｎ−ヘキシルエルサマイシンＡ；６−
Ｏ−エチルエルサマイシンＡ；６−Ｏ−ｎ−デシルエル
サマイシンＡ；６−Ｏ−（３−フタルイミドプロピル）
エルサマイシンＡ；６−Ｏ−（３−アミノプロピル）エ
ルサマイシンＡである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６
−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ；６−Ｏ−エチル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ；
６−Ｏ−ｎ−ヘキシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ；６−Ｏ−ｎ−デシル−３′，
４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ；３′，
４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フタルイ
ミドプロピル）エルサマイシンＡ；又は６−Ｏ−（３−
アミノプロピル）−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン
エルサマイシンＡである請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６
−Ｏ−メチルエルサマイシンＡ。 - 【請求項６】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６
−Ｏ−ｎ−プロピルエルサマイシンＡ。 - 【請求項７】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６
−Ｏ−イソプロピルエルサマイシンＡ。 - 【請求項８】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６
−Ｏ−ｎ−ブチルエルサマイシンＡ。 - 【請求項９】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６
−Ｏ−ｎ−ヘキシルエルサマイシンＡ。 - 【請求項１０】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−メチルエ
ルサマイシンＡ。 - 【請求項１１】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−Ｏ−エチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエ
ルサマイシンＡ。 - 【請求項１２】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−Ｏ−ｎ−ヘキシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ。 - 【請求項１３】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−Ｏ−ｎ−デシル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデ
ンエルサマイシンＡ。 - 【請求項１４】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（３−フ
タルイミドプロピル）エルサマイシンＡ。 - 【請求項１５】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエ
ルサマイシンＡをジメチルスルホキサイド中でヨウ化カ
リウム及び／又は炭酸カリウムの存在下にアルキルハラ
イドで処理して、相当する６−Ｏ−アルキル誘導体を
得、続いてトリフルオロ酢酸で処理する工程を含む、請
求項１と３のいずれか１項に記載の化合物の製造法。 - 【請求項１６】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
を、必要に応じてヨウ化カリウム及び／又は炭酸カリウ
ムの存在下にアルキルハライドで処理して、相当する６
−Ｏ−アルキル誘導体を得、続いてトリフルオロ酢酸で
処理する工程を含む請求項１及び３のいずれか１項に記
載の化合物の製造法。 - 【請求項１７】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡを
ジメチルスルホキサイド中でヨウ化カリウム及び／又は
炭酸カリウムの存在下にアルキルハライドで処理して、
相当する６−Ｏ−アルキル誘導体を得、続いてアセトン
中でトルエンスルホン酸と室温で処理する工程を含む請
求項２及び４のいずれか１項に記載の化合物の製造法。 - 【請求項１８】 エルサマイシンＡをジアゾメタンによ
りＯ−メチル化する工程を含む６−Ｏ−メチルエルサマ
イシンＡの製造法。 - 【請求項１９】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
を、ジメチルスルホキサイド中でヨウ化カリウム及び炭
酸カリウムの存在下にアルキルハライドで処理して相当
する６−Ｏ−アルキル誘導体を得、続いてアセトン中で
トルエンスルホン酸と室温で処理した後、ヒドラジンヒ
ドラートで処理する工程を含む６−Ｏ−（３−アミノプ
ロピル）−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマ
イシンＡの製造法。 - 【請求項２０】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
を、必要に応じてヨウ化カリウム及び／又は炭酸カリウ
ムの存在下、ジメチルスルホキサイド中アルキルハライ
ドで処理して相当する６−Ｏ−アルキル誘導体を得、続
いてアセトン中でトルエンスルホン酸と室温で処理した
後、ヒドラジンヒドラートで処理し、さらにトリフルオ
ロ酢酸で処理する工程を含む６−Ｏ−（３−アミノプロ
ピル）エルサマイシンＡの製造法。 - 【請求項２１】 １以上の薬学的に許容される担体又は
希釈剤と共に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化
合物を有効成分として含む医薬学組成物。 - 【請求項２２】 腫瘍の抑制に有効な量の請求項１〜１
４のいずれか１項に記載の化合物を哺乳動物宿主に投与
することを含む腫瘍の治療方法。
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