KR860000602B1 - 마크로라이드 항생물질의 제조방법 - Google Patents

마크로라이드 항생물질의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

마크로라이드 항생물질의 제조방법
제1도는 PTL -448-A의 UV흡수스펙트럼(메탄올중)을 나타낸다.
제2도는 PTL -448-A의 IR 흡수스펙트럼(KBr)을 나타낸다.
제3도는 PTL -448-A의 양성자 NMR스펙트럼(CDCl3중)을 나타낸다.
제4도는 PTL -448-B의 UV 흡수 스펙트럼(메탄올중)을 나타낸다.
제5도는 PTL -448-B의 IR 흡수스펙트럼(KBr)을 나타낸다.
제6도는 PTL -448-B의 양성자 NMR 스펙트럼(CDCl3중)을 나타낸다.
제7도는 PTL -448-C의 UV 흡수스펙트럼(메탄올중)을 나타낸다.
제8도는 PTL -448-D의 UV흡수스펙트럼(메탄올중)을 나타낸다.
본 발명은 항미생물질제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규의 마크로라이드 항생물질(이하 PTL-448유도체로 칭함)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
공지의 항생제 틸로신과 유사한 마크로라이드 유도체에 관해선 수많은 참조문헌들이 있다. 예를들면, 미합중국 특허원 제4,362,881호 및 제4,366,247호에는 다음 일반식(Ⅱ)의 프로틸로놀라이드(틸락톤으로도 알려져 있는)의 제조방법이 기술되어 있고, 이들의 유도체, 예를들면, 5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드, 20-하이드록시-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드, 및 20-옥소-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드는 다음의 여러 문헌에 기술되어 있다[참조 : Chem. Pharm. Bull., 29, 1963(1980), Antimicrob. Agents Chemother., 20, 214(1981), Chem. Pharm. Bull. 30, 97(1982), alc Biochem. Biophays. Res. Commun. 107. 554(1982)].
Figure kpo00003
본 발명에 의해서, 프로틸로놀라이드, 5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드, 20-하이드록시-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드 및 20-옥소-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드중에서 선택한 하나이상의 마크로라이드 중간체 존재하에 탄소, 질소 및 무기염의 동화성원(source)을 함유하는 배지중에서 스트렙토마이세스 엠보우파시엔스(Stretomyces ambofaciens)ATCC 15154(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC -10093, 기탁인 : 1984. 6. 19)를 호기성 배양하여 생성된 마크로라이드 항생제(이하 PTL-448유도체로 칭함)가 유용한 항균작용을 갖고 있다는 것이 밝혀졌다.
발효에 의한 두 가지의 직접 생성물로 PTL-448-A 및 -B가 있고, 또한 이들 생성물로부터 마이카로즈당을 가수분해적으로 분해하여 생성시킬 수 있는 두가지의 생성물PTL-448-C 및 D가 있다. 이러한 탈마이카로실 생성물질들이 특히 유효하다.
본 발명의 PTL-448유도체는 안정한 흰색 분말이며 다음의 표 1 및 표 2에 표시된 바와 같은 물리-화학적 성질을 갖고 있다.
[표 1]
항생제 A, B, C 및 D의 물리-화학적 성질
Figure kpo00004
[표 2A]
PTL-448-A의13C-NMR 스펙트럼(CDCl3중)의 화학적 이동치(ppm)
Figure kpo00005
[표 2B]
PTL-448-B의13C-NMR 스펙트럼(CDCl3중)의 화학적 이동치(ppm)
Figure kpo00006
상기의 일반식(Ⅰ)에는 입체화학이 표시되어 있지 않지만, 그 분자의 여러 구성 부분들은 프로틸로놀라이드(중심 락톤), 포로사민(좌측의 락톤) 및 마이카미노즈(우측의 당)가 갖고 있는 것과 같은 입체화학적인 배치를 갖고 있는 것으로 생각된다. 프로틸로놀라드-포로사민 결합의 입체화학적인 배치는 9-α-o-β 포로사미닐일 것으로 생각된다.
이 분야의 숙련인은 일반식(Ⅰ)의 구조중 아미노작용기들의 존재는 유리염기가 산-부가염을 형성할 수 있다는 것을 나타낸다는 것을 즉시 인지할 것이다. 온혈동물의 화학요법에 유용할 만큼 충분히 비독성인 염, 즉 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 항생제로서 유용하다.
이러한 형의 대표적인 염은, 예를들면, 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점액산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타프산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산 및 신남산과 같은 유기 및 무기산의 표준반응으로 생성된 염들을 포함한다.
PTL-448 마크로라이드는 상기에 기술된 마크로라이드 중간체 존재하에 스트렌토마이세스 엠보우파시엔스(예, streptomyces ambofaciens ATCC 15154(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10093, 기탁일 : 1984. 6. 19)) 균주를 배양하여 제조할 수 있다.
배지에 첨가한 마크로라이드 중간체는 단독으로 또는 배합물로서 사용할 수 있다. 이들은 10내지 500μg/ml의 농도로 배지중에 함유시키는 것이 바람직하다.
생성물의 수율은 세룰레닌과 같은 효소억제제를 사용하여 증가시킬 수 있다.(Methods in Enzymology., 72. 520(1981)참조). 배지중 효소억제제, 예를들면 세룰레닌의 바람직한 농도범위는 10내지 200μg/ml이다.
본 발명에 따른 적절한 배지는, 사용된 균주가 그 배지중에서 자라고, PTL-448유도체가 프로틸로놀라이드 및 그의 관련 화합물에서 생성될 수 있는, 액체 또는 고체상태의 통상적인 합성 및 천연배지면 어느 것이나 포함한다. 적절한 배지는 스트렙토마이세스와 같은 방선균속(Actinomycetes)을 발효시켜 항생제를 생성 제조하는데 통상적으로 사용되는 것들이다. 탄소원의 예로서는, 글루코오스, 말토오스, 슈크로오스, 전분, 텍스트린, 글리세린, 동물성 기름 및 식물성 기름을 들 수 있다. 질소원으로는 효모즙, 고기즙, 펩톤, 콩가루, 건조효모, 암모니아 및 우레아와 같은 여러가지 질소함유 물질을 들 수 있다. 이외에도, 만일 필요하면, 포스페이트와 같은 무기염 및 금속(마그네슘, 칼륨, 나트륨, 철, 망간, 코발트 등과 같은)의 염의 공급원을 사용할 수 있다.
미생물은 진탕배양, 호기교반배양등과 같은 호기성 조건하에서 배양해야 한다. 배양온도는 통상적으로 20 내지 40℃이다.
PTL-448유도체의 수울은 또한, PTL-448분자중에 함유된 당 잔기를 별개로 제조하여 이를 배지에 가함으로써 증가시킬 수 있다. 이러한 종류의 망은 스피라마이신 및 탈로신을 화학적으로 분해하여 얻을 수 있다. 배양기간은 통상적으로 1내지 10일이고, 그 기간동안 PTL-448유도체가 생성되어 균사내부 및 외부에 쌓인다. 배양이 완결된후, PTL-448유도체는, 염기성 리피드-가용성 물질에 통상적으로 사용되는 방법으로, 배지에서 분리할 수 있다. 예를들면, 균사체를 여액으로부터 분리시키고 이 여액으로부터 PTL-448유도체를 에틸 아세테이트, 벤젠등과 같은 유기용매로 추출한 후 농축시킬 수 있다. 마찬가지로 PTL-448유도체를 수성 아세톤, 수성 메탄올등으로 균사체로부터 추출한 후, 농축시킬 수 있다.
그후에, PTL-448유도체는, 실리카겔 또는 알루미나의 컬럼크로마토그라피, 박층 크로마토그라피등과 같은 공지의 정제방법으로 정제할 수 있다.
발효의 직접 생성물, 즉 PTL-448-A 및-B는 산 가수분해하여 이들의 탈마이카로실 동족체, 즉 PTL-448-C 및 PTL-448-D로 전환될 수 있다. 예를들면, PTL-448-C 및 -D는, PTL-448-A 및 -B중의 하나 또는 둘을 함께 유기용매속에 용해시키고, 산 pH에서 교반시켜서 PTL-448유도체-C 및 D를 생성시켜 반응 혼합물로부터 이들을 회수함으로써 제조될 수 있다. 물론 PTL-448-C 및 D-유도체는 또한 발효조건을 변화시키면 배양하는 동안에 직접 생성할 수 있다. 따라서 마이카로즈 생합성능력 또는 마이카로즈를 마크로라이드형 아글리콘(aglycone)에 결합시키는 능력이 없는 미생물이 사용된다면, PTL-448-C 및 -D유도체가 직접 생성될 것이다. 산 가수분해를 실시하기 위해 사용하는 산은 염산 또는 황산과 같은 강무기산 또는 포름산과 같은 유기산을 들 수 있다. 가수분해를 하는 동안의 pH는 바람직하게는 1내지 3의 범위가 되도록한다.
가수분해는 배지 자체중에서 또는 배지에서 분리해낸 PTL-448-A 및 -B유도체상에서 실시할 수 있다. 어느 경우에 있어서도, 가수분해 실시에 적절한 온도는 10내지 80℃범위일 것이다. 가수분해를 완결하는데 필요한 시간은 통상적으로 10분 내지 10시간 사이에서 변화시킬 수 있지만 PTL-448유도체의 안전도를 고려해야만 한다.
다음은 본 발명의 예시하는 것으로 실시예를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
스트렙토마이세스 엠보우파시엔스 ATCC 15154 (NRRL 2420)(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10093, 기탁일 : 1984. 6. 19)을 종자 미생물로 사용한다. 상기의 균주를 500ml 사카구찌 플라스크 내의 100ml의 종자배지(글루코오스, 2. 0%; 고기즙 0.5%; 펩톤, 0.5% 건조효모, 0.3%; 염화나트륨, 0.5%; CaCO3, 0.3%; 및 pH, 7.0)중에 넣고 배양액을 27℃에서 48시간 동안 교반한다. 이렇게 생성한 종자 배지를 배지에 대하여 1%용적비의 비율로 500ml사카구찌 플라스크속의 100ml의 발효배지(글루코오스, 1.0%; 건조효모, 1.0%; 염화나트륨, 0.5%; CaCO3,1.0%; NaNO30.1% 및 pH 7.5)에 옮긴 후, 27℃에서 배양한다. 배양개시 및 24및 48시간 후에, 프로틸로놀라이드를 플라스크당 4mg의 비율로, 약간의 에탈올용액이 든 플라스크에 가한다. 또한 배양개시 24시간 후에, 프로틸로놀라이드를 플라스크당 10mg의 율로 약간의 에탄올용액이 든 플라스크에 가한다. 배양을 72시간 계속하고 그동안 배지의 pH를 조절하지 않느다.
균사체 및 침전물을 100사키구찌 플라스크의 배지에서 여과하여 8.5l의 여과액을 수득한다. 여과액은 6N 수산화나트륨으로 pH 8.5로 조정하고 동량의 벤젠으로 2회 추출한다. 벤젠층을 농축하여 건조시켜서 1.3g의 노란색 분말을 수득한다. 이 분말시료를, 클로로포름에 현탁시킨 후에, 실리카겔을 채워 넣은 컬럼(Art. 7734 Merck)에 가하고 클로로포름/메탄올/진한 수용성 암모니아(10/1/0. 05)로 용출한다. 각각의 분획(20ml)을 실리카겔 상의 박층 크로마토그라피(Art. 554 Merck, 추출용매 ; 클로로포름/메탄올 진한 수용성 암모니아(15/1/0. 05)로 분석하여, Rf값이 약 0. 26인 화합물을 함유하는 이러한 분획을/옮긴다. 이러한 분획을 모으고 감압하에서 농축하여 흰색 분말인 96mg의 PTL-448-A 및 PTL-448-B의 혼합물을 수득한다.
이러한 물질들을 더 분리하기 위하여, 알루미나상으로 박층 크로마토그라피(Art. 5550 Merck, 추출용매 ; 에틸 아세테이트/벤젠(6/1)를 실시한다. 0.6및 0.4의 Rf값의 띠를 모으로 에틸아세테이트로 용출하고 농축하여 흰색 분말인 37 mg의 PTL-448-A 및 45mg의 PTL-448-B를 각기 수득한다. PTL-448 물질들의 물리화학적 성질은 표 1 및 2a 및 2b에 나타나 있다.
[실시예 2 내지 4]
배양개시 하루 후에 출발물질로서 첨가하는 프로틸로놀라이드를 5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드, 20-하이드록시-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드 또는 20-옥소-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드 등으로 대체하고 각각의 물질을 플라스크당 15mg의 비율로 가하는 것을 제회하고는 실시예 1과 같은 방법을 반복한다. 배양개시 3일후에, PTL-448-A 및 B가 생성되고 배지에 쌓이며 그 양을 표 5에 나타낸다. 배지를 벤젠으로 추출하고, 추출물을 농축하고 메탄올에 잔류물을 용해시킨 후, 실시예 1에 따라 잔류물을 알루미나/실리카겔사의 박층 크로마토그라피로 분리, 정제하고 232nm (UV)스케닝 (scanning)하여 수율을 측정한다.
[표 5]
Figure kpo00007
[실시예 5]
스프렙토마이세스 엠보우파시엔스(ATCC 23877)(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10094, 기탁일 : 1984. 6. 19)을 종자 미생물로 사용하는 것을 제외하고 실시예 1을 반복한다. 결과적으로 1.2μg/ml의 PTL-448-A 및 3.5μg/ml의 PTL-448-B가 생성되고 배지속에 쌓인다. 실시예 1의 종자미생물은 비슷한 실험에서 15μg/ml의 PTL-448-A 및 21μg/ml의 PTL-448-B를 생성한다.
[실시예 6]
100mg의 PTL-448-A를 염산(pH 2)으로 산성화시킨 5ml의 메탄올에 용해시키고 42℃에서 2시간동안 교반한다. 반응용액의 pH를 수산화나트륨으로 pH 9로 올리고 난 후 그 용액을 벤젠으로 추출한다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고 박층크로마토그라피(실리카겔상, 추출용매 : 클로로포름/메탄올/진한 수용성 암모니아(10/1/0. 05))한다. 약 0. 4의 Rf값에서의 생성물을 모으고 농축하여 흰색 분말인, 45mg의 PTL-448-C를 수득한다. 이 물질의 물리화학적 성질은 표 1에 나타낸다.
[실시예 7]
20mg의 PTL-448-A를 함유하는 5ml의 0. 1N염산/메탄올(1/3)용액을 실온에서 밤새도록 교반한다. 벤젠으로 추출한 후에, 실시예 6의 공정을 반복하여 8. 4mg의 PTL-448-C를 수득한다.
[실시예 8]
100mg의 PTL-448-B를 염산으로 산성화시킨(pH 2) 5ml의 메탄올에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 6의 방법을 반복한다. 이렇게하여, 흰색 분말인, 41mg의 PTL-448-D를 수득한다. 이 물질의 물리화학적 성질을 표 1에 나타낸다.
본 발명의 PTL-448-유도체의 항미생물작용을 다음의 표 3에 나타내었다. 표 3은 많은 대표적인 박테리아에 대한 최소억제농도(MIC)를 결정하기 위해 실시한 많은 실험결과의 요약이다. 스피라마이신 I(SPMⅠ) 및 Ⅲ(SPMⅢ)에 대한 대조 결과도 또한 주어졌다. 시험은 심장주입 한천 배지(37℃에서 pH 7, 약 20시간 후)를 사용하여 실시한다.
[표 3]
PTL-448유도체의 항 박테리아성 작용
Figure kpo00008
[표 4]
Figure kpo00009
따라서 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 온혈동물의 박테리아성 또는 마이코플라스마 감염의 치료 및 제어에 유용하다.
이 목적을 위해서 본 발명의 신규한 활성성분은 약제학 및 가축진료 분야에서 통상적으로 쓰이는 부형제 및 담체로 통상적으로 제형화할 수 있다. 그러한 담체 및 부형제는 스피라마이신 또는 틸로신에 쓰이는 것들과 비슷하다. 투여법도 또한 상기의 항생제에서 쓰이는 것들과 비슷하다.
본 발명의 한 국면에서, 활성성분으로서, 본 발명의 신규한 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 이들의 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 결합시킨 것을 특징으로 하는, 약제학적 또는 수의학적인 제형을 제공한다.
본 발명의 PTL-448 유도체는 세양쥐에 시험을 해서, 이 화합물(A, B, C, 및 D, 100mg/kg i. p.)로 1개월 치료한 후에 치사하지 않은 것으로 독성이 낮음을 나타냈다.

Claims (3)

  1. 프로틸로놀라이드, 5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드, 20-하이드록시-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드 및 20-옥소-5-0-마이카미노실 프로틸로놀라이드중에서 선택한 하나이상의 마크로라이드 중간체 존재하에, 탄소, 질소 및 무기염의 동화원을 함유하는 배지중에서 스트렙토마이세스 엠보우파시엔스(Streptomyces ambofaciens)(예, Streptomyces ambofaciens ATCC 15154(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10093, 기탁일 : 1984. 6. 19), Streptomyces ambofaciens ATCC 23877(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KRCC-10094, 기탁일 : 1984. 6. 19))미생물을 호기성 배양시킴을 특징으로 하여 다음의 일반식(Ⅰ)의 PTL-448-A, PTL-448-B, PTL-448-C또는 PTL-448-D 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00010
    상기식에서
    R1은 수소 또는 아세틸이고 R2
    는 수소 또는 마이카로실이다.
  2. 제1항에 있어서, 배지중에 또한 효소 억제제 세롤레닌을 함유시키는 방법.
  3. 제1항에 또는 제2항에 있어서, 배양된 스프렙토마이세스 엠보우파시엔스 균주가 ATCC 15154로(기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10093, 기탁일 : 1984. 6. 19)기탁된 방법.
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