HU210499B - Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them - Google Patents

Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210499B
HU210499B HU9201732A HU9201732A HU210499B HU 210499 B HU210499 B HU 210499B HU 9201732 A HU9201732 A HU 9201732A HU 9201732 A HU9201732 A HU 9201732A HU 210499 B HU210499 B HU 210499B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
butoxycarbonyl
tert
sesamycin
alkyl
isopropylidene
Prior art date
Application number
HU9201732A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61774A (en
HU9201732D0 (en
Inventor
Takayuki Naito
Haruhiro Yamashita
Yuji Nishiyama
Soichiro Toda
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU9201732D0 publication Critical patent/HU9201732D0/hu
Publication of HUT61774A publication Critical patent/HUT61774A/hu
Publication of HU210499B publication Critical patent/HU210499B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az elsamicin A antibiotikum új, a 6-helyzetu hidroxilcsoporton alkilezett származékainak és az ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Az új vegyületek az elsamicin A-hoz képest fokozott tumorellenes hatást, kisebb toxikusságot és/vagy előnyösebb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak.
Az elsamicin A tumorellenes antibiotikum, amelyet az Actinomycetales rendbe tartozó, J907-21 (ATCC 39 417) jelzésű elsamicin A-termelő faj vagy ennek egy mutánsának tenyésztésével állítanak elő. Az elsamicin A antibakteriális hatást mutat aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob baktériumokkal szemben. A vegyület hatást fejt ki in vitro és in vivő különféle murine (patkány/egér) tumorsejtekkel szemben is; az ilyen tumorsejtek közé tartoznak például a következők: P 388 leukémiasejt, L1210 limfoid (nyirok-) leukémiasejt és B16 melanózisos melanomasejt. Konishi et al., Elsamicins, new antitumor antibiotics related to chartreusin. I. Production, isolation, characterization and antitumor activity, J. Antibiotics related to chartreusin. I. Production, isolation, characterization and antitumor activity, J. Antibiotics, 39: 784-791, (1986); 4 518 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Konishi et al., 1985. május 21.
Az elsamicin A szerkezetét korábban már meghatározták [(I) képlet], s a szerkezet igen nagymértékben hasonlít a chartreusin (Π) képletű szerkezetéhez. Sugawara et al., Elsamicins A and B, new antitumor antibiotics related to chartreusin. Π. Structures of elsamicins A and B. J. Org. Chem., 52: 996-1001, (1987).
Mind az elsamicin A, mind a chartreusin azonos aglikonnal, a chartarinnal rendelkezik, de az antibiotikumok a diszacharidrészben eltérőek. Leach et al., Chartreusin, a new antibiotic produced by Streptomyces chartreusis, a new species, J. Am. Chem. Soc., 75: 4011-4012, (1953); Beisler, J. A., Chartreusin, a glycosidic antitumor antibiotic fór Streptomyces, In progress in Medicinái Chemistry, Ed., G. P. Ellis and G. B. West 19: 247-268, Elsevier Biomedical Press Amsterdam, (1982); Simonitsch et al., Über die Struktur des Chartreusins I, Helv. Chim. Acta, 47: 1459-1475, (1964); Eisenbuth et al., Über die Struktur des Chartreusins II, Helv. Chim. Acta, 47,1475-1484, (1964).
A két vegyület kémiai eljárással történő egymásbaalakításáról korábban még nem számoltak be.
A jelen találmány olyan új elsamicin A származékok előállítására vonatkozik, amelyek fokozott tumorellenes hatást, kisebb toxicitást és/vagy jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak. Közelebbről a találmány az elsamicin A 6-os helyzetében lévő hidroxilcsoport alkilezésével nyert származékok előállítására vonatkozik.
A találmány kiterjed az olyan tumorellenes készítmények előállítására is, amely hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított elsamicin A származékok csoportjának legalább egy tagját tartalmazza.
A találmány lehetővé tesz egy olyan rákellenes gyógyászati eljárást, amelynek során a fent említett tumorellenes készítmény kerül alkalmazásra.
Konishi és munkatársai a 4 518 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik az (I) képletű elsamicin A-ként jelölt tumorellenes ágens termelését és elkülönítését. A fent említett elsamicin A vegyület az Actinomycetales rendbe tartozó, J907-21 (ATCC 39 417) jelzésű elsamicin A-termelő faj fermentációjának fő komponense.
A találmánnyal összefüggésben azt találtuk, hogy az elsamicin A 6-os helyzetében lévő hidroxilcsoporton végzett alkilezés olyan új származékokat eredményezett, amelyek fokozott tumorellenes hatással, kisebb toxicitással és/vagy jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerint előállítható új, 6-0-alkilezett elsamicin A származékok kémiai szerkezetét a (ΙΠ) általános képlet szemlélteti; ebben a képletben R jelentése adott esetben aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport:
OH
HU 210 499 Β
Az új (ΙΠ) általános képletű elsamicin A származékokat a találmány értelmében az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő:
a) a 2-(N-terc-butoxi-karbonil)-elsamicin A vagy 2(N-terc-butoxi-karbonil)-3',4'-izopropilidén elsa- 5 micin A vegyületet oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban, adott esetben kálium-jodid és/vagy kálium-karbonát jelenlétében egy R-Hal általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R jelentése adott esetben ftálimidocsoporttal helyettesített 1-10 10 szénatomos alkilcsoport, Hal jelentése halogénatom - O-alkilezzük, majd a 2-N-védőcsoportot és az adott esetben jelenlévő 3',4'-O-izopropilidéncsoportot eltávolítjuk;
b) az R helyén metilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általa- 15 nos képletű vegyület, vagyis 6-O-metil-elsamicin A előállítására az elsamicin A vegyületet oldószerben, előnyösen dioxán és dietil-éter elegyében diazometánnal reagáltatjuk; vagy
c) valamely 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-izopropi- 20 lidén-6-O-R-elsamicin A-ról - ahol R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a terc-butoxikarbonil- és a 3',4'-izopropilidén-védőcsoportot trifluor-ecetsavval eltávolítjuk;
d) az R helyén aminocsoporttal helyettesített 1-10 25 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R helyén ftálimidocsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános 30 képletű vegyületben a ftálimidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át.
A jelen leírás áttekinthetőségének megkönnyítésére a leírásban kiindulási anyag, köztitermék vagy végtermék gyanánt vagy más vonatkozásban említett elsami- 35 cin A származékokat az alábbi 1. táblázatban felsorolt hivatkozási számokkal jelöljük:
1. táblázat
Vegyületek és sorszámaik 40
Sorszám Név
(1) elsamicin A
(2) chartreusin
Sorszám Név
(3) 2-N-terc-butoxi-karbonil-elsamicin A
(4) 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-O-izopropilidén-elsamicin A
(5a) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-metil-elsamicin A
(5c) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-propil-elsamicin A
(5d) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-0-izopropil-elsamicin A
(5e) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-butil-elsamicin A
(5f) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-hexil-elsamicin A
(6a) 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-O-izopropilidén-6-O-metil-elsamicin A
(6b) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-0-etil-3',4'-0izopropilidén-elsamicin A
(60 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-hexil-3',4'O-izopropilidén-elsamicin A
(6g) 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-decil-3',4'O-izopropilidén-elsamicin A
(6h) 2-N-terc-butoxi-karbonil-3,4-0-izopropili- dén-6-0-(3-ftálimido-propil)-elsamicinA
(7a) 6-O-metil-elsamicin A
(7b) 6-O-etil-elsamicin A
(7c) 6-O-n-propil-elsamicin A
(7d) 6-O-izopropil-elsamicin A
(7e) 6-O-n-butil-elsamicin A
(7f) 6-O-n-hexil-elsamicin A
(7g) 6-O-n-decil-elsamicin A
(7h) 6-O-(3-ftálimido-propil)-elsamicin A
(7i) 6-0-(3-amino-propil)-elsamicin A
A (ΙΠ) általános képletű 6-0-helyettesített elsamicin A származékok fentebb ismertetett előállítási módjait összefoglalóan az alábbi 1. reakcióvázlat szemlélteti.
1. reakcióvázlat
Az elsamicin A 6-O-alkil-származékainak szintézisútja
1) 3) (1)->(3)6) (7a)
2)
3) (4)->(6a,b,f,g,h)·
1) (t-BOC)2O/NEt3
2) (CH3O)2C(CH3)2/TsOH
3) alkil-halogenid/K2C03 DMSO-ban, adott esetben kálium-jodiddal 60
4) TFA
6) CH2N2
7) NH2NH2.H2O
HU 210 499 Β
(3)
OH
1. reakcióvázlat (folytatás)
R jelentése = (a) metilcsoport (b) etilcsoport (c) n-propil-csoport (d) izopropilcsoport (e) n-butil-csoport (f) n-hexil-csoport (g) n-decil-csoport (h) 3-ftálimido-propil-csoport (i) 3-amino-propil-csoport
Amint a fenti reakcióvázlat mutatja, a találmány szerinti (7) O-alkil-származékokat általában a megfelelő (3) 2-N-tercier-butoxi-karbonil-(t-BOC)-elsamicinen és/vagy ennek (4) 3',4'-izopropilidén-(IP)-származékán keresztül állítottuk elő. A (3) és (4) származékok
6-O-alkilezését megfelelő alkil-halogenidekkel, kálium-jodid (KI) és kálium-karbonát (K2CO3) jelenlétében, dimetil-szulfoxidban (DMSO) végezve, az előbbi sorrendben a megfelelő (5) és (6) 6-O-alkil-származékokat kaptuk. Az (5) származék t-BOC csoportját vizes trifluor-ecetsavas (TFA) kezeléssel eltávolítva a (7) származékot nyertük. A (6) származék hasonló, TFAval végzett kezelése a t-BOC és az IP csoport egy lépésben történő eltávolításával a (7) vegyületet eredményezte. A (7a) 6-O-metil-elsamicin A-t az (1) vegyület diazo-metánnal dioxán/éter elegyben végzett közvetlen O-metilezésével is előállítottuk.
A (6h) származék p-toluolszulfonsavval, majd hidrazinnal való kezelése és végül a védőcsoportok lehasítása útján az R helyén aminocsoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó (7) vegyületet kapjuk. A 6-0alkil-elsamicin A származékok tumorellenes hatásának vizsgálata:
Különböző 6-O-alkil-elsamicin A származékokat állítottunk elő, és az alapvegyülettel összehasonlítva vizsgáltuk a vegyületek tumorellenes hatását in vitro és in vivő.
Az in vitro citotoxicitási kísérletekhez murine raelanoma B16-F10 sejteket tenyésztettünk és a fenntartást olyan EMEM-ben [Eagle’s minimum essential médium (Nissui)] végeztük, amely 60 gg/ml kanamycint, 10% hőkezelt (inaktivált) magzati borjúszérumot és 0,6% nem eszenciális aminosavakat tartalmazott. A fenntartás 37 °C hőmérsékleten, párásított atmoszférában, egy 5% szén-dioxid-tartalmú inkubátorban történt. Az exponenciálisan növekvő B16-F10 sejteket összegyűjtöttük, számláltuk, majd 2,0x10* sejt/ml koncentrációban a tenyészközegben szuszpendáltuk. A sejtszuszpenziót (180 μΐ) 96 lyukú mikrotiter lemezbe helyeztük és 24 órán keresztül inkubáltuk. A tesztvegyületeket (20 μΐ) a lyukakba mértük és a lemezeket további 72 órán keresztül inkubáltuk. A citotoxikus aktivitást az életképes sejtek neutrálvörös oldattal történő
HU 210 499 Β megfestése után, 540 nm hullámhosszon kolorimetriásan határoztuk meg. Amint az a 2. táblázatban látható, a (7b) 6-O-etil-elsamicin A, a (7c) 6-O-n-propil-elsamicin A és a (7e) 6-O-n-butil-elsamicin A az alapvegyülettel hozzávetőlegesen azonos citotoxicitást mutatott a B16-F10 sejtekkel szemben. A többi alkilszármazék kevésbé volt hatásos.
A fenti 6-O-alkil-származékok in vivő tumorellenes hatását P388 limfoid leukémia és B16 melanoma rendszerekben teszteltük. A P388-hoz nőstény CDFj egereket, míg a B 16-hoz hím BDF] egereket egyenként 106 P388 sejttel, illetve 10%-os B16 brei 0,5 ml-ével ip. injekció útján inokuláltunk (0. nap). A tesztvegyületeket intraperitoneálisan adtuk be az egereknek, a P388 rendszerben naponta egyszer az 1-3. napokon (QlDx3), illetve a B16 rendszerben naponta egyszer az
1., 5. és 9. napon (Q4Dx3), és az állatokat 50 napon keresztül megfigyeltük. A kezelt állatok közepes túlélési idejének (médián survival time, MST) a kezeletlen kontrollállatokéhoz viszonyított százalékos növekedését T/C%-ként határoztuk meg, illetve adtuk meg. Azokat a vegyületeket, amelyek 125 vagy nagyobb T/C% értéket mutatnak, jelentős tumorellenes hatással rendelkezőnek tekintjük. Az in vitro citotoxicitáshoz hasonlóan a (7b), (7c) és (7e) származékok a P388 rendszerben éppolyan hatásosak voltak, mint az elsamicin A, ugyanakkor kevésbé toxikusnak tűntek. Másrészt, bár a (7a) metil-elsamicin A az alapvegyületnél kevésbé volt toxikus a minimális hatásos dózisokban hozzávetőlegesen azonos P388 ellenes hatást mutatott. Amint az a 3. táblázatban látható, a B16 rendszerben tesztelt öt származék meglehetősen jó választ mutatott a tumorral szemben. Közelebbről a (7a) és (7b) vegyület kiváló kemoterápiás hatást nyújtott, magas T/C% értékekkel, amit bizonyít a 10-40 mg/kg/nap dózis melletti, az 50. napon megfigyelt túlélők nagy száma.
2. táblázat
In vitro citotoxicitás B16 melanomával szemben és in vivő tumorellenes aktivitás P388 leukémiával szemben egerekben
Vegyület R Citotoxicitás IR50 (Fg/ml) aMSTT/C%
40b 20 10 3 1 0,3 0,1
(7a) ch3 0,19 184 205 160 140 125 135 120
(7b) c2h5 0,06 180 170 170 150 130 125 110
(7c) n-C3H7 0,03 159 155 152 152 133 129 105
(7d) i-C3H7 0,49 148 133 124 119 95
(7e) I1-C4H7 0,03 164 141 162 152 133 124 110
(7f) n’C6H13 0,11 140 130 120 105 100
(7g) n-C10H21 2,5 100 115 105 115
(7h) 3-ftálimido-propil- csoport 0,71 140 125 120 105 105
(7i) -(CH2)3NH2 2,3 130 110 110 105
3. táblázat
In vivő tumorellenes aktivitás B16 melanomával szemben egerekben
Vegyület aMSTT/C%
40b 20 10 3 1 0,3 0,1
(7a) >370 (3/4)c >370 (3/4) 262 197 147 121 106
(7b) >313 (3/4) 178 144 113 103
(7e) 213 160 127 123
(7f) 146 132 129 111 107
(7g) 183 153 126 107
(1) Elsamicin A >305 216 178 139 120
a: közepes túlélési idő napokban b·. dóás mg/kg/nap egységben, Q4Dx3 ip c: túlélők/teszteltek szánna az 50. napon
HU 210 499 Β
A találmány révén lehetségessé válik egy tumor által megtámadott állat, előnyösen emlős kezelésére szolgáló gyógyászati eljárás, amelynek során az állatot a (III) vagy a (IV) általános képletű vegyület antibiotikumának hatásos tumorgátló dózisával kezelhetjük.
A megfelelő készítmények lehetnek orális bejuttatásra alkalmas szilárd készítmények, így a tabletták, kapszulák, pirulák, porok vagy granulák, orális bejuttatásra alkalmas folyékony kompozíciók, így oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, tovább parenterális kezelésre alkalmas készítmények, így steril oldatok, szuszpenziók és emulziók. Előállíthatok olyan steril, szilárd készítmények formájában is, amelyeket közvetlenül az alkalmazás előtt steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy néhány más, steril, injektálható közegben lehet feloldani.
Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti elsamicin A származékok adott előnyös dózisát számos tényező befolyásolja, így az alkalmazott konkrét vegyület, az adott készítményforma, az alkalmazás módja és a kezelendő beteg állapota, a betegség jellege, valamint előrehaladottsága. A szakterületen ismert számos olyan további tényezőt figyelembe kell venni, amelyek a gyógyszer hatását módosíthatják, így például az életkort, testtömeget, a beteg nemét, diétáját, a kezelés idejét, a kiválasztás sebességét és a betegség súlyosságát. A maximálisan elviselhető dózison belül a kezelés folyamatosan vagy periodikusan végezhető. A szakember számára az optimális kezelés körülményei egy adott esetben könnyen megállapíthatóak a szokásos dózis-meghatározási tesztek alapján.
A következő példák a találmányt illusztratív jelleggel mutatják be, anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körét bármilyen szempontból is korlátoznák.
Az alábbiakban bemutatjuk azon (3)—(6h) intermedierek előállítási példáit is, amelyekből a találmány szerinti (7) származékokat a fentiekben megadott eljárással előállíthatjuk.
1. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-elsamicin A (3) szintézise
Elsamicin A (653 mg, 1 mmol), di(terc-butil)-dikarbonát (348 mg, 1,6 mmol), trietil-amin (0,14 ml, 1 mmol) és dioxán (10 ml) keverékét egy éjszakán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva félig kristályos maradékot kaptunk. A maradékot metilén-klorid/éter elegyből történő átkristályosítással tisztítva 768 mg (100%) sárga, kristályos port nyertünk.
Olvadáspont: 183-184 °C.
IR vmax (KBr) cm-': 3410, 1700, 1505, 1370, 1255,
1120, 1065,875,780.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (38 300), 266 (37 800),
333 (61 180), 380 (8770), 400 (14 500), 423 (15 900).
’H-NMR (CDC13) 8 ppm: 0,73 (9H, széles s), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,36 (3H, s), 1,39 (3H, d, J =
Hz), 2,68 (3H, s), 3,35 (3H, s), 5,37 (1H, d, J =
Hz), 4,66 (1H, d, J = 4 Hz), 8,18 (1H, dd, J =
Hz), J= 1,5 Hz), 11,59 (1H, s).
Elemanalízis C3gH43NO15.H2O összegképletre: számított: C 59,14, H5,88, N 1,81;
talált: C 59,12, H6.06, N2,27.
2. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-0-izopropilidénelsatnicin A szintézise (4)
2-N-terc-Butoxi-karbonil-elsamicin A (3) (200 mg) és 2,2-dimetoxi-propán (1,2 ml) száraz metilén-kloriddal (4 ml) készült oldatához p-toluolszulfonsavat (5 mg) adtunk, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a reakciókeveréket erőteljesen kevertettük. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. így 190 mg (90 °C) sárga, szilárd anyagot kaptunk.
Olvadáspont: 168-169 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 3420, 1740, 1690, 1505, 1375,
1250, 1065, 780.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (40 600), 266 (39 100),
333 (6370), 380 (8850), 399 (14 200), 422 (15 500).
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 11,34 (3H, d, J = 6 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,35 (3H, s), 5,23 (1H, d, J =
Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 8,33 (1H, dd, J =
Hz, J = 1,5 Hz), 11,63 (1H, széles).
Elemanalízis C41H47NOI5.H2O összegképletre: számított: 0 60,66, H6,08, N 1,73;
talált: C60,92, H6,03, N2,00.
3. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-metil-elsamicin A (5a) szintézise
2-N-terc-Butoxi-karbonil-elsamicin A (3) (753 mg), metil-jodid (186 μΐ), kálium-karbonát (276 mg) és száraz dimetil-szulfoxid (10 ml) keverékét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vízzel meghígítottuk, majd kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Olajos maradékot nyertünk. Ezt a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk 1-3% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva eluensként. Az így tisztított cím szerinti vegyületet 572 mg (75%) mennyiségben kaptuk.
Olvadáspont: 183-185 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 1740, 1610, 1495, 1365, 1250,
1070, 1050.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (36 000), 266 (40 300),
327 (7070), 369 (8830), 390 (12 700), 411 (13 700).
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 0,77 (9H, s), 1,27 (3H, d, J =
Hz), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, d, J = 6 Hz), 2,85 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,15 (3H, s), 5,39 (1H, d, J =
Hz), 5,63 (1H, d,J = 5Hz).
HU 210499 Β
Elemanalízis C39H45NO15.H2O összegképletre: számított: C 59,61, H6,03, N 1,78;
talált: C 59,54, H5,76, N 1,64.
A (3) intermedierből az (5c)-(5f) származékokat hasonló módszerrel állítottuk elő, mint azt az (5a) intermedier előállításánál leírtuk. Az alkilezőszereket, a termékek hozamértékeit és fizikai-kémiai adatait a következőkben adjuk meg.
4. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-propil-elsamicin Λ (5c) szintézise
Alkilezőszer: n-propil-jodid.
Hozam: 77%.
Olvadáspont: 167-169 °C.
IRvmax (KBr) cm-’: 3420,1735,1360,1255,1070.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (35 400), 266 (39 400),
328 (7190), 371 (8920), 391 (12 900), 411 (13 900).
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,77 (9H, s), 1,05-1,50 (12H, m), 2,08 (3H, s), 3,38 (3H, s), 5,40 (1H, d, J =
Hz), 5,68 (1H, d,J = 4Hz).
Elemanalízis C41H49NO15.H2O összegképletre: számított: C 60,51, H6,32, N 1,72;
talált: C 60,62, H6,23, N 1,66.
5. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-izopropil-elsamicin A (5d) szintézise
Alkilezőszer: izopropil-jodid.
Hozam: 81%.
Olvadáspont: 169-171 °C.
IRvmax (KBr)cm~‘: 3420, 1730, 1370,1250, 1075.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (35 700), 266 (39 2200),
329 (7040), 372 (8760), 393 (12 800), 414 (13 800).
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,80 (9H, s), 1,15-2,00 (15H, m), 2,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,22 (1H, m), 5,38 (1H, d, J = 8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 4 Hz).
Elemanalízis C41H49NO15.1/2H2O összegképletre: számított: C 61,19, H6,26, N 1,74;
talált: C61,06, H6,15, N 1,70.
6. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-butilelsatnicin A (5e) szintézise
Alkilezőszer: n-butil-jodid.
Hozam: 81%.
Olvadáspont: 164-166 °C.
IRvmax(KBr)crn-‘: 3420,1725,1360,1255,1070.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (36 600), 265 (40 400),
327 (7460), 371 (9230), 391 (13 300), 411 (14 300). ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,78 (9H, s), 1,05 (3H, t, J =
Hz), 1,32 (3 Hz), d, J = 6 Hz), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 5,40 (1H, d, J = 8 Hz), 5,63 (1H, d, J = 4Hz).
Elemanalízis C42H51NO15.H2O összegképletre: számított: C 60,93, H6,45, N 1,69;
talált: C 61,08, H 6,37, N 1,76.
7. példa
A 2~N~terc-butoxi-karbonil-6-O-n-hexil-elsamicin
A (5f) szintézise
Alkilezőszer: n-hexil-bromid. (Az alkilezési reakciót kálium-jodid jelenlétében végeztük.)
Hozam: 84%.
Olvadáspont: 145-147°C.
IR (KBr) cm-': 1740, 1360, 1250, 1165, 1105,
1070,780.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (37 700), 266 (41 000),
327 (7690), 370 (9260), 391 (13 300), 412 (14 300). ‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,75 (9H, s), 0,94 (3H, t, J =
Hz), 1,27 (3H, d, J = 6 Hz), 1,34 (3H, s), 1,42 (3H, d, J = 6 Hz), 2,83 (3H, s), 3,37 (3H, s), 5,38 (1H, d, J = 8 Hz), 5,61 (1H, d, J = 4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8Hz).
Elemanalízis C44H55NO15.H2O összegképletre: számított: C 61,74, H6,71, N 1,64;
talált: C 61,88, H6,58, N 1,57.
8. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-O-izopropilidén6-O-metil-elsamicin A (6a) szintézise
2-N-terc-Butoxi-karbonil-3',4'-0-izopropilidénelsamicin A (4) (952 mg), kálium-karbonát (995 mg) metil-jodid (1,02 g) és dimetil-szulfoxid (20 ml) keverékét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 60 ”C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vízzel meghígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szántottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradék olajat szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, eluensként 0%-2% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. A címvegyületet 831 mg (86%) mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 160-162 °C.
IR vmax (KBr) cm-1: 3450, 2980, 2860, 1745, 1715 éles.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (35 400), 266 (39 600),
327 (6960), 366 (8630), 390 (12 100), 410 (12 800). ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 0,65 (9H, s), 1,38 (9H, m),
1,65 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,38 (3H, s),
4,15 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 8 Hz), 5,82 (1H, d, J =
Hz), 8,21 (1H, d,J = 8Hz).
Elemanalízis C42H49NO15.1,5H2O összegképletre: számított: C 60,42, H6,28, N 1,68;
talált: C60,16, H5.96, N 1,61.
A (4) intermedierből a (6b), (6f), (6g) és (6h) köztitermékeket hasonló módszerrel állítottuk elő, mint azt a (6a) intermedier előállításánál leírtuk. Az alkilezőszereket, a termékek hozamértékeit és fizikai-kémiai adatait a következőkben adjuk meg.
9. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-O-izopropilidén6-0-metil-elsamicin A (6b) szintézise Alkilezőszer: etil-bromid. (A reakciót kálium-jodid jelenlétében végeztük.)
Hozam: 94%.
Olvadáspont: 161-183 °C.
HU 210 499 Β
IR vmax (KBr) cm-1: 3420,2970, 2925, 2860, 1735.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (35 800), 266 (40 100),
326 (7360), 369 (8960), 390 (12 700), 411 (13 200).
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 0,65 (9H, s), 1,15-1,85 (18H), 2,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, 1 = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 8 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 8,23 (1H, dd, 1 = 8 Hz, 1= 1 Hz).
Elemanalízis C43H51NO15.H2O összegképletre: számított: C 61,49, H 6,36, N 1,67;
talált: C 61,67, H6,19, N 1,66.
10. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-3',4'-O-izopropilidén-6-O-metil-elsamicin A(6f) szintézise
Alkilezőszer: n-hexil-bromid. (A reakciót kálium-jodid jelenlétében végeztük.)
Hozam: 98%.
Olvadáspont: 143-145 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 3440, 2970, 2930,2855, 1740.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (37 900), 266 (40 800), 327 (7450), 368 (8960), 391 (12 600), 411 (13 400). ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,65 (9H, s), 0,93 (3H, t, J =
Hz), 1,38 (15H, m), 1,63 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4 Hz).
Elemanalízis C47H59NOi5.H2O összegképletre: számított: C 63,00, H6,86, N 1,56;
talált: C 63,12, H7,01, N 1,52.
11. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-6-O-n-3',4'-O-izopropilidén-ó-O-metil-elsamicin A (6g) szintézise
Alkilezőszer: n-decil-bromid. (A reakciót kálium-jodid jelenlétében végeztük.)
Hozam: 50%.
Olvadáspont: 113-115 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 3440,2970, 2920,2840, 1740.
UV Xmax (MeOH) nm (ε): 236 (38 100), 266 (41 600),
327 (8200), 367 (9530), 390 (13 300), 411 (14 0000).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,65 (9H, s), 0,89 (3H, m), 1,05-1,80 (29H, m), 2,05 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,16 (2H, t, I = 7 Hz), 5,25 (1H, d, I =
Hz), 5,80 (1H, d, 1 = 4 Hz).
Elemanalízis C5iH67NO115.l/2H2O összegképletre: számított: C 64,95, H7,27, N 1,49;
talált: C 64,98, H7,24, N 1,46.
72. példa
A 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-O-izopropilidén-6-O-(3-ftálimido-propil)-elsamicin A (6h) szintézise
Alkilezőszer: 3-ftálimido-propil-klorid. (A reakciót kálium-jodid jelenlétében végeztük).
Hozam: 100%.
Olvadáspont: 157-159 °C.
IR ymax (KBr) cm-’: 3340, 1740, 1710, 1495, 1395, 1365,1250, 1070, 785.
UV (MeOH) nm (ε): 220 (55 900), 234 (49 000),
267 (40 100), 326 (7560), 368 (8930), 391 (12 500),411(13 100).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,70 (9H, s), 1,25-1,5 (12H, m), 1,70 (3H, s), 2,43 (2H, kvintett, I = 7 Hz), 2,90 (3H, s), 3,38 (3H, s), 5,25 (1H, d, 1 = 8 Hz), 5,82 (1H, d, 1 = 4 Hz).
Elemanalízis C52H56N2O17.1/2H2O összegképletre: számított: C 63,33, H 5,55, N 2,69;
talált: C 63,32, H5,68, N 2,77.
13. példa
A 6-O-metil-elsamicin A (7a) szintézise (A. eljárás)
500 mg N-nitrozo-metil-karbamidból előállított éteres diazo-metán-oldatot adtunk 130 mg elsamicin A és 20 ml dioxán szuszpenziójához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten három órán keresztül kevertettük, majd azonos mennyiségű éteres diazo-metán-oldatot adtunk hozzá, szobahőmérsékleten további egy órán keresztül ismét kevertettük, majd vákuumban bepárolva amorf, sárga, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, többszörös futtatással tisztítottuk, kifejlesztő oldószerelegyként kloroform/metanil 4:1 térfogatarányú keveréket alkalmazva. A cím szerinti vegyületet 73 mg (55%) mennyiségben kaptuk.
Olvadáspont: 176-179 °C.
IR vmax (KBr) cm-': 3400, 1735, 1365, 1250, 1105,
1075, 780.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (27 600), 265 (41 600),
327 (7680), 368 (9140), 390 (13 100), 410 (13 900).
’H-NMR (CDC13 + D2O) δ ppm: 1,30 (3H, d, 1 =
6,0 Hz), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, d, 1 = 6 Hz), 2,82 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,35 (1H, d, I =
Hz), 5,54 (1H, d, 1 = 4 Hz), 8,12 (1H, d, 1 =
Hz).
Elemanalízis C35H37NO13.1/2H2O összegképletre: számított: C 60,35, H 5,66, N 2,07;
talált: C 60,05, H5,68, N2.57.
SI-MS M/Z 668 (M+H)+, 348, 320, 160.
(B. eljárás)
2-N-terc-Butoxi-karbonil-6-O-metil-elsamicin A-t (5a) (321 mg) feloldottunk 90%-os trifluor-ecetsavban (1 ml). A reakcióelegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékhoz telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (10 ml) és kloroform keverékét adtuk. A kloroformos fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. Sárga maradékot kaptunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiával tisztítva a kívánt terméket 217 mg (78%) mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 176-178 °C.
A termék spektrális adatai tökéletesen megegyeztek az elsamicin A és diazo-metán reakciójával nyert termék adataival.
HU 210 499 Β (C. eljárás)
2-N-terc-Butoxi-karbonil-3',4'-0-izopropilidén-6O-metil-elsamicin A-t (6a) (242 mg) szobahőmérsékleten feloldottuk trifluor-ecetsavban (0,5 ml). Öt perc elteltével a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomás alatt lepároltuk, a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (10 ml) és kloroform (10 ml) keverékében feloldottuk. A szerves fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd bepároltuk. Az így nyert sárga anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan megtisztítottuk, s a kívánt termék 154 mg-ját (77%) kaptuk.
Olvadáspont: 176-178 °C.
A termék spektrális adatai megegyeztek az A. eljárással nyert termék adataival.
Az (5c)—(5f) származékokból a (7c)-(7f) vegyületeket hasonló módszerekkel állítottuk elő, mint azt a (7a) vegyület (5a) származékból történő előállításánál (B. eljárás) leírtuk. A termékek hozamértékeit és fizikai-kémiai adatait a következőkben adjuk meg.
14. példa
A 6-O-n-propil-elsatnicin A (7c) szintézise Hozam (5c)-ből: 72%.
Olvadáspont: 159-161 °C.
IR vmax (KBr) cm-1: 3420,1735, 1360, 12 505, 1110. UV (MeOH) nm (ε): 237 (34 900), 266 (38 600),
327 (7310), 368 (8560), 396 (12 300), 411 (13 000).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (3H, s), 1,39 (3H, d, J =
Hz), 2,06 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,37 (IH, d, J = 8 Hz), 5,55 (IH, d, J = 4Hz).
Elemanalízis C36H41NO13.3/2H2O összegképletre: számított: C 59,83, H6,14, N 1,94;
talált: C 59,99, H5,92, N 1,88.
75. példa
A 6-O-izopropil-elsamicin A (7d) szintézise Hozam (5d)-ből: 81%.
Olvadáspont: 167-169 °C.
IR vmax (KBr) cm-1: 3400,1735, 1370,1250, 1080.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (36 400), 266 (40 000),
328 (7450), 371 (8910), 391 (12 900), 414 (13 600).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,35 (15H, m), 2,85 (3H, s),
3,39 (3H, s), 5,35 (IH, d, J = 8 Hz), 5,55 (IH, d, J =
Hz).
Elemanalízis C36H41No13.l,5H2O összegképletre: számított: C 59,83, H6,14, N 1,94;
talált: C 59,90, H5,90, N 1,81.
16. példa
A 6-O-n-butil-elsamicin A (7e) szintézise Hozam (5e)-ból: 84%.
Olvadáspont: 153-155 °C.
IR (KBr) cm-’: 3380, 1735, 1355, 1250, 1110,
1075.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (37 300), 266 (41 300),
327 (7880), 369 (9160), 390 (13 200), 411 (14 100).
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (3H, s), 1,8 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,38 (3H, s), 5,35 (IH, d, J = 8 Hz), 5,55 (IH, d, J = 4 Hz).
Elemanalízis C37H43NOi3.l,5H2O összegképletre: számított: C 60,32, H6,29, N 1,90;
talált: C 60,43, H6,06, N 1,88.
77. példa
A 6-O-n-hexil-elsamicin A (7f) szintézise Hozam (5f)-ból: 89%.
Olvadáspont: 133-135 °C.
IR v^ (KBr) cm1:1735,1355,1250,1105,1070,780. UV (MeOH) nm (ε): 237 (38 600), 266 (42 300),
326 (8140), 369 (9380), 390 (13 400), 410 (13 100).
’H-NMR (CDC13) 6 ppm: 0,93 (3H, t, J = 6 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 1,38 (3H, s), 1,39 (3H, d, J =
Hz), 2,83 (3H, s), 3,39 (3H, s), 5,34 (IH, d, J =
Hz), 5,54 (IH, d, J = 4 Hz), 8,16 (IH, dd, J =
Hz, J=lHz).
Elemanalízis C39H47NO13.1/2H2O összegképletre: számított: C 62,72, H 6,48, N 1,88;
talált: C 62,54, H6,35, N 1,79.
SI-MS M/Z: 738 (M+H)+, 654,419, 320, 160.
A (6b), (6g) és (6h) származékokból - az előbbi sorrendben - a (7b), (7g) és (7h) vegyületeket hasonló módszerrel állítottuk elő, mint azt a (7a) vegyület (6a) származékból történő előállításánál (C. eljárás) leírtuk. A termékek hozamértékeit és fizikai-kémiai adatait a következőkben adjuk meg.
18. példa
A 6-O-etil-elsamicin A (7b) szintézise Hozam (6b)-ből: 88%.
Olvadáspont: 164-166 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 3420,2970, 2920, 2860, 1740.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (36 200), 265 (40 200),
327 (7500), 368 (8870), 390 (12 800), 311 (13 500).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, d, J = 7,5Hz),
1,38 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,62 (3H, t, J = 7 Hz), 2,85 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,26 (2H, q, J =
Hz), 5,35 (IH, d, J = 8 Hz), 5,55 (IH, d, J =
Hz), 8,16 (IH, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz). Elemanalízis C35H39NOi3.H2O összegképletre: számított: C 60,48, H5,91, N2,00;
talált: C 59,85, H5,78, N 1,85.
79. példa
A 6-0-n-decil-elsamicin A (7g) szintézise)
Hozam (6g)-ból: 55%.
Olvadáspont: 116-118 °C.
IR vmax (KBr) cm-’: 3420,2920,2840,1740.
UV (MeOH) nm (ε): 237 (36 300), 266 (40 100),
327 (7690), 369 (8970), 390 (12 800), 411 (13 600).
HU 210 499 Β
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, m), 1,35 (23H, m), 2,0 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,4 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 5,35 (IH, d, J = 8 Hz), 5,55 (IH, d, J = 4 Hz).
Elemanalízis C43H55NO13.1/2H2O összegképletre: számított: C 64,32, H7,03, N 1,74;
talált: C 64,47, H7,09, N 1,69.
20. példa
A 6-0-(3-ftálimido-propil)-elsamicin A (7h) szintézise
Hozam (6h)-ből: 78%.
Olvadáspont: 165-168 °C.
IR vmax (KBr) cm1: 3400, 1740, 1715, 1400, 1360, 1255,1110,1075,1050,785.
UV (MeOH) nm (ε): 220 (54 800), 233 (46 700), 266 (38 500), 326 (7590), 368 (8600), 390 (12 200),411(12 800).
Ή-NMR (CDC13 + D2O) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6 Hz), 1,36 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6 Hz), 2,4 (2H, m) 2,80 (3H, s), 3,38 (3H, s), 5,33, (IH, d, J = 8 Hz), 5,52 (lH,d, J = 4Hz).
21. példa
A 6-O-(3-amino-propil)-elsamicin A (71) szintézise 53 mg 6-0-(3-amino-propil)-3',4'-0-izopropilidénelsamicin A-t (8i) ultrahang segítségével feloldottunk 0,3 ml 90%-os vizes trifluor-ecetsavban. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk körülbelül 5 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd az oldatot HP-20 (10x140 mm) oszlopon kromatografáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd bepárolva a (7i) vegyületet 39 mg (78%) mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 197-206 °C (bomlás).
IR (KBr) cm-1: 1735, 1680, 1360, 1255, 1110,
1075,1045,780.
UV (MeOH) nm (ε): 236 (32 200), 267 (33 700), 312 (5590), 326 (6490), 369 (7400), 391 (10 100), 412(10 400).
Ή-NMR (CDC13 + CD3OD) δ ppm: 1,2-1,5 (9H, m), 2,22 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,34 (3H, s), 5,40 (IH, d, J = 8 Hz), 5,58 (IH, d, J = 4 Hz).
SI-MS M/Z: 711 (M+H)+, 392, 334, 160.
22. példa
A 3',4'-O-izopropilidén-6-O-( 3-ftálimido-propil)elsamicin A (8h) szintézise
116 mg 2-N-terc-butoxi-karbonil-3/,4'-0-izopropilidén-6-O-(3-ftálimido-propil)-elsamicin A (6h) és 121 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát 2 ml acetonnal készített oldatát két óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot feloldottuk metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyében, majd az oldatot egymást követően 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A szilárd maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítva 72%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 157-160 °C.
IR vmax (KBr) cm1: 3400, 1730, 1700, 1385, 1350, 1240,1065,770,715.
UV (MeOH) nm (ε): 220 (60 100), 233 (50 800), 266 (41 500), 325 (8210), 367 (9270), 390 (1290), 410(13 300).
Ή-NMR (CDC13 + D2O) δ ppm: 1,38 (3H, d, J = 6 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6 Hz), 1,43 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,42 (2H, kvintett, J = 7 Hz), 5,22 (IH, d, I = 8 Hz), 5,80 (ÍH, d, J = 4 Hz).
Elemanalízis C47H48N2Oi5.H2O összegképletre: számított: C 62,80, H5,61, N3,12;
talált: C 62,83, H5,50, N 3,36.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (III) általános képletű 6-O-alkil-elsamicin A származékok
    - ebben a képletben R jelentése adott esetben aminocsoporttal vagy ftálimido-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a 2-(N-terc-butoxi-karbonil)-elsamicin A vagy 2(N-terc-butoxi-karbonil)-3',4'-izopropilidén elsamicin A vegyületet oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban, adott esetben kálium-jodid és/vagy kálium-karbonát jelenlétében egy R-Hal általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R jelentése adott esetben ftálimidocsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, Hal jelentése halogénatom - O-alkilezzük, majd a 2-N-védőcsoportot és az adott esetben jelenlevő 2',4'-O-izopropilidéncsoportot eltávolítjuk;
    b) az R helyén metilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyület, vagyis 6-O-metil-elsamicin A előállítására az elsamicin A vegyületet oldószerben, előnyösen dioxán és dietil-éter elegyében diazometánnal reagáltatjuk; vagy
    c) valamely 2-N-terc-butoxi-karbonil-3',4'-izopropilidén-6-O-R-elsamicin A-ról - ahol R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a terc-butoxikarbonil- és a 3',4'-izopropilidén-védócsoportot trifluor-ecetsavval eltávolítjuk;
    d) az R helyén aminocsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános
    HU 210 499 Β képletű vegyületek előállítására egy R helyén ftálimidocsoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületben a ftálimidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át. 5
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás
    6-O-izopropil-elsamicin A,
    6-O-propil-elsamicin A,
    6-O-etil-elsamicin A,
    6-O-metil-elsamicin A, 10
    6-O-n-butil-elsamicin A,
    6-O-n-hexil-elsamicin A,
    6-O-n-decil-elsamicin A,
    6-O-(3-amino-propil)-elsamicin A, vagy
    6-O-(3-ftálimido-propil)-elsamicin A előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (ΠΙ) általános képletű 6-O-R-elsamicin A-t - ahol R jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU9201732A 1991-05-30 1992-05-25 Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them HU210499B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70750491A 1991-05-30 1991-05-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201732D0 HU9201732D0 (en) 1992-08-28
HUT61774A HUT61774A (en) 1993-03-01
HU210499B true HU210499B (en) 1995-04-28

Family

ID=24841970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201732A HU210499B (en) 1991-05-30 1992-05-25 Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0516157A1 (hu)
JP (1) JPH05148292A (hu)
KR (1) KR920021573A (hu)
AU (1) AU655024B2 (hu)
CA (1) CA2069716A1 (hu)
CS (1) CS158892A3 (hu)
FI (1) FI922443A (hu)
HU (1) HU210499B (hu)
IE (1) IE921764A1 (hu)
IL (1) IL101998A0 (hu)
MX (1) MX9202571A (hu)
OA (1) OA09753A (hu)
TW (1) TW218879B (hu)
ZA (1) ZA923816B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
KR20100014080A (ko) * 2007-05-24 2010-02-10 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크 약학적 제형에 적절한 안정한 고체 엘스아미트루신 염
EP2610257B1 (en) * 2010-08-27 2015-10-28 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. Diimidated derivative of berbamine, and preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518589A (en) * 1983-10-03 1985-05-21 Bristol-Myers Company BBM-2478 Antibiotic complex
EP0219852B1 (en) * 1985-10-23 1992-02-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Chartreusin derivatives, salts thereof, antitumorous compositions containing the same, and processes for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2069716A1 (en) 1992-12-01
EP0516157A1 (en) 1992-12-02
JPH05148292A (ja) 1993-06-15
HUT61774A (en) 1993-03-01
AU655024B2 (en) 1994-12-01
ZA923816B (en) 1993-11-25
IE921764A1 (en) 1992-12-02
FI922443A (fi) 1992-12-01
CS158892A3 (en) 1992-12-16
OA09753A (en) 1993-11-30
TW218879B (hu) 1994-01-11
FI922443A0 (fi) 1992-05-27
HU9201732D0 (en) 1992-08-28
MX9202571A (es) 1992-10-01
KR920021573A (ko) 1992-12-18
AU1724192A (en) 1992-12-03
IL101998A0 (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0638585B1 (en) 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
RU2045533C1 (ru) О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а
BG64650B1 (bg) 9а-азалиди
HU206221B (en) Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0528030A1 (en) Antitumor be-13793c derivative
JPH04504259A (ja) エリスロマイシン誘導体
HU217630B (hu) 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU210499B (en) Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
JPH0717669B2 (ja) ４′−デメチルエピポドフィロトキシングリコシド類
EP0245012B1 (en) Method for the preparation of 14-hydroxy-6-0-methyl-erythromycin a
US5374711A (en) Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin a
EP1140962B1 (en) Novel derivatives from the class of oleandomycin
US5091523A (en) Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof
US5237055A (en) Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A
KR101625161B1 (ko) 콜히친 및 티오콜히친의 글리코시드화 방법
HU210492B (en) Process for preparing novel 6-0-acyl deriv.s of elsamicin a and pharmaceutical copn.s contg. them
KR860000602B1 (ko) 마크로라이드 항생물질의 제조방법
HU208019B (en) Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them
EP0516155A1 (en) Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4'OH groups
JPH02188597A (ja) 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法
US5229371A (en) Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups
FI80047B (fi) Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat.
JP3078965B2 (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体
NL8001315A (nl) Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceu- tische preparaten.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee