NO148959B - Fremgangsmaate ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosidantibiotika, betegnet ma 144 - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosidantibiotika, betegnet ma 144 Download PDFInfo
- Publication number
- NO148959B NO148959B NO773353A NO773353A NO148959B NO 148959 B NO148959 B NO 148959B NO 773353 A NO773353 A NO 773353A NO 773353 A NO773353 A NO 773353A NO 148959 B NO148959 B NO 148959B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- streptomyces
- atcc
- antibiotics
- growth
- deoxy
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 23
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 20
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 19
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001467544 Streptomyces galilaeus Species 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 241000186988 Streptomyces antibioticus Species 0.000 claims description 2
- 241000970907 Streptomyces niveoruber Species 0.000 claims description 2
- 241000187410 Streptomyces purpurascens Species 0.000 claims description 2
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 2
- 241000958318 Streptomyces cinereoruber Species 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 28
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 24
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 23
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 21
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNZPQXXGAMXDHH-FCNQEGBTSA-N aclacinomycin S zwitterion Chemical compound O([C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 DNZPQXXGAMXDHH-FCNQEGBTSA-N 0.000 description 10
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 10
- PXKJRTZJMGPOGS-YBVXKORNSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C[C@@H](OC1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 PXKJRTZJMGPOGS-YBVXKORNSA-N 0.000 description 10
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N (3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 8
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N aklavinone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N 0.000 description 8
- DEGUCPPGAZTULS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-[5-(4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7-trihydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 DEGUCPPGAZTULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- MDUVOMDREZPQPI-UHFFFAOYSA-N Aklavinone Natural products CCC1(O)CC(O)c2c(O)c3C(=O)C4C(C=CC=C4O)C(=O)c3cc2C1C(=O)OC MDUVOMDREZPQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- WMUYJHSRMOORHK-BIIVOSGPSA-N C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)CC=O Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)CC=O WMUYJHSRMOORHK-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 5
- 241001248531 Euchloe <genus> Species 0.000 description 5
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 5
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 5
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 5
- ZJBMQVPEJHVSQA-UHFFFAOYSA-N Rutilantin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 5
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 5
- STUJMJDONFVTGM-CWMGJFPWSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-6-methyl-5-[(2r,6r)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@@H](C)O1 STUJMJDONFVTGM-CWMGJFPWSA-N 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJZPVWKMAYDYAS-UHFFFAOYSA-N Aklavine Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000970295 Streptomyces capoamus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 4
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 4
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 4
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXIHHRIZGBRENI-WDSKDSINSA-N L-rhodinose Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)CCC=O XXIHHRIZGBRENI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- -1 aclavinone glycoside Chemical class 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGXOAYYFWFRVSV-UHFFFAOYSA-N Rhodirubin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(O)C(C)O1 WGXOAYYFWFRVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- STUJMJDONFVTGM-UHFFFAOYSA-N cinerubine A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 STUJMJDONFVTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- CPUWOKRFRYWIHK-YAPFQWMQSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-5-[(2s,5r,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7-trihydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@@H](O)[C@H](C)O1 CPUWOKRFRYWIHK-YAPFQWMQSA-N 0.000 description 2
- WGXOAYYFWFRVSV-JEGHDPRDSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-5-[(2s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@H](O)[C@H](C)O1 WGXOAYYFWFRVSV-JEGHDPRDSA-N 0.000 description 2
- STUJMJDONFVTGM-CEPMKHARSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[4-(dimethylamino)-5-[4-hydroxy-6-methyl-5-(6-methyl-5-oxooxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)C(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 STUJMJDONFVTGM-CEPMKHARSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- SMNNBONTPYNICF-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin B Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(C(OC3CC(O)C(OC4CCC(=O)CO4)C(C)O3)C(C)O2)N(C)C)c5c(O)c6C(=O)c7ccccc7C(=O)c6cc5C1C(=O)OC SMNNBONTPYNICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDDFHXUDIPRSM-UHFFFAOYSA-N Cinerubin-B Natural products O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(C(=O)OC)C1=C2 ZBDDFHXUDIPRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229930189295 Rhodirubin Natural products 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MFZCOZQVWJIXPD-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(C(=O)OCC)C(C)(O)CC1=O MFZCOZQVWJIXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WGXOAYYFWFRVSV-CNXUHMGHSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-5-[(2s,5r,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@@H](O)[C@H](C)O1 WGXOAYYFWFRVSV-CNXUHMGHSA-N 0.000 description 1
- VGXIKBCXEHBHIQ-DBKSDKBWSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,5s,6s)-5-[(2s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@H](O)[C@H](C)O1 VGXIKBCXEHBHIQ-DBKSDKBWSA-N 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- ZBDDFHXUDIPRSM-DQCCILMQSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H]5O[C@@H]6O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]6O[C@H]5C4)[C@H](C3)N(C)C)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 ZBDDFHXUDIPRSM-DQCCILMQSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RQHZAASWYUEYCJ-JVWHUAOPSA-N siwenmycin Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H]5O[C@@H]6O[C@H](C)C(=O)C[C@@H]6O[C@H]5C4)[C@H](C3)N(C)C)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 RQHZAASWYUEYCJ-JVWHUAOPSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229910021655 trace metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/48—Streptomyces antibioticus ; Actinomyces antibioticus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
- Y10S435/888—Streptomyces antibioticus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosid-antibiotika MA 144 med den generelle formel
12 '3 hvor R , R og R betegner følgende:
Forskjellige typer antracyklinglykosider er blitt funnet i vekstmedia for mikroorganismer, hvilket er beskrevet i litteraturen. Blandt disse har daunomycin og adriamycin allerede funnet klinisk anvendelse ved behandling av kreft hos mennesker, og aclacinomycin A, carminomycin og rubiazone er under klinisk utprøvning og har vakt stor interesse innen feltet kreft-kjemoterapi.
Ved undersøkelser av kulturer av streptomyces med hensyn til metabolitter med antitumor-aktivitet er det funnet nye forbindelser, og etter rensing og karakterisering basert på deres fysiokjeniske egenskaper er det nå underbygget at de nye antibiotika som er betegnet MA144-G1, -G2, -L, -NI, -Sl, -S2, -Ul, -U2 og -Y,er nye forbindelser med potent antitumor-aktivitet og som utviser lav toksisitet.
Fremstilling av adriamycin ved kultivering av S. peuceticus var. caesius er vist i US-patent nr.' 3.590.028. Kjemisk om-dannelse av daunomycin til adriamycin er vist i US-patent nr. 3.803.124.Daunomycin (fremstilt ved dyrkning av S. peuceticus i GB 1.003.383) kan være den samme som Rhone-Poulenc's 13,057 R.P. (tidligere betegnet med rubidomycin og nå betegnet med daunoribicin, (se de engelske patenter nr. 985.598, 1.188,262 og 1.241.750 og US-patent nr. 3.616. 242) og er sannsynligvis identisk med Ciba's danubomycin som er vist i US-patent nr. 3.092.550 ogGB-patent nr. 901.830. Se også US-patent nr. 3.686.163 vedrørende di-hydrodaunomyc in.
Antracyklin-antibiotika inneholdende aklavinon-aglykongrupper er åpenbart i
(a) aclacinomycin A og B i US-patent nr. 3.988.315 og av
Oki'et al i J, Antibiotics 28:830 (1975).
(b) Aklavin i J. Bacteriol. 72:90 (1956).
Antracyklin-antibiotika med £-pyrromycinon-aglykongrupper
er beskrevet i litteraturen som følger:
(c) musettamycin og marcellomycin fra bohem-syrekompleks i|J, Antibiotics 30:525 (1977).
(d) pyrromycin i Chem. Ber. 92:1904.(1959).
(e) cinerubin A og B i UK 846.130 (se også US-patent nr.
3.864. 48.0 og Keller-Schierlein et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, side 68 (1970)).
Andre antracyklin-antibiotika med aglykongrupper forskjellige fra aklavinon og £-pyrromycinon er beskrevet i (f) Nogalamycin i J. Amer. Chem. Soc. 99:542 (1977).
(g) Steffinmycin i J. Antibiotics 27:805, 809 (1974).
(h) carminomycin i J. Antibiotics 27:254 (1974) i vesttysk patent nr. 2.362.707 og i J. Amer. Chem. Soc. 97:5955
(1975).
(i) Trypanomycin i Antimicrobial Agents and Chemotherapy
1:385 (1972)
(j) Requinomycin i J. Antibiotics 25:393 (1972).
(k) Galirubin A og B i Naturwiss. 52:539 (1965) og Chem.
Abst. 67:90573z (1967).
For ytterligere opplysninger og sammendrag vedrørende antra-cyklinantibiotika se Index of Antibiotics from Actinomycetes, Hamao Umezawa, Editor-in-Chief, University Park Press, State College,Pennsylvania, U.S.A. (1967) som følger:
I boken Antibiotics, bind 1, Mechanism of Action, redigert av David Gottlieb og Paul D. Shaw, Springer-Verlag New York, Inc., N.Y., N.Y. (1967) er det på sidene 190-210 gitt en oversikt av A. DiMarco under overskriften Daunomycin and Related Antibiotics. Information Bulletin, Nr. 10, Inter-national Center of Information of Antibiotics, i samarbeide med WHO, desember 1972, Belgia, gir en oversikt over antra-cykliner og deres derivater.
De antibiotika som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse er nyttige ved behandling av bakterieinfeksjoner og for
inhibering av tumorer hos pattedyr.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene ved at man dyrker en av de følgende M 144-produserende stammer Streptomyces sp. ME505-HE1 (FERM P-3 667) ATCC 3127 3, Streptomyces galilaeus MA 144-M1 (FERM P-24 55) ATCC 31133, Streptomyces galilaeus ATCC 14969, Streptomyces cinereouber ATCC 19740, Streptomyces niveoruber ATCC 14971, Streptomyces antibioticus ATCC 8663 eller Streptomyces purpurascens ATCC 25489 under submerse aerobe forhold i et næringsmedium som inneholder et hydrokarbon, et nitrogennæringsmiddel, uorganiske salter og spormetaller ved en temperatur mellom 2 0 og 37°C og pH mellom 6 og 9 i 2 til 7 dager, hvoretter man kan opparbeide og isolere respektive antracyklinglykosider ved hjelp av løsningsmiddel-ekstraksjon, eventuelt under anvendelse av gjentatt ekstraksjon med løsningsmidler som er ikke-blandbare med vann ved pH mellom 6 og 9 og med sure vannløs-ninger eller med løsningsmidler som er blandbare med vann ved pH under 4, og eventuelt i forbindelse med dette utføre kolonnekromatografering under anvendelse av kiselsyre som absorbent og inndampe de derved erholdte antracyklinglyko-sidholdige løsninger i vakuum.
Oppfinnelsen tilveiebringer således de følgende antibiotika med antitumor-virkning, nemlig MA14 4-G1, -G2, -L, -NI, -Sl,
-S2, -Ul, -U2 og -Y, som
(a) utviser antimikrobiell aktivitet mot gram-positive
bakterier,
(b) er effektive ved inhibering av vekst av ondartede svuls-ter hos pattedyr, og (c) utviser høy cytotoksisitet og således inhiberer vekst og
dannelse av RNA i pattedyr-tumorceller i kultur.
Fysiokjemiske egenskaper for disse MA144 komponenter er som følger: MA144- G1 kan isoleres som et gult amorft pulver med et
smeltepunkt i området 141 - 145°C, det er optisk aktivt med W ^° +54° (c=0,33, CHClj); er et svakt basisk antracyklinglykosid, D-cinerulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon, har den empiriske formel C42H53°i5N-MA144- G2 kan isoleres som et rødt amorft pulver med et smel
tepunkt i området 152 - 156°C, og er et svakt basisk antracyklinglykosid, D-cinerulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl- - pyrromycinon, med den empiriske formel <C>42<H>53°16<N>"
MA144- L kan isoleres som et gult amorft pulver med et smeltepunkt i området 134 - 136°C, og er et svakt basisk antracyklinglykosid,
L-cinerulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-N-monodemetyl-L-rhodosaminyl-aklavinon, med den empiriske formel <C>41<H>51°15<N>-
MA144- N1 kan isoleres som et gult amorft pulver med et smeltepunkt i området 14 6 - 147°C, og er optisk aktivt medr-O^<0> + 57,5° (c = 0,4, CHC13).; er et svakt basisk antracyklinglykosid, L-rhodinosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon med den empiriske formel ^42H55^i5N'
MA144- S1 kan isoleres som et gult amorft' pulver med et smeltepunkt i området 144 - 147°C og er optisk aktivt med[>0^<0> + 77° (c=l ,0 .CHCl-j) ; og er et svakt basisk antracyklinglykosid, 2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon med den empiriske formel'C^gH^^O^^N.
MA144- S2 kan isoleres som et rødt amorft pulver med et smeltepunkt i området 154 - 158°C, og er et svakt basisk antracyklinglykosid,
2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-£-pyrromycinon, med den empiriske formel <C>36H45°i4<N>>
MA144- U1 kan isoleres som et gult amorft pulver med et smeltepunkt i området 152 - 155°C og er optisk aktivt med ^ + 31° (c=l,0, CHCl^); er et svakt basisk antracyklinglykosid, 2-deoksy-L-fukosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon med den empiriske formel C-4 2H55°16N * ;MA144- U2 kan isoleres som et rødt amorft pulver med et smeltepunkt i omrdået 160 - 164°C, er et svakt basisk antracyklinglykosid, ;2-deoksy-L-fukosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-t-pyrromycinon med den empiriske formel C^^s^-j^N • ;MA144- Y kan isoleres som et gult amorft pulver med et smeltepunkt i området 153 - 155°C, og er optisk aktivt med 66° (c=l,0., CHC13), er et svakt basisk antracyklinglykosid, ;L-akulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon, med den empiriske formel C^^i^is^- ;Fig. 1 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA144-G1 i 90%<1>ig metanol ;Fig. 2 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum.for ;MA144-G2 i 90%'ig metanol. ;Fig. 3 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA14 4-L i 90%'ig metanol. ;Fig. 4 viser ultrafiolett og .synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA14 4-N1 i 90%'ig metanol. ;Fig. 5 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for MA144-S1 i 90%'ig metanol. Fig. 6 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA14 4-S2 i 90%'ig metanol. ;Fig. 7 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA144-U1 i 90%'ig metanol. ;Fig. 8 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA144-U2 i 90%'ig metanol. ;Fig. 9 viser ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektrum for ;MA144-Y i 90%'ig metanol. ;Fig.10 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-G1 i kalium
bromid. Fig.11 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-G2 i kalium
bromid. Fig.12 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-L i kalium
bromid. Fig.13 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-N1 i kalium
bromid. Fig.14 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-S1 i kalium
bromid. Fig.15 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-S2 i kaliumbromid. Fig. 16 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-U1 i kalium
bromid. Fig. 17 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-U2 i kalium
bromid. Fig. 18 viser infrarødt absorpsjonsspektrum for MA144-Y i kaliumbromid. ;Fig. 19 viser NMR spektrum av MA144-G1 i CDCI3 (60 MHz). ;Fig. 20 " MA144-G2 ;Fig. 21 " MA-144-L ;Fig. 22 " MA144-N1 " (100 MHz). ;Fig. 2 3 " MA144-S1 " (60 MHz) ;Fig. 24 " MA144-S2 " " ;Fig. 25 " MA144-U1 ;Fig. 26 '* MA144-U2
Fig. 27 " MA144-Y " (100 MHz).
Fig. 28 viser ultrafiolett<l>og synlig lysabsorpsjonsspektrum for det metylerte disakkarid erholdt fra MA 144-Y i metanol (0,04 g/l). Fig. 29 viser infrarødt absorpsjonsspektrum.for det metylerte
disakkarid erholdt fra MA 144-Y i kaliumbromid.
Fig, 30 viser NMR spektrum åv det metylerte disakkarid erholdt fra MA 144-Y i CDC13 (100 MHz).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ni nye antracyklin-antibiotika, MA 144-Gl, -G2, -L, -NI, -Sl, -S2, -Ul, -U2 og -Y, som er funnet å utvise antibakteriell og antitumor aktivitet. Mer spesielt utviser forbindelsene aktivitet mot gram-positive bakterier, inhiberer veksten av forskjellige pattedyrtumorer så som L1210 og P388 leukemi hos mus, samt utviser lav toksisitet.
Følgelig er de fremstilte forbindelsene nyttige som anti-bakterieTle og antitumor-midler. Som brukt i det etter-følgende betegner MA 14 4 bestanddeler i et antibiotikum om-fattende minst en av MA 144-Gl, -G2, -L', -NI, -Sl, -S2,
-Ul, -U2 og -Y.
En av organismene (som produserer rodirubin-antibiotika)
som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, ble isolert fra en jordprøve oppbevart i Institute of Microbial Chemistry, Tokyo i juli 1974 og fikk stammenummeret ME505-HE1.
Stammen nr. ME505-HE1 hadde de følgende egenskaper:
1. Morfologiske egenskaper:
Under mikroskopet relativt langt og rectifleksibelt luft-mycel fra forgrenet substrat-mycel. Ferdig'sporekjedé består av mer enn 10 sporer som måler 0,6-0,8X1,0-1,2 p. ogdets over-flate er glatt.
2. Egenskaper på forskjellige media:
Beskrivelsen i parentes følger fargestandarden "Colour Har-mony Manuel" utgitt av Container Corporation of America
U.S.A.
(1) På sucrose-nitrat-agar inkubert ved 27 C; fargeløs til
svak purpurrød vekst (midten av koloniene er lysere til mørk purpur 9 ic til 9 lc, "Raspberry Rose" }. Ikke noe eller lite hvitt luft-mycel; intet løselig pigment. Når en dråpe IN HC1 ble satt til et lite stykke mycel kuttet ut med kork-bor etter 15 dagers inkubasjon, forandret den rødlige purpurfarge i veksten seg til lyserød.
(2) På glucose-asparagin-agar, inkubert ved 27°C; fargeløs
til mørk rødlig orange [5 lc, Kobber] til lys rødlig orange C6 ga,"Lt Coral Rose"J vekst; intet luft-mycel, intet løselig pigment.
(3) . På glycerol-asparagin-agar (ISP medium nr. 5) inkubert
ved 27°C; fargeløs til lys rødorange f^5 lc, kobber] til gulrød f6 ne, Redwood] til purpurrød \_9 nc, bringebær] vekst; intet luft-mycel eller delvis og tynt hvitt til rødhvitt til svakt lyserødt mycel; intet løselig pigment. Når en dråpe IN NaOH ble satt til luftmycelet som var skåret ut til et
lite stykke med korkbor, etter 15 dagers inkubasjon, skiftet den gulrøde fargen i veksten til purpurfarge.
(4) På uorganiske salter (stivelses-agar) (ISP.medium nr. 4) inkubert ved 27°C; fargeløs til grålig rødbrun £4 ni, krydder-brun til 5 lg, kokosbrun] vekst; hvit til svakt lyserødt tynt luft-mycel; lys brunt løselig pigment. (5) På tyrosin-agar (ISP medium nr. 7) inkubert ved 27°C; fargeløst til lys brunt til gulbrunt til grålig rødbrunt, videre, skiftet fargen fra rundt 15 dagers inkubasjon til lys gulbrunt [6 lc, koral] til mørkerødt ]6 ne, RedwoodJ, eller mørkt rødbrunt ^7 pn, Dk Rose Brown til 7 1/2 pl, mørk MaroonJ,; intet eller lite hvitt luft-mycel ble funnet etter 21 dagers inkubasjon; svakt rødbrunt løselig pigment. (6) På nærings-agar inkubert ved 27°C, svakt gulbrun til lysbrun vekst; intet eller lite hvitt luft-mycel etter 15 dagers inkubasjon; brunt løselig pigment.
(7) På gjær-ekstrakt - maltekstrakt agar (ISP medium nr.
2), inkubert ved 27°C; fargeløs til lysegul til lysebrun til mørkerød til mørk purpurrød {_! 1/2 ng, gammelvinrød til 7 1/2 pg, vinrødjvekst, tynt hvitt til lyserødt hvitt luft-mycel etter ca. 2 dagers inkubasjon; meget svakt brunaktig løselig pigment etter 10 dagers inkubasjon. (8) På hvetemels-agar (ISP medium nr. 3) inkubert ved 27°C; fargeløs til lysbrun til mørk rødorange til rødbrun [6 pi, mahognybrun"] vekst; ikke noe luft-mycel; meget svakt mørk orange løselig pigment. (9) På glycerol-nitrat-agar inkubert ved 27°C; fargeløs til blek lyserød til grålig rød til mørkerød [^8 ne, Rosévin] til mørk purpurrød £9 ne, bringebær til 9 pg, rød plommej til mørk brun purpur vekst; ikke noe eller lite hvitt luft-mycel. Når en dråpe IN NaOH ble satt til et lite stykke mycel skåret ut med korkbor etter 15 dagers inkubasjon skiftet den mørke rød-fargen hos veksten til purpur, ikke noe løselig pigment. (10) På stivelses-agar inkubert ved 27°C; fargeløs til svakt lysrød til blek rødbrun til mørk rødorange eller mørkere purpur £8 ne, Rosévin] vekst; svakt rødlig tynt luftmycel; intet løselig pigment. (11) På kalsium-malat-agar inkubert ved 27°C; fargeløs til svakt lysere vekst; nesten ikke noe luft-mycel eller lite hvitt luft-mycel; ikke noe løselig pigment. (12) På cellulose-agar inkubert ved 27°C; fargeløs til svak brun vekst; ikke noe luft-mycel, ikke noe løselig pigment. (13) På gelatin-stikk: På rene gelatin-stikk, inkubert ved 20°C; fargeløs til lys gulbrun til lys brun vekst; ikke noe luft-mycel; brunt løselig pigment.
På glucose-petone-gelatin-stikk, inkubert ved 27°C; farge-
løs til lys gulbrun til lysebrun vekst; ikke noe luft-mycel; mørk brunt løselig pigment. (14) På skummet melk inkubert ved 3 0°C; fargeløs til lys gulbrun til gulbrun vekst; nesten ikke noe eller lite brunaktig hvitt luftmycel, brunt løselig pigment.
3. Fysiologiske egenskaper:
(1). Veksttemperatur-område:
Optimumtemperatur for vekst på gjærekstrakt - stivelses-
agar (oppløselig stivelse 1,0%; gjærekstrakt (Daigoeiyo-
kagaku Co.) 0,2%; agar 3,4%; pH 7,0-7,2) ble undersøkt ved 20, 24, 27, 30, 37 og 50°C. Vekst ble funnet ved hver temperatur bortsett fra 37 og 50°C, og optimumstemperaturen synes å være rundt 27°C. (2) Fordråpning av gelatin (inkubert ved 20°C og 15% ren gelatin; ved 27°C på glucose-pepton-gelatin):
På rent gelatin-medium begynte fordråpning moderat etter ca.
3 dagers inkubasjon. På glucose-pepton-gelatin-medium begynte fordråpning moderat til sterkt etter ca. 3 dagers inkubasjon. (3) Hydrolyse av stivelse (inkubert ved 27°C på uorganiske salter- stivelses-agar og stivelses-agar):
Middels til sterk hydrolytisk aktivitet ble funnet etter
5 dagers inkubasjon.
(4) Koagulering og peptonisering av skummet melk.
(Inkubert ved 3 0°C på skummet melk):
Ingen forandring ble observert inntil etter 7 dagers inkubasjon, koaguleringen var avsluttet etter 10 dagers inkubasjon, og deretter begynte peptonisering og var ferdig etter 3
ukers inkubasjon. Virkningen var middels til sterk.
(5) Melanoid pigment-dannelse (inkubert ved 27°C på trypton-gjærekstrakt-medium, ISP medium nr. 1; peptongjærekstrakt-jern-agar, ISP medium nr. 6; tyrosin-agar, ISP medium nr. 7); Melanoid pigment ble observert på pepton-gjærekstrakt-jern-agar og tyrosin-agar, og ikke på trypton-gjærekstrakt-medium. (6) Anvendelse av karbohydrater (inkubert ved 27°C, Pridham-Gottlieb basis agar, ISP medium nr. 9): God vekst med L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-fruktose, inositol, L-rhamnose, raffinose og D-mannitol, men ingen vekst med sucrose. (7) Fordråpning av kalsium-malat. (Inkubert ved 27°C på kalsium-malat-agar):
Fordråpning av kalsium-malat rundt veksten begynte etter
5 dagers inkubering med moderat til sterk aktivitet.
(8) Nitrat-reduksjon (inkubert ved 27°C på pepton-vann som inneholdt 1,0% kaliumnitrat, ISP medium nr. 8).: Negativ.
Som en konklusjon på ovennevnte egenskaper tilhører stam-
men ME505-HE1 slekten Streptomyces, og luft-mycel danner ikke spiraler eller vinninger og sporeoverflaten er glatt. Veksten på forskjellige medier var lys brun til dyp purpurrød til mørk purpurrød, og ikke noe luft-mycel eller tynt hvit til lys rød-hvit til svakt lyserød farge ble observert. Løselig pigment ble nesten ikke observert på noe medium, men det var noen til-feller hvor man fikk svakt brunlig eller rødbrunt løselig pigmem: Derimot viste baksiden av kolonien karakteristisk vinrød farge ro; pH indikatoregenskaper. Fremstillingen av melanoid pigment var positiv på pepton-gjærekstrakt-jern-agar og tyrosin-agar-medium og negativ på trypton-gjærekstrakt-medium. Hydrolytisk aktivitet av protein og stivelse er begge moderate til sterke. Som et videre karakteristisk punkt ved stammen ble ingen vekst funnet ved 37°C. Av kjente arter i sammenligning med ovennevnte karakteristika finnes Streptomyces capoamus å være nær be-slektet med foreliggende stamme. (Reference 1. Journal of Systematic Bacteriology, Vol. 22,282,1972).. Når stammen ME505-HE1 ble sammenlignet med standardstammen av Streptomyces capoamus, var resultatene som sammenfattet i den følgende tabell.
Som vist i tabellen forelå forskjellen mellom stammen ME505-
HE1 og Streptomyces capoamus først og fremst i dannelsen av luft-mycel; d.v.s. Streptomyces capoamus danner terminale spiraler av luf t-mycelet, mens stammen ME505-HE1 har dårlig luft-mycel, og så langt man har undersøkt ble ingen spiraler funnet. Dannelse av melanoid pigment på ISP medium nr. 1, koagulering av melk, fordråpning av gelatin og utnyttelse av inositol og L-rhamnose hos de to stammer er forskjellig, men andre egenskaper for begge stammer var temmelig sammen-holdne. En kultur av stammen ME505-HE1 ble deponert hos Fermentation Research Institute 7. august 1976 under nummeret FERM Nr. 3667. Fremstilling i henhold til oppfinnelsen utføres ved kultivering av de ovenfor nevnte stammer av streptomyces i et konvensjonelt vandig næringsmedium inneholdende kjente næringkilder for actinomycetes, dvs. karbonkilder, nitrogen og uorganiske salter. Submers aerob kultivering anvendes for fremstilling av betydelige mengder MA 144 komponenter,
på samme måte som for andre antibiotika. De generelle prosedyrer anvendt for kultivering av andre actinomycetes er anvendbare for kultivering i henhold til foreliggende oppfinnelse. Mediet inneholder fortrinnsvis kommersielt tilgjengelige karbonkilder, slik som glukose, glycerol, stivelse, dekstrin, sukrose, maltose, oljer, fett og lignende enten i renset eller rå tilstand og kommersielt tilgjengelige nitrogenkilder så som soyabønnemel, gjær-ekstrakt, pepton, bomullsfrøpulver, tørket gjær, mais-støpevæske eller uorganiske salter så som ammoniumsulfat, natriumnitrat eller ammoniumklorid. Uorganiske salter,
slik som natriumklorid, kaliumklorid eller fosfater anvendes fortrinnsvis og om nødvendig kan tilsettes spormetallioner og skumhindrende middel, så som "Adekanol" (Asahi Denka Ind. Co.) eller "Silicone" (Shinetsu Chem. Ind. Co.). Fermen-teringstemperaturen ligger i området 20 - 37°C, fortrinnsvis 25 - 3 0°C. pH for mediet holdes i området 6-9. Produksjonen av MA 14 4 komponenter i kulturmediet når et maksimum etter 2-7 døgn enten i rysteflaske eller ved submers,aerob fermentering med lufting og ved omrøring, slik som vist i de etter-følgende eksempler.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan gjenvinnes fra et kulturmedium og skilles fra hverandre ved de følgende fremgangsmåter.
MA 144 komponentene fremstilt ved fermentering eksisterer intracellulært såvel som ekstracellulært, men forefinnes i det vesentlige i myceliet. For å gjenvinne MA 144 komponentene fra kulturmediet kan dette filtreres og filtratet ekstraheres med et ikke vannblandbart organisk oppløsnings-middel, såsom kloroform, etylacetat, toluen, benzen, butyl-acetat, n-butanol, metylpropyl-keton, metylenklorid etc, i et surt eller svakt surt miljø.
MA144 komponentene i myceliet kan gjenvinnes ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel såsom kloroform, aceton, n-butanol, metanol,'etanol, etylacetat eller en vandig oppløsning av en organisk eller uorganisk syre såsom saltsyre eller eddiksyre. Alter-nativt kan MA144 bestanddelene ekstraheres direkte fra kulturmediet ved hjelp av de ovenfor nevnte ekstraksjonsmåter uten en foregående separasjon av myceliet. Etter konsentrering i vakuum kan MA144 ekstraktene re-ekstraheres med et med vann uoppløselig organisk oppløsningsmiddel ved en pH i området 6-9. Etter konsentrasjon under forminsket trykk blandes MA konsentratene med en sur /åndig oppløsning med en pH under 4, hvoretter MA144 komponentene i den sure vandige oppløsning re-ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel etter justering til en svakt basisk pH. Ved å gjenta de ovenfor nevnte prosedyrer om nødvendig, kan MA144 komponentene fremstilles i renset form. I forbindelse med dette kan man kolonnekromatografere på kiselgel som adsorbent. Aktive ekstrakter erholdt ved slike fremgangs-
måter konsentreres under nedsatt trykk og erholdes som et rødt eller gult pulver av MA144 komponenter.
Aktive ekstrakter erholdt ved slike fremgangsmåter konsentreres under nedsatt trykk og erholdes som et rødt -eller gult pulver av MA144 komponenter.
Strukturen av MA144-G1, -G2, -L,-Nl, -Sl, -S2, -Ul, -U2 og -Y fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble bestemt på følgende måte: Ved sur hydrolyse med 0,1N saltsyre i 30 min ved 85°C stemte de fysiokjemiske egenskaper, såsom absorpsjonsspektra for ultrafiolett, synlig og infrarøde områder, masse- og kjernemagnetisk resonans, smeltepunkt, elementæranalyse og Rf-verdier for silikagel-tynnsjikt av aglycon-delen erholdt fra MA144-G1, -L, -NI, -Sl, -Ul og -Y fullstendig med de for aklavinon (Tetrahedron Lett. nr. 8, 28-34, 1960), og de erholdt fra aglycon-delen erholdt fra MA144-G2, -S2, og -U2 fullstendig med de for £-pyrromycinon (Chem. Ber. 92, 1880-1903, 1959).På den annen side ble sukkerenhetene som eksisterte i den vannoppløselige fraksjon av de ovenfornevnte hydrolysater bestemt ved silikagel-tynnsjikt-kro-matografi (Merck Co. "^^ 254 " sili^agelplate, n-butanol:eddiksyre:vann = 4:1:1) ved å sammenligne deres Rf-verdier, etter nøytralisering og konsentrasjon, med de for autentiske sukre - erholdt fra aklacinomycin A (J. Antibiotics, 28, 830-834, 1975) og streptolydizin (J. Amer. Chem. Soc. 86, 3592-3594, 1972).
Rf-verdier for sukkerenhetene erholdt fra MA144 komponentene er vist i den etterfølgende tabell, og det finnes 3 typer sukre i MA144-G1, -G2, -L, -Y og -NI og 2 i MA144-S1, -S2, -Ul og -U2.
Fra en sammenligning med R^-verdier, forskjellige fargereaksjo-ner og optisk rotasjon for autentiske sukre, ble en sukkerenhet tilsvarende R^ = 0,16 identifisert som L-rhodosamin, R^= 0,60
var 2-deoksy-L-fukose, R^ = 0,72 var L-rhodinose og R^ = 0,83
var L-cinerulose,men sukrene med R^ = 0,20 og 0,7 8 var ukjente.
Ved partiell metanolyse av MA144 komponentene i metanol inneholdende 0,01 N saltsyre ved romtemperatur ga MA144- Gl, -NI, -Sl,
-Ul og -Y 1-deoksypyrromycin (L-rhodosaminyl-aklavinon, J. Antibiotics, 28.830-834, 1975), som ble identifisert på bakgrunn av dets fysiokjemiske egenskaper, såsom R^-verdi ved tynnsjikt-kroma-tografi på silikagel, smeltepunkt, IR, UV og synlig lysabsorpsjonsspektra og NMR spektrum, og de tilsvarende metylerte sakkarider, MA144-G2, -S2 og -U2 ga pyrromycin (Chem. Ber. 92, 1880-1903, 1959) og de tilsvarende metylerte sakkarider, og MA144-L
ga et ukjent anthracyklin-glykosid og det tilsvarende metylerte disakkarid.
Den følgende generelle formel, D-cinerulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon og -£-pyrromycinon av MA144-G1 og -G2,
13
ble bestemt ved hjelp av NMR, C-NMR og IR spektra av de nevnte forbindelser og de for de metylerte disakkarider derav.
MA144-L bestod av aklavinon og 3 sukkerenheter, nemlig et
ukjent aminosukker med R^-verdi på 0,20, 2-deoksy-L-fukose og
13 L-cinerulose. Analyse av NMR og C-NMR spektra for aklavinon-glykosid og det metylerte disakkarid erholdt fra MA144-L ved metanolyse viste at de er henholdsvis N-monodemetyl-L-rhodosaminyl-aklavinon og metylcinerulosyl-2-deoksy-L-fukosid, som erholdt fra aclacinomycin A.
Således ble den kjemiske struktur for MA144-L bestemt til å være følgende:
MA144-S1 og -S2 inneholder to typer sukkerenheter, nemlig L-rhodosamin og 2-deoksy-L-fukose.Metyl-2-deoksy-L-fukosid og 1-deoksypyrromycin eller pyrromycin ble dannet ved metanolyse og følgelig ble den følgende struktur for 2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl-aklavinon eller -pyrromycinon påvist for MA144-Sl og -S2.
MA144-N1 er overensstemmende med aklavinon og tre typer sukkerenheter, nemlig L-rhodosamin- 2-deoksy-L-fukose og L-rhodinose, For å bestemme sukkerrekkefølgen ble en mild hydrolyse i 0,5 %' ig saltsyre utført ved romtemperatur i 10 min i henhold til frem-gangsmåten til Biedermann et al (Pharmazie, 27, 782-789, 1972) og L-rhodinose ble frigjort under en samtidig dannelse av MA 144-Sl. Den kjemiske struktur for MA144-N1 ble således påvist å være følgende: MA144-U1 og -U2 inneholder to typer sukkerenheter, nemlig L-rhodosamin og 2-deoksy-L-fukose. Ytterligere ved metanolyse dannes metyl-2-deoksy-L-fukosyl-2-deoksy-L-fukosid, hvilket ble påvist 13 ved NMR og C-NMR spektra, og 1-deoksypyrromycin eller pyrromycin ble dannet og således er den følgende kjemiske struktur foreslått.
MA144-Y består av aklavinon og 3 typer sukkerenheter, nemlig L-rhodosamin, 2-deoksy-L-fukose og en ukjent sukker. Ytterligere, 1-deoksypyrromycin og et ukjent metylert disakkarid ble erholdt fra MA144-Y ved metanolyse. Det nevnte metylerte disakkarid ble ekstrahert med eter og renset ved kolonnekroma-tografi under anvendelse av silikagel og "Sephadex LH-20", og deretter utkrystallisert som hvite nåler fra benzen. Fysiokjemiske egenskaper for det metylerte disakkarid var som følger:
Elementæranalyse:
Funnet: C = 57,77 % Beregnet: C = 57,34 %
H = 7,31 % H = 7,40 %
Molekylvekt: 272 for C13H20O6 Smeltepunkt: 109-110°C
Optisk rotasjon: [d^2 = -65° (c=l,0, CHC13)
Ultrafiolett og synlig lysabsorpsjonsspektra i metanol:
Fig. 28 ^JJaks. nm 209 <6726>
Infrarødt absorpsjonsspektrum i KBr: Fig. 29
NMR spektrum i CDC13: Fig. 30 (100 MHz)
Som det fremgår av fig. 28 og 29 har metyldisakkaridet fra MA144-Y en absorps jons topp ved 1680 cm 1 og -^Me0H nm (t) :
maKS.
209 (67 26) hvilket indikerer tilstedeværelsen av en a,£3 umettet ketogruppe i strukturen.
Fra proton NMR i fig. 30 ble en tre-proton-dublett ved <5l,26
(J = 6,8 Hz), en to-proton ved S 1,9, en en-proton-dublett av dublett ved $3,74 (J = 1 og 3 Hz), en en-proton-kvartett ved
S 3,94 (J = 6,8 Hz), en en-proton ved<5'4,07 og en en-proton ved
•S 4,8 henført til ni protoner bestående av 2-deoksy-L-fukose, og en tre-proton-dublett ved <S 1,4 (J = 6,8 Hz) og en en-proton-symmetrisk kvartett ved 64,73 (J = 6,8 Hz) ubeskyttet av eter-oksygenatomet koblet med hverandre og ble henført henholdsvis til metylprotonene ved C-6<1> og protonet ved C-5<1>. Ved spinn-de-koblingsforsøk ble en dublett ved 6" 6,86 (J = 3,5 og 10,0 Hz)
og to dubletter ved<S6,ll (J = 10,0 Hz) og 6 5,26 (J = 3,5 Hz) henført til vinylprotonene i ABM-systemet, henholdsvis tilsvarende protonene ved C-2', C-3' og C-l<1>. Således ble sukkerenheten, bortsett fra 2-deoksy-L-fukose i metyldissakkaridet identifisert som 2,3,6-trideoksyheks-2-enopyranos-4-ulose, som var knyttet til C-4 i 2-deoksy-L-fukose.
Fra den ovenfor viste analyse ble strukturen for det metylerte disakkarid bestemt å være et nytt sukker med den følgende formel
og det terminale sukker ble gitt navnet akulose.
Således er den kjemiske struktur for MA144-Y fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse bestemt til å være som føl-ger :
Selv om et antall antracyklinglykosid-antibiotika med aklavinon og t -pyrromycinon-aglykonenheter er kjent innen teknikkens stand er forbindelsene MA144-G1, -G2, -L, -NI, -Sl, -S2, -Ul, -U2 og
-Y klart forskjellige fra noen av disse med hensyn til egenskaper såsom molekylstruktur, degrasjonsprodukter ved sur hydroly-
se, ultrafiolett, synlig og infrarøde - samt NMR spektra og lignende, som ovenfor beskrevet. Blant de kjente antracyklinglykosider, så består aklavin og pyrromycin av aklavinon eller
<£,-pyrromycinon og ett sukker, nemlig L-rhodosamin, som adskiller de fra forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Aclacinomycin A og cinerubin A består av tre sukkerenheter; L-cinerulosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl, MA144-M1 og -M2 (japansk patentsøknad Showa 51-39688) består også av tre sukkerenheter; L-amicetosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl og rhodirubin B (japansk patentsøknad Showa 51-98113) består av L-rhodinosyl-L-rhodinosyl-L-rhodosaminyl, og disse tre kjente antibiotika adskiller seg fra forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ved de tilstedeværende sukkerenheter. Sukkerenheten i rhodirubin A består av L-rhodinosyl-2-deoksy-L-fukosyl-L-rhodosaminyl er den samme som' den 1MA144-N1 ifølge foreliggende oppfinnelse, men aglykongruppen i MA144-N1
er aklavinon og adskiller seg fra £-pyrromycinon i rhodirubin
A.
Det er således påvist at MA144-G1, -G2, -L, -Ni, -Sl, -S2, -Ul -U2 og -Y fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nye forbindelser .
Antimikrobiell aktivitet for MA144 bestanddelene
MA144-G1, -G2, -L, -Sl, -S2, -NI, -Ul, -U2 og -Y utviser antimikrobiell aktivitet overfor forskjellige typer mikroorganismer. Den minimale inhiberende konsentrasjon av det foreliggende antibiotikum ble bestemt ved dyrkingsvæskefortynningsmetoden og er vist i den etterfølgende tabell:
Som vist foran utviser MA144 komponentene fremstilt ifølge oppfinnelsen antimikrobiell aktivitet, spesielt mot gram-positive bakterier, og de er derfor terapeutisk nyttige ved behandling av difteri, tuberkulose', lungebetennelse, tetanus og andre infeksjonssykdom-mer forårsaket av gram-positive bakterier.
Antitumor aktivitet og akutt toksisitet for MA14 4 bestanddelene MA144 komponentene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser markert antitumor-aktivitet og lav toksisitet i eksperimentielle dyre-forsøk og er således terapeutisk nyttige ved inhibering av vekst av pattedyrstumorer. Spesielt viste forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen en markant inhiberende effekt mot museleukemi L1210. F.eks. ble BDFmed vekt 19-22 g inokulert introperitonealt med 1 x 10 L1210 celler/mus og 24 t etter in okulering ble forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen injisert intraperitonealt én gang daglig i 9 på hverandre følgende dager. På den 3o. dag ble den prosentvise forlengelse av overlevelsestiden i forhold til kontrollmus målt og denne fremgår av den etterfølgende tabell saumen med-
de respektive LD^^-verdier for en enkelt intraperitoneal injek-sjon i mus.
Terapeutisk effektivitet mot museleukemi
L1210 og toksitet for MA144 bestanddeler.
Toksisitet (mus) LD50
Intraperitoneal
administrasjon 28,5 17,0 45,5 .32,5 24,4 12,5 30,2 14,5 40-50 '(mg/kg)
Cytotoksisitet av MA14 4 komponentene overfor
kultiverte L 1210 celler
MAI4 4 komponentene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer vekst av pattedyrtumorceller i en kultur, spesielt ved lav konsentrasjon, og inhiberer fullstendig RNA syntese. Ved dette forsøk ble L1210 celler inokulert i RPMI 1640 medium (Nissui, Rosewell Park Memorial Institute 1640) inneholdende 20 % kalveserum og kultivert ved 37°C i 3 døgn i en CO2 inkubator. På den første dag ble den fremstilte forbindelsen tilsatt'i.
14
en konsentrasjon pa 0,1 jag/ml. I forsøket hvor C ble innarbei-det ble forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilsatt ved en konsentrasjon på 0,5 pg/ml for RNA syntese og 1,0 pg/ml for DNA syntese, og ytterligere ble C 14-thymidin eller -uridin tilsatt mediet i 60 min ved 3 7°C. Effektene på vekst og syntese av DNA og RNA ble indikert som prosent inhibering i forhold til kontroll
i den etterfølgende tabell. Fra resultatene fremgår det at MA144 komponentene markant inhiberer veksten og RNA syntesen for kultiverte L1210 celler ved lav konsentrasjon. Disse resultater understøttes av den terapeutiske effektivitet på eksperimentelle tumorer hos dyr.
Terapeutisk anvendelse av '
MA144 komponenter
Som angitt ovenfor er komponentene MA144-G1, -G2, -L, -NI, -Sl, -S2,
-Ul, -U2 og -Y fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse nye anti-
biotika som er nyttige både som human og veterinær medisin, og som ytterligere utviser en markant inhiberende virkning mot ond-artete tumorer hos dyr og mot gram-positive bakterier.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med et antall organiske og uorganiske saltdannende forbindelser og danner ikke-toksiske komplekser med deoksyribonukleinsyre. Således kan syreaddisjonssalter dannet med slike farmasøytisk aksepterbare syrer, som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, eddiksyre, propionsyre, olje-syre, palmitinsyre, sitronsyre, ravsyre, vinsyre, glutaminsyre, pantotensyre etc. og ikke-toksiske komplekser med deoksyribonukleinsyre anvendes på samme måte som MA144 komponentene i seg
selv.
EKSEMPEL 1
Et næringsmedium med den følgende sammensetning ble fremstilt: 50 ml av dette medium ble sterilisert ved 120°C i 15 min i en 500 ml flaske og ble deretter inokulert med 1 ml frossen kultur av Streptomyces galilaeus MA144-M1(FERM P-2455) ATCC 31133 og inkubert ved 30°C i 4 8 timer i en roterende ryster. 10 1 av det nevnte medium ble sterilisert og innført i et 2o liter rustfritt stil-kar og inokulert med 200 ml av den ovenfor nevnte podningskul-tur. Fermentering ble utført ved 2 8°C i 18 timer under omrøring (300 omdr.) og luftning (5 l/min). 10 liter av denne kultur ble overført til 600 liter av det ovenfor nevnte, steriliserte medium i en 2000 1 rustfri ståltank og kultivert ved 28°C i 36 timer under omrøring (180 omdr./min) og luftning (300 l/min).
Det således erholdte dyrkningsmedium (580 1) ble justert til pH 5,0 med svovelsyre og filtrert gjennom diatoméjord. Den erholdte filterkake (56 kg) ble suspendert i 50 liter aceton og filtrert etter omrøring i 1 time. Residuet ble reekstrahert med 50 liter aceton og begge ekstrakter konsentrert til 25 liter under nedsatt trykk og tilsatt 20 liter etylacetat og omrørt. Etylacetat-laget ble fraskilt og konsentrert til 1 liter under nedsatt trykk og en uren blanding av MA144 ble presipitert ved tilsetning av 15 liter n-heksan til konsentratet, og det ble erholdt 36 g av et rødt pulver etter vasking to ganger med n-heksan; Det ovenfor erholdte filtrat ble justert til pH 6,8 med natrium-hydroksyd og ekstrahert med 100 liter toluen. Ekstraktet ble konsentrert til 10 liter under nedsatt trykk og omekstrahert med 10 liter acetatpuffer ved pH 3,5. Det vandige lag som ble oppnådd ble justert til pH 6, 8-, ekstrahert med 4 liter toluen som ble redusert til et volum på 30 ml under nedsatt trykk. En uren blanding av MA14 4 ble presipitert ved tilsetning av 300 ml n-heksan og 2,5 g av et rødt pulver ble erholdt.
EKSEMPEL 2
Det urene pulver av MA144 blandingen erholdt fra filterkaken i henhold til eksempel 1 (10 g) ble oppløst i 100 ml toluen og innført i en kolonne (5 x 40 cm) fylt med 300,g silikagel. Det første eluat med 1,5 %'ig metanol-inneholdende toluen ble kastet, hvoretter MA144-G1, -G2 og -L fraksjonene ble eluert i rekkefølge med 2%'ig metanol-inneholdende toluen. Deretter ble MA144-N1 fraksjonen eluert med 3%'ig metanol-inneholdende toluen, og MA144-S1 og -S2 fraksjonene og MA144-U1 og -U2 fraksjonene ble eluert med 5%'ig metanol-inneholdende toluen. Etter konsentrasjon av hver av de erholdte fraksjoner ble det erholdt urene oransje-røde pulvere av 210 mg MA144-G1 og -G2 blandinger, 190 mg MA144-L, 570
mg MA144-N1 og rhodirubin A blanding, 360 mg MA144-S1 og -S2 blanding, 270 mg MA144-U1 og -U2 blanding ved tilsetning av n-heksan.
EKSEMPEL 3
2,5 g av det urene pulver av MA144 blandingen erholdt fra kul-turfiltratet som angitt i eksempel 1 ble oppløst i 6 ml toluen og innført i en kolonne fylt med 100 g silikagel og MA144-Y fraksjonen ble eluert med 1,7 %'ig metanol-inneholdende toluen ved 5°C. Den resulterende fraksjon ble konsentrert til tørrhet un-
der nedsatt trykk, 400 mg rå MA144-Y ble erholdt som et oransje-rødt pulver.
EKSEMPEL 4
210 mg av MA144-G1 og -G2 blandingen erholdt i henhold til eksempel 2 ble oppløst i en liten mengde etylacetat og innført i en kolonne fylt med 30 g "Column-Lite" (Fuji Chem. Co. for silikagel) og eluert med en etylacetat-metanolblanding (1:1). Den gule fraksjon ble konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk,
og det erholdte residuum oppløst i 50 ml kloroform, rystet med
50 ml 0,01 M fosfatpuffer inneholdende 10 -3M EDTA for å fjerne gjenværende metallioner, og kloroformlaget ble vasket to ganger med vann, tørket med vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Det ble erholdt 110 g gult pulver av MA144-G1.
Den ovenfor nevnte "Column-Lite" kolonne ble etter eluering av
-3
den gule fraksjon behandlet med 10 M EDTA-inneholdende 30%'ig metanolblanding, og det erholdte røde eluat ble inndampet til tørrhet og oppløst i et lite volum kloroform, og gjenværende metallioner ble fjernet som ovenfor nevnt, og det ble erholdt 22 mg MA144-G2 som rødt pulver. (EDTA = etylendiamintetraeddiksyre).
Det urene pulver av MA144-L erholdt i henhold til eksempel 2
ble behandlet på samme måte som ovenfor beskrevet for MA14 4-G1 og 115 mg av et gult pulver av MA144-L ble oppnådd. Ved å anvende den samme rensemetode som for MA144-G1 og -G2, som beskrevet ovenfor, ble det erholdt rensete pulvere av 260 mg MA144-N1, 150 mg MA144-S1, 88 mg MA144-S2, 128 mg MA144-U1, 54 mg MA144-U2 og 114 mg MA144-Y.
EKSEMPEL 5
Ved å anvende den generelle metode i henhold til eksemplene 1,
2 og 4 ble forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse erholdt ved anvendelse av de nedenfor viste streptomyces-stammer:
S. = Streptomyces
Claims (1)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosidantibiotika MA 144 med den generelle formel 12 3
hvor R , R og R betegner følgende:
karakterisert ved at man dyrker en av de følgende MAl44-produserende stammer Streptomyces sp. ME505-HE1 (FERM P-3667) ATCC 31273, Streptomyces galilaeus MA 144-M1 (FERM P-2455) ATCC 31133, Strep-tomyces galilaeus ATCC 14969, Streptomyces cinereoruber ATCC 19740, Streptomyces niveoruber ATCC 14971, Streptomyces antibioticus ATCC 8663 eller Streptomyces purpurascens ATCC 25489 under suhmerse aerobe forhold i et næringsmedium som inneholder et hydrokarbon, et nitrogennæringsmiddel, uorganiske salter og spormetaller ved en temperatur mellom 20 og 37° C og pH mellom 6 og 9 i 2 til 7 dager, hvoretter man kan opparbeide og isolere respektive antracyklinglykosider ved hjelp av løsningsmiddel- ekstraksjon, eventuelt under anvendelse av gjentatt ekstraksjon med løsningsmidler som er ikke-blandbare med vann ved pH mellom 6 og 9 og med sure vannløsninger eller med løsningsmidler som er blandbare med vann ved pH under 4, og eventuelt i forbindelse med dette utføre kolonnekromatografering under anvendelse av kiselsyre som adsorbent og inndampe de derved erholdte antracyklinglykosid-holdige løsninger i våkum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12023776A JPS5344555A (en) | 1976-10-05 | 1976-10-05 | Anthracyclin.glycoside antibiotics |
| JP6090877A JPS5463067A (en) | 1977-05-24 | 1977-05-24 | Oncostatic drugs and their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773353L NO773353L (no) | 1978-04-06 |
| NO148959B true NO148959B (no) | 1983-10-10 |
| NO148959C NO148959C (no) | 1984-01-18 |
Family
ID=26401967
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773353A NO148959C (no) | 1976-10-05 | 1977-09-30 | Fremgangsmaate ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosidantibiotika, betegnet ma 144 |
| NO78781949A NO147953C (no) | 1976-10-05 | 1978-06-05 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive antracyklinglukosider |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO78781949A NO147953C (no) | 1976-10-05 | 1978-06-05 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive antracyklinglukosider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4207313A (no) |
| AU (1) | AU505971B2 (no) |
| CA (1) | CA1100895A (no) |
| CH (1) | CH637160A5 (no) |
| DE (1) | DE2743654B2 (no) |
| DK (1) | DK145200C (no) |
| ES (1) | ES471823A1 (no) |
| FI (1) | FI57444C (no) |
| FR (1) | FR2403350A1 (no) |
| GB (1) | GB1589536A (no) |
| GR (1) | GR63996B (no) |
| HU (1) | HU181999B (no) |
| IE (1) | IE46236B1 (no) |
| LU (1) | LU78242A1 (no) |
| NL (1) | NL176004C (no) |
| NO (2) | NO148959C (no) |
| SE (1) | SE425798B (no) |
| YU (1) | YU40483B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123608A (en) * | 1977-07-18 | 1978-10-31 | Bristol-Myers Company | Antibiotic compound |
| JPS5543012A (en) * | 1978-09-20 | 1980-03-26 | Sanraku Inc | Novel anthracycline derivatine and its preparation |
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS5648893A (en) * | 1979-09-07 | 1981-05-02 | Sanraku Inc | Preparation of anthracycline glycoside |
| EP0030255B1 (en) * | 1979-09-07 | 1986-01-29 | Sanraku Incorporated | 2-hydroxyaclacinomycin a, pharmaceutical composition containing it; 2-hydroxyaclavinone and fermentative process for preparing same |
| CH648327A5 (de) * | 1980-10-16 | 1985-03-15 | Hoffmann La Roche | Anthracycline. |
| JPS5874694A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | Sanraku Inc | アントラサイクリン誘導体 |
| JPS5995891A (ja) * | 1982-11-26 | 1984-06-02 | Kitasato Inst:The | 新規な制癌性抗生物質８０−２１７およびその製造法 |
| JPS61236792A (ja) * | 1985-04-12 | 1986-10-22 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
| DE3524117A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-tetrasaccharide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatik |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4977084A (en) * | 1989-02-16 | 1990-12-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Production, isolation, and identification of novel antifungal compounds |
| US5013549A (en) * | 1989-02-16 | 1991-05-07 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Production, isolation, and identification of novel antifungal compounds |
| US5066585A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-19 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Method of inhibiting fungus using novel antifungal compounds |
| KR970000591B1 (ko) * | 1993-09-03 | 1997-01-14 | 동국제약 주식회사 | 신균주 스트렙토마이세스 라벤도폴리아 DKRS 및 이를 이용한 아클라시노마이신 A, B, Y 및 아글리콘(Aglycone)의 제조방법 |
| US6589591B1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-07-08 | Baylor College Of Medicine | Method for treating medical devices using glycerol and an antimicrobial agent |
| US20040256561A1 (en) * | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Allyson Beuhler | Wide band light sensing pixel array |
| TW200510719A (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-16 | Pharmacia Italia Spa | Method for detecting contaminants in pharmaceutical products |
| WO2005096990A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Baylor College Of Medicine | Novel modification of medical prostheses |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB846130A (en) | 1956-03-23 | 1960-08-24 | Ciba Ltd | New antibiotic and derivatives and salts thereof, preparations containing the same and process for the manufacture of these substances |
| CH362490A (de) | 1957-10-29 | 1962-06-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikums |
| US3092550A (en) * | 1957-10-29 | 1963-06-04 | Ciba Geigy Corp | Antibiotic danubomycin and process for its manufacture |
| FR1533151A (fr) | 1962-05-18 | 1968-07-19 | Rhone Poulenc Sa | Nouvel antibiotique et sa préparation |
| FR1527892A (fr) | 1967-03-15 | 1968-06-07 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé de préparation de l'antibiotique 13057 r.p. |
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| US3686163A (en) * | 1968-05-14 | 1972-08-22 | Farmaceutici Italia | Dihydrodaunomycin antibiotic and derivatives thereof |
| FR1593235A (no) | 1968-11-18 | 1970-05-25 | ||
| US3616624A (en) * | 1969-11-04 | 1971-11-02 | Becton Dickinson Co | Laminar flow work bench |
| US3828021A (en) * | 1972-06-14 | 1974-08-06 | Merck & Co Inc | Gentamicin c1 derivatives |
| GB1440626A (no) * | 1973-05-02 | 1976-06-23 | Farmaceutici Italia | |
| GB1426637A (en) | 1973-12-04 | 1976-03-03 | Vnii Izyskaniju Novykh Antibio | Manthracyclic antibiotic and a method of production thereof |
| US3864480A (en) * | 1974-05-06 | 1975-02-04 | Merck & Co Inc | Cinerubin A and B As Antiparasitic Agents |
| JPS5134915B2 (no) * | 1974-07-27 | 1976-09-29 | ||
| US4009328A (en) * | 1975-05-02 | 1977-02-22 | Schering Corporation | Aminoglycoside 66-40C, method for its manufacture, method for its use as an intermediate in the preparation of known antibiotics and novel antibacterials |
| JPS5231051A (en) * | 1975-09-03 | 1977-03-09 | Kowa Co | Preparation of amino sugar derivatives |
| US4039736A (en) * | 1976-04-15 | 1977-08-02 | Bristol-Myers Company | Antibiotic compounds marcellomycin and musettamycin |
-
1977
- 1977-09-22 NL NLAANVRAGE7710380,A patent/NL176004C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 CH CH1159577A patent/CH637160A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 DE DE2743654A patent/DE2743654B2/de active Granted
- 1977-09-30 FR FR7729595A patent/FR2403350A1/fr active Granted
- 1977-09-30 SE SE7710972A patent/SE425798B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-30 CA CA287,886A patent/CA1100895A/en not_active Expired
- 1977-09-30 HU HU77ZA402A patent/HU181999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-09-30 IE IE2007/77A patent/IE46236B1/en unknown
- 1977-09-30 DK DK435577A patent/DK145200C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-30 NO NO773353A patent/NO148959C/no unknown
- 1977-10-03 YU YU2352/77A patent/YU40483B/xx unknown
- 1977-10-03 FI FI772915A patent/FI57444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 GR GR54487A patent/GR63996B/el unknown
- 1977-10-03 GB GB41047/77A patent/GB1589536A/en not_active Expired
- 1977-10-03 US US05/838,617 patent/US4207313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 AU AU29337/77A patent/AU505971B2/en not_active Expired
- 1977-10-04 LU LU78242A patent/LU78242A1/xx unknown
-
1978
- 1978-06-05 NO NO78781949A patent/NO147953C/no unknown
- 1978-07-17 ES ES471823A patent/ES471823A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-10 US US06/037,804 patent/US4245045A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4207313A (en) | 1980-06-10 |
| ES471823A1 (es) | 1979-02-01 |
| AU505971B2 (en) | 1979-12-06 |
| NL176004B (nl) | 1984-09-03 |
| NO773353L (no) | 1978-04-06 |
| NL7710380A (nl) | 1978-04-07 |
| FI57444C (fi) | 1980-08-11 |
| SE425798B (sv) | 1982-11-08 |
| AU2933777A (en) | 1979-04-12 |
| DK145200B (da) | 1982-10-04 |
| DE2743654B2 (de) | 1979-12-13 |
| US4245045A (en) | 1981-01-13 |
| YU40483B (en) | 1986-02-28 |
| IE46236L (en) | 1978-04-05 |
| NO781949L (no) | 1978-04-06 |
| FI772915A (fi) | 1978-04-06 |
| CH637160A5 (fr) | 1983-07-15 |
| HU181999B (en) | 1983-11-28 |
| DK435577A (da) | 1978-04-06 |
| DE2743654C3 (no) | 1980-08-21 |
| NO148959C (no) | 1984-01-18 |
| FR2403350A1 (fr) | 1979-04-13 |
| LU78242A1 (no) | 1978-01-26 |
| IE46236B1 (en) | 1983-04-06 |
| NO147953C (no) | 1983-07-20 |
| GB1589536A (en) | 1981-05-13 |
| GR63996B (en) | 1980-01-18 |
| FI57444B (fi) | 1980-04-30 |
| DK145200C (da) | 1983-02-28 |
| NO147953B (no) | 1983-04-05 |
| DE2743654A1 (de) | 1978-04-06 |
| FR2403350B1 (no) | 1981-04-30 |
| NL176004C (nl) | 1985-02-01 |
| CA1100895A (en) | 1981-05-12 |
| YU235277A (en) | 1982-06-30 |
| SE7710972L (sv) | 1978-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO148959B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av tumor-motvirkende antracyklinglykosidantibiotika, betegnet ma 144 | |
| Kiyoto et al. | A NEW ANTITUMOR ANTIBIOTIC, FR-900482 II. PRODUCTION, ISOLATION, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY | |
| CA1156578A (en) | Rhodomycin-group of antibiotics and process for preparing same | |
| JPH0641182A (ja) | Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 | |
| KR100659680B1 (ko) | 항생 물질 카프라자마이신류 및 그 제조법 | |
| US4219622A (en) | Process for producing antibiotics MA 144-M1 and MA 144-M2 | |
| CA1093998A (en) | Antitumor antibiotic baumycin complex and components thereof | |
| EP0012159B1 (en) | New anthracycline derivatives and process for preparing the same | |
| US4127714A (en) | Anthracycline glycosides | |
| CA1156577A (en) | Process for preparing 2-hydroxyaklavinone and 2-hydroxyaclacinomycin-a | |
| EP0110155B1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments | |
| US5320955A (en) | 10'desmethoxystreptonigrin production by Streptomyces albus | |
| FI69099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv kijanimicin | |
| US4204038A (en) | Process for preparing antibiotics MA 144-M1 and MA 144-M2 | |
| US4942155A (en) | Biosynthetic anthracyclines related to daunorubicin | |
| US5162330A (en) | Dynemicin c antibiotic, its triacetyl derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| US4565861A (en) | Serirubicum | |
| US4743594A (en) | Antibiotic, antitumor compounds and their use | |
| JP3055973B2 (ja) | 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 | |
| US4192915A (en) | Anthracycline glycosides from streptomyces | |
| Umezawa et al. | Antitumor antibiotics MA 144-M 1 and MA 144-M 2 |