JPH0641182A - Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 - Google Patents
Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質Info
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- JPH0641182A JPH0641182A JP5107146A JP10714693A JPH0641182A JP H0641182 A JPH0641182 A JP H0641182A JP 5107146 A JP5107146 A JP 5107146A JP 10714693 A JP10714693 A JP 10714693A JP H0641182 A JPH0641182 A JP H0641182A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＢＢＭ−２４７８Ｂと称する新規な抗生物質
を提供する。 【構成】 ＢＢＭ−２４７８Ｂは次式を有する新規化合
物である。 ＢＢＭ−２４７８Ｂは、深部好気条件下に同化可能な炭
素および窒素源を含有する水性栄養培地中で菌株Ｊ９０
７−２１（ＡＴＣＣ ３９４１７）またはそのＢＢＭ−
２４７８Ｂ−生産変異株を培養することによってえられ
る。ＢＢＭ−２４７８Ｂは抗菌活性を有するが、抗腫瘍
活性はもたない。
を提供する。 【構成】 ＢＢＭ−２４７８Ｂは次式を有する新規化合
物である。 ＢＢＭ−２４７８Ｂは、深部好気条件下に同化可能な炭
素および窒素源を含有する水性栄養培地中で菌株Ｊ９０
７−２１（ＡＴＣＣ ３９４１７）またはそのＢＢＭ−
２４７８Ｂ−生産変異株を培養することによってえられ
る。ＢＢＭ−２４７８Ｂは抗菌活性を有するが、抗腫瘍
活性はもたない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗生物質ならびに
その生産、採取および２種の生物活性成分への分離に関
する。
その生産、採取および２種の生物活性成分への分離に関
する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の抗生物質化合物は、アグリコ
ン、チヤータリン（ｃｈａｒｔａｒｉｎ）、チヤートリ
ユーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）のアグリコンおよ
び１つの糖部分からなるグリコシドである。本発明のＢ
ＢＭ−２４７８Ｂはアグリコンに結合している式
ン、チヤータリン（ｃｈａｒｔａｒｉｎ）、チヤートリ
ユーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）のアグリコンおよ
び１つの糖部分からなるグリコシドである。本発明のＢ
ＢＭ−２４７８Ｂはアグリコンに結合している式
【０００３】
【化４】
【０００４】の１つの糖部分を有し、一方本発明に関連
のある他の抗生物質であるＢＢＭ−２４７８Ａは更に式
のある他の抗生物質であるＢＢＭ−２４７８Ａは更に式
【０００５】
【化５】
【０００６】を有するアミノ糖を有している。
【０００７】例えば、Ｊ．アム．ケム．ソク（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７５巻、４０１１−４０１
２頁、１９５３年およびヘルブ．シム．アクタ（Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）、４７巻、１４５９−１４８
４頁、１９６４年に開示されている抗生物質チヤートリ
ユーシンは本発明の抗生物質と同じアグリコン部分を有
しているが、２種の異った糖、すなわちＤ−フコースお
よびＤ−ジキタロースを含有している。
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７５巻、４０１１−４０１
２頁、１９５３年およびヘルブ．シム．アクタ（Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）、４７巻、１４５９−１４８
４頁、１９６４年に開示されている抗生物質チヤートリ
ユーシンは本発明の抗生物質と同じアグリコン部分を有
しているが、２種の異った糖、すなわちＤ−フコースお
よびＤ−ジキタロースを含有している。
【０００８】チヤートリユーシンは下記の構造式
【０００９】
【化６】
【００１０】を有し、そしてストレプトマイセス・チヤ
ートリユーシス（ＳｔｒｅＰｔｏｍｙｃｅｓ ｃｈａｒ
ｔｒｅｕｓｉｓ）、ストレプトマイセス・ＳＰ．Ｎｏ．
７４７〔Ｓ．ヴイリデイス（Ｓ．ｖｉｒｉｄｉｓ）、ス
トレプトマイセス・Ｓｐ．６Ａ３６〔Ｓ．ヴイリドクロ
モゲネス（Ｓ．ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）
およびストレプトマイセス・Ｓｐ．Ｘ−３９８８および
Ｓ−４６５と称される２種の放線菌の醗酵により生産さ
れる。チヤートリユーシンは一見すると抗生物質７４７
および抗生物質Ｘ−４６５Ａと同じものである。
ートリユーシス（ＳｔｒｅＰｔｏｍｙｃｅｓ ｃｈａｒ
ｔｒｅｕｓｉｓ）、ストレプトマイセス・ＳＰ．Ｎｏ．
７４７〔Ｓ．ヴイリデイス（Ｓ．ｖｉｒｉｄｉｓ）、ス
トレプトマイセス・Ｓｐ．６Ａ３６〔Ｓ．ヴイリドクロ
モゲネス（Ｓ．ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）
およびストレプトマイセス・Ｓｐ．Ｘ−３９８８および
Ｓ−４６５と称される２種の放線菌の醗酵により生産さ
れる。チヤートリユーシンは一見すると抗生物質７４７
および抗生物質Ｘ−４６５Ａと同じものである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＢＢＭ−２
４７８Ｂと称する新規な抗生物質を提供しようとするも
のである。
４７８Ｂと称する新規な抗生物質を提供しようとするも
のである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】ＢＢＭ−２４７８Ｂは菌
株Ｊ９０７−２１（ＡＴＣＣ ３９４１７）と称する放
線菌またはその変異株を深部好気条件下に同化可能な炭
素および窒素源を含む水性栄養培地中でその中に実質的
な量のＢＢＭ−２４７８Ｂが該菌株で生産されるまで培
養し、そして次に培地からＢＢＭ−２４７８Ｂを採取す
ることにより生産される。生成物はＢＢＭ−２４７８Ａ
およびＢＢＭ−２４７８Ｂと称する２種の生物活性成分
抗生物質を含有し、これらは通常のクロマトグラフイー
操作で分離され、実質的に純粋な形態で単離することが
できる。
株Ｊ９０７−２１（ＡＴＣＣ ３９４１７）と称する放
線菌またはその変異株を深部好気条件下に同化可能な炭
素および窒素源を含む水性栄養培地中でその中に実質的
な量のＢＢＭ−２４７８Ｂが該菌株で生産されるまで培
養し、そして次に培地からＢＢＭ−２４７８Ｂを採取す
ることにより生産される。生成物はＢＢＭ−２４７８Ａ
およびＢＢＭ−２４７８Ｂと称する２種の生物活性成分
抗生物質を含有し、これらは通常のクロマトグラフイー
操作で分離され、実質的に純粋な形態で単離することが
できる。
【００１３】ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢは好気性グラ
ム陽性細菌および嫌気性細菌に対して抗菌活性を示す。
ＢＢＭ−２４７８Ａはまた実験動物腫瘍での悪性腫瘍の
生育を抑制する。
ム陽性細菌および嫌気性細菌に対して抗菌活性を示す。
ＢＢＭ−２４７８Ａはまた実験動物腫瘍での悪性腫瘍の
生育を抑制する。
【００１４】本発明はＢＢＭ−２４７８Ｂと称する新規
なグリコシド抗生物質ならびに菌株Ｊ９０７−２１と称
する放線菌菌株の醗酵によるその製造に関する。エル・
サルバドルで採集された土壌試料から単離された生産菌
は現在のところ非ストレプトマイセス放線菌菌株として
のみ分類されている。この菌株の生物学的に純粋な培養
体は常法で調製され、米国、ワシントン州、アメリカン
・タイプ・カルチユア・コレクシヨン（ｔｈｅ Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ ＴｙＰｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ）に受理番号ＡＴＣＣ３９４１７で寄託されて
いる。
なグリコシド抗生物質ならびに菌株Ｊ９０７−２１と称
する放線菌菌株の醗酵によるその製造に関する。エル・
サルバドルで採集された土壌試料から単離された生産菌
は現在のところ非ストレプトマイセス放線菌菌株として
のみ分類されている。この菌株の生物学的に純粋な培養
体は常法で調製され、米国、ワシントン州、アメリカン
・タイプ・カルチユア・コレクシヨン（ｔｈｅ Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ ＴｙＰｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ）に受理番号ＡＴＣＣ３９４１７で寄託されて
いる。
【００１５】生産培養体の分類学 菌株Ｊ９０７−２１は良く分枝した、非断片栄養菌糸を
形成するが、真の気菌糸を担有する能力を欠除してい
る。この菌株は現在まで検査したところでは無胞子性で
ある。細胞壁にメソージアミノピメリン酸また全細胞加
水分解物にマデユロース（ｍａｄｕｒｏｓｅ）含有して
いるので、菌株Ｊ９０７−２１は細胞壁タイプＩＩＩＢ
に入る。菌株Ｊ９０７−２１は例えば胞子鎖および胞子
のうのようないずれの形態学的に重要な主要部を担有し
ていない。それで、現在のところ、菌株Ｊ９０７−２１
は非ストレプトマイセス放線菌菌株として分類すること
ができるのみである。
形成するが、真の気菌糸を担有する能力を欠除してい
る。この菌株は現在まで検査したところでは無胞子性で
ある。細胞壁にメソージアミノピメリン酸また全細胞加
水分解物にマデユロース（ｍａｄｕｒｏｓｅ）含有して
いるので、菌株Ｊ９０７−２１は細胞壁タイプＩＩＩＢ
に入る。菌株Ｊ９０７−２１は例えば胞子鎖および胞子
のうのようないずれの形態学的に重要な主要部を担有し
ていない。それで、現在のところ、菌株Ｊ９０７−２１
は非ストレプトマイセス放線菌菌株として分類すること
ができるのみである。
【００１６】形態学 菌株Ｊ９０７−２１は長い、良く分枝した栄養菌糸（巾
０．４μｍ）を形成し、この菌糸は棒状もしくは球状細
胞に分断されていない。発育不全の短い気菌糸が若干の
寒天培地で時には形成されるが、真の気菌糸はいずれの
記述培地でも形成されない。胞子形成部分および胞子は
検査された限りでは観察されていない。
０．４μｍ）を形成し、この菌糸は棒状もしくは球状細
胞に分断されていない。発育不全の短い気菌糸が若干の
寒天培地で時には形成されるが、真の気菌糸はいずれの
記述培地でも形成されない。胞子形成部分および胞子は
検査された限りでは観察されていない。
【００１７】培養特性 表１に示すように、この菌株は天然有機培地では普通に
生育するが、ほとんどの合成培地では貧弱な生育を示
す。菌株９０７−２１は真の気菌糸を形成しないが、発
育不全の短い気菌糸が部分的にＩＳＰ Ｎｏ．２および
４ならびにベネツト寒天で形成される。発育不全の気菌
糸はまたコバラミンもしくはビタミン複合体を補完した
ＩＳＰ Ｎｏ．７培地でも形成される。栄養菌糸の裏面
の色はほとんどの寒天培地で淡黄色乃至種々の色相の褐
色である。深赤色菌糸色素がＩＳＰＮｏ．２培地および
ＶＤＹＡ（Ｖ８ジコース−デキストロース−酵忍 キス
寒天）で生産される。メラノイド色素はＩＰＳ Ｎｏ．
１、６および７培地）で生産されない。ＩＳＰ Ｎｏ．
２培地でのコロニーは極めてもり上り、硬くかつ折り重
なっている。
生育するが、ほとんどの合成培地では貧弱な生育を示
す。菌株９０７−２１は真の気菌糸を形成しないが、発
育不全の短い気菌糸が部分的にＩＳＰ Ｎｏ．２および
４ならびにベネツト寒天で形成される。発育不全の気菌
糸はまたコバラミンもしくはビタミン複合体を補完した
ＩＳＰ Ｎｏ．７培地でも形成される。栄養菌糸の裏面
の色はほとんどの寒天培地で淡黄色乃至種々の色相の褐
色である。深赤色菌糸色素がＩＳＰＮｏ．２培地および
ＶＤＹＡ（Ｖ８ジコース−デキストロース−酵忍 キス
寒天）で生産される。メラノイド色素はＩＰＳ Ｎｏ．
１、６および７培地）で生産されない。ＩＳＰ Ｎｏ．
２培地でのコロニーは極めてもり上り、硬くかつ折り重
なっている。
【００１８】生理学的特性 最高の生育は２８℃および３７℃でみとめられる。７℃
および４５℃で生育がみられない。生育は１５℃〜４３
℃の範囲である。メラニンはＬ−３，４−ジヒドロキシ
−フエニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）からは形成されな
い。菌株Ｊ９０７−２１は４％以下で塩化ナトリウムに
耐容するが５％では耐容しないし、またリゾチームに感
受性を有する。菌株Ｊ９０７−２１はほとんど全てのペ
ントースおよびヘキソースを利用する。生理学的特性お
よび炭水化物利用性をそれぞれ表２および３に示す。
および４５℃で生育がみられない。生育は１５℃〜４３
℃の範囲である。メラニンはＬ−３，４−ジヒドロキシ
−フエニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）からは形成されな
い。菌株Ｊ９０７−２１は４％以下で塩化ナトリウムに
耐容するが５％では耐容しないし、またリゾチームに感
受性を有する。菌株Ｊ９０７−２１はほとんど全てのペ
ントースおよびヘキソースを利用する。生理学的特性お
よび炭水化物利用性をそれぞれ表２および３に示す。
【００１９】細胞壁アミノ酸および全細胞糖成分 細胞壁のアミノ酸組成をアプル．ミクロビオル（Ａｐｐ
ｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、１３巻、２３６−２４３
頁、１９６５年にベツカー（Ｂｅｃｋｅｒ）等により、
またＪ．バクテリオル（Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．）、
８９巻、４４４−４５３頁、１９６５年に山口より報告
された方法に従って検討し、またアミノ酸分析計（日立
０３４２Ｕモデル）によっても測定した。全細胞加水分
解物中の糖成分を、“ケミカル・メソツズ・アズ・クラ
イテリア・フオア・ザ・セパレーション・オブ・ノカル
デイアエ・フロム・アザー・アクチノマイセテス・バイ
オロジイ・オブ・ザ・アクチノマイセテス・アンド・リ
レーテツド・オーガニズムズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ Ａｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｆｏｒ Ｔｈｅ
Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｎｏｃａｒｄｉａｅ
Ｆｒｏｍ Ｏｔｈｅｒ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ．
Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｔｅｓ Ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｇａｎｉｓｍ
ｓ）、１１巻、７８−９２頁、１９７６年に、レツヘバ
リア（Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ）およびレツヘバリアに
より説明されている操作に従って同定した。菌株Ｊ９０
７−２１の細胞壁はメソージアミノピメリン酸および小
量のグリシンを含有している。全細胞加水分解物はグル
コース、マンノース、マデユロースおよびリボースの存
在を示す。上記の細胞壁組成および全細胞糖成分は菌株
Ｊ９０７−２１が細胞壁タイプＩＩＩＢに属しているこ
とを示している。
ｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、１３巻、２３６−２４３
頁、１９６５年にベツカー（Ｂｅｃｋｅｒ）等により、
またＪ．バクテリオル（Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．）、
８９巻、４４４−４５３頁、１９６５年に山口より報告
された方法に従って検討し、またアミノ酸分析計（日立
０３４２Ｕモデル）によっても測定した。全細胞加水分
解物中の糖成分を、“ケミカル・メソツズ・アズ・クラ
イテリア・フオア・ザ・セパレーション・オブ・ノカル
デイアエ・フロム・アザー・アクチノマイセテス・バイ
オロジイ・オブ・ザ・アクチノマイセテス・アンド・リ
レーテツド・オーガニズムズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ Ａｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｆｏｒ Ｔｈｅ
Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｎｏｃａｒｄｉａｅ
Ｆｒｏｍ Ｏｔｈｅｒ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ．
Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｔｅｓ Ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｇａｎｉｓｍ
ｓ）、１１巻、７８−９２頁、１９７６年に、レツヘバ
リア（Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ）およびレツヘバリアに
より説明されている操作に従って同定した。菌株Ｊ９０
７−２１の細胞壁はメソージアミノピメリン酸および小
量のグリシンを含有している。全細胞加水分解物はグル
コース、マンノース、マデユロースおよびリボースの存
在を示す。上記の細胞壁組成および全細胞糖成分は菌株
Ｊ９０７−２１が細胞壁タイプＩＩＩＢに属しているこ
とを示している。
【００２０】分類学 菌株Ｊ９０７−２１は中温性、グラム陽性放線菌であ
り、時には発育不全の短い気菌糸を形成するが、真の気
菌糸、胞子担有体および胞子を形成する能力を欠除して
いる。菌株Ｊ９０７−２１はタイプＩＩＩＢ細胞壁を有
している。タイプＩＩＩＢ細胞壁を有する既知の放線菌
には、アクチノマデユラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒ
ａ）、ミクロビスポラ（Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ）、
ストレプトスポランジウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａ
ｎｄｉｕｍ）、スピリロスポラ（ＳＰｉｒｉｌｌｏｓｐ
ｏｒａ）、プラノモノスポラ（Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐ
ｏｒａ）、プラノビスポラ（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒ
ａ）およびデルマトフイルス（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌ
ｕｓ）属が包含される。天然の偏性動物病源体であるデ
ルマトフイルス属の栄養菌糸は横軸および縦軸双方の隔
壁を示す。従って、菌株Ｊ９０７−２１は明らかにデル
マトフイルス属と区別される。残りの６種の属は気菌糸
上に胞子小胞（胞子のう）もしくは分節胞子を担有する
ことを特徴とする。ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ）の種とは異り、これら６つの属の多くの
菌株は胞子形成において多少なりともより好みがあると
報告されている。それ故、菌株Ｊ９０７−２１は多分上
記６種の属の一つに属するものとなろう。６種の属のう
ち、アクチノマデユラ属は世界に広く分布している土壌
棲息菌であると報告されている。ゴードン（Ｇｏｒｄｏ
ｎ）はＪ．ゼネ．ミクロビオル．（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ．）、１０９巻、６９−７８頁、１９７８
年でノカルデイア誘起アクチノマデユラ・マデユラエ
（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａｍａｄｕｒａｅ）の生理学
的１４分類群を特徴づけした。ゴードンの生理学的検討
に基づいて、菌株Ｊ９０７−２１をＡ．マデユラエと比
較した（表４）。菌株Ｊ９０７−２１は細胞壁タイプＩ
ＩＩｃおよびＩＶを有する他の分類群（類似５４．８％
−７６．９％）よりもアクチノマデユラ・マデラエ（類
似８５．７％）により密接な関係を有していた。しかし
ながら、タイプＩＩＩＢ細胞壁を有する６種の属間の生
理学的関係が確立されていない。それはこれらのものが
形態学において相互に明白に相違しているからである。
それで、菌株Ｊ９０７−２１は無胞子性の非−ストレプ
トマイセス（ｎｏｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）と分
類することができるだけである。
り、時には発育不全の短い気菌糸を形成するが、真の気
菌糸、胞子担有体および胞子を形成する能力を欠除して
いる。菌株Ｊ９０７−２１はタイプＩＩＩＢ細胞壁を有
している。タイプＩＩＩＢ細胞壁を有する既知の放線菌
には、アクチノマデユラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒ
ａ）、ミクロビスポラ（Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ）、
ストレプトスポランジウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａ
ｎｄｉｕｍ）、スピリロスポラ（ＳＰｉｒｉｌｌｏｓｐ
ｏｒａ）、プラノモノスポラ（Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐ
ｏｒａ）、プラノビスポラ（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒ
ａ）およびデルマトフイルス（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌ
ｕｓ）属が包含される。天然の偏性動物病源体であるデ
ルマトフイルス属の栄養菌糸は横軸および縦軸双方の隔
壁を示す。従って、菌株Ｊ９０７−２１は明らかにデル
マトフイルス属と区別される。残りの６種の属は気菌糸
上に胞子小胞（胞子のう）もしくは分節胞子を担有する
ことを特徴とする。ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ）の種とは異り、これら６つの属の多くの
菌株は胞子形成において多少なりともより好みがあると
報告されている。それ故、菌株Ｊ９０７−２１は多分上
記６種の属の一つに属するものとなろう。６種の属のう
ち、アクチノマデユラ属は世界に広く分布している土壌
棲息菌であると報告されている。ゴードン（Ｇｏｒｄｏ
ｎ）はＪ．ゼネ．ミクロビオル．（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ．）、１０９巻、６９−７８頁、１９７８
年でノカルデイア誘起アクチノマデユラ・マデユラエ
（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａｍａｄｕｒａｅ）の生理学
的１４分類群を特徴づけした。ゴードンの生理学的検討
に基づいて、菌株Ｊ９０７−２１をＡ．マデユラエと比
較した（表４）。菌株Ｊ９０７−２１は細胞壁タイプＩ
ＩＩｃおよびＩＶを有する他の分類群（類似５４．８％
−７６．９％）よりもアクチノマデユラ・マデラエ（類
似８５．７％）により密接な関係を有していた。しかし
ながら、タイプＩＩＩＢ細胞壁を有する６種の属間の生
理学的関係が確立されていない。それはこれらのものが
形態学において相互に明白に相違しているからである。
それで、菌株Ｊ９０７−２１は無胞子性の非−ストレプ
トマイセス（ｎｏｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）と分
類することができるだけである。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】他の微生物の場合と同じく、菌株Ｊ９０７
−２１の特性は変化させることができる。例えば、菌株
Ｊ９０７−２１の人工変異株は様々の既知の変異源例え
ば紫外線、Ｘ線、高周波、放射線および化学薬品での処
理によって得ることができる。ＢＢＭ−２４７８抗生物
質を生産する菌株Ｊ９０７−２１の全ての天然および人
工変異株もまた本発明の範囲内に包含されることが企図
されている。
−２１の特性は変化させることができる。例えば、菌株
Ｊ９０７−２１の人工変異株は様々の既知の変異源例え
ば紫外線、Ｘ線、高周波、放射線および化学薬品での処
理によって得ることができる。ＢＢＭ−２４７８抗生物
質を生産する菌株Ｊ９０７−２１の全ての天然および人
工変異株もまた本発明の範囲内に包含されることが企図
されている。
【００２９】抗生物質の生産 本発明のＢＢＭ−２４７８抗生物質は、水性栄養培地中
深部好気条件下で菌株Ｊ９０７−２１（ＡＴＣＣ ３９
４１７）またはそのＢＢＭ−２４７８生産変異株を培養
することによって生産される。生産菌は同化可能な炭素
源例えば同化可能な炭水化物を含む栄養培地中で生育す
る。適当な炭素源の例には、グリセリン、アラビノー
ス、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノー
ス、可溶性でんぷん、マンニツトおよびセルビオースが
包含される。栄養培地はまた同化可能な窒素源例えば魚
粉、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、ペプトン、肉
エキス、落花生粉酵母エキスまたはアンモニウム塩をも
含有していなければならない。無機塩例えば塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、りん酸塩等を必要に応じて加える。所望により微量
元素、例えば銅、マンガン、鉄、亜鉛、等も培地に加え
てもよいし、またはこれは培地の他の成分の不純分とし
て供給してもよい。培養温度は生産菌株が生育可能であ
る任意の温度例えば１５−４３℃であってもよいが、醗
酵を２５−３５℃殊に２７−３２℃で実施するのが好ま
しい。中性もしくは中性近辺のｐＨを培地に使用するの
が好ましい。抗生物質の生産は一般に約６−１０日の間
行われる。通常、約６−７日で最適な生産が達成され
る。比較的小量の生産には、振とうフラスコおよび表面
培養を使用し得るが、より大量の製造には無菌タンクで
の深部好気培養が好ましい。タンク醗酵を実施する場
合、微生物からの胞子をブロス培地に接種することによ
り栄養培地中に増殖接種体を生成させるのが望ましく、
また若く、活性のある増殖接種体が得られたときはそれ
を無菌的に醗酵タンク培地に移す。タンクおよびびんの
通気は無菌の空気を醗酵培地の表面にまたはその中に圧
入することによって提供することができる。機械的羽根
車により更にかくはんをしてもよい。必要ならば、消泡
剤例えばラード油を加えてもよい。
深部好気条件下で菌株Ｊ９０７−２１（ＡＴＣＣ ３９
４１７）またはそのＢＢＭ−２４７８生産変異株を培養
することによって生産される。生産菌は同化可能な炭素
源例えば同化可能な炭水化物を含む栄養培地中で生育す
る。適当な炭素源の例には、グリセリン、アラビノー
ス、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノー
ス、可溶性でんぷん、マンニツトおよびセルビオースが
包含される。栄養培地はまた同化可能な窒素源例えば魚
粉、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、ペプトン、肉
エキス、落花生粉酵母エキスまたはアンモニウム塩をも
含有していなければならない。無機塩例えば塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、りん酸塩等を必要に応じて加える。所望により微量
元素、例えば銅、マンガン、鉄、亜鉛、等も培地に加え
てもよいし、またはこれは培地の他の成分の不純分とし
て供給してもよい。培養温度は生産菌株が生育可能であ
る任意の温度例えば１５−４３℃であってもよいが、醗
酵を２５−３５℃殊に２７−３２℃で実施するのが好ま
しい。中性もしくは中性近辺のｐＨを培地に使用するの
が好ましい。抗生物質の生産は一般に約６−１０日の間
行われる。通常、約６−７日で最適な生産が達成され
る。比較的小量の生産には、振とうフラスコおよび表面
培養を使用し得るが、より大量の製造には無菌タンクで
の深部好気培養が好ましい。タンク醗酵を実施する場
合、微生物からの胞子をブロス培地に接種することによ
り栄養培地中に増殖接種体を生成させるのが望ましく、
また若く、活性のある増殖接種体が得られたときはそれ
を無菌的に醗酵タンク培地に移す。タンクおよびびんの
通気は無菌の空気を醗酵培地の表面にまたはその中に圧
入することによって提供することができる。機械的羽根
車により更にかくはんをしてもよい。必要ならば、消泡
剤例えばラード油を加えてもよい。
【００３０】醗酵培地中のＢＢＭ−２４７８の生産は醗
酵中に供試菌としてミクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＰＣＩ １００１を
用いるペーパー・デイスク寒天拡散アツセーにより容易
に追跡することができる。
酵中に供試菌としてミクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＰＣＩ １００１を
用いるペーパー・デイスク寒天拡散アツセーにより容易
に追跡することができる。
【００３１】ＢＢＭ−２４７８抗生物質の単離 最適ブロス力価が得られた後、菌糸および未溶解残渣を
常法例えば濾過または遠心分離により醗酵ブロスから分
離する。菌糸ケーキ中の抗生物質は、菌糸ケーキをメタ
ノールで抽出し、不溶物を濾去しそしてメタノール抽出
液を水溶液に濃縮することにより採取することができ
る。ブロス上澄液中の活性分はｎ−ブタノールでの抽出
およびブタノール抽出液の水溶液への濃縮により採取す
ることができる。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢの抗生物
質を含む水性メタノールおよびブタノール抽出液を次に
通常のクロマトグラフイー精製操作にかけて精製ＢＢＭ
−２４７８ＡおよびＢを提供する。好ましい精製方法は
以下の実施例２に記載する。
常法例えば濾過または遠心分離により醗酵ブロスから分
離する。菌糸ケーキ中の抗生物質は、菌糸ケーキをメタ
ノールで抽出し、不溶物を濾去しそしてメタノール抽出
液を水溶液に濃縮することにより採取することができ
る。ブロス上澄液中の活性分はｎ−ブタノールでの抽出
およびブタノール抽出液の水溶液への濃縮により採取す
ることができる。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢの抗生物
質を含む水性メタノールおよびブタノール抽出液を次に
通常のクロマトグラフイー精製操作にかけて精製ＢＢＭ
−２４７８ＡおよびＢを提供する。好ましい精製方法は
以下の実施例２に記載する。
【００３２】ＢＢＭ−２４７８抗生物質の物理化学的性
質 ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢは黄橙色結晶性固体として
得られる。ＢＢＭ−２４７８の両成分は表５に示す如く
薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）によりチヤートリエ
ーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）と区別することがで
きる。ＢＢＭ−２４７８Ａはジメチルスルホキサイド、
ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよび酸性の水に易
溶であり、メタノール、エタノールおよびクロロホルム
に微溶であり、そしてその他の有機溶媒に不溶である。
ＢＢＭ−２４７８Ｂの溶解性はＢＢＭ−２４７８Ａと類
似しているが、但しＢＢＭ−２４７８Ｂは酸性の水に不
溶である。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢは塩化第二鉄お
よびアンスロン試薬に陽性反応を呈し、ＢＢＭ−２４７
８Ａはニンヒドリンに陽性反応を示すが、ＢＢＭ−２４
７８Ｂは同じ試験では陰性である。トレンスおよび坂口
反応は両成分共に陰性である。ＢＢＭ−２４７８Ａおよ
びＢの物理化学的性質を表６に要約する。二つの成分の
ＵＶスペクトルは同じであり、中性および酸性溶液で２
３６、２６６、３９８および４２２ｎｍに、またアルカ
リ性溶液で２４０、２６８および４３５ｎｍで極大を示
す。これらのスペクトルはチヤートリユーシンと密接に
関連している。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢのＩＲスペ
クトルをそれぞれ図１および図２に示す。ＢＢＭ−２４
７８Ａのプロトン（ＰＭＲ）および１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＭＲ）スペクトルを図３および図４に示す。
質 ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢは黄橙色結晶性固体として
得られる。ＢＢＭ−２４７８の両成分は表５に示す如く
薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）によりチヤートリエ
ーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）と区別することがで
きる。ＢＢＭ−２４７８Ａはジメチルスルホキサイド、
ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよび酸性の水に易
溶であり、メタノール、エタノールおよびクロロホルム
に微溶であり、そしてその他の有機溶媒に不溶である。
ＢＢＭ−２４７８Ｂの溶解性はＢＢＭ−２４７８Ａと類
似しているが、但しＢＢＭ−２４７８Ｂは酸性の水に不
溶である。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢは塩化第二鉄お
よびアンスロン試薬に陽性反応を呈し、ＢＢＭ−２４７
８Ａはニンヒドリンに陽性反応を示すが、ＢＢＭ−２４
７８Ｂは同じ試験では陰性である。トレンスおよび坂口
反応は両成分共に陰性である。ＢＢＭ−２４７８Ａおよ
びＢの物理化学的性質を表６に要約する。二つの成分の
ＵＶスペクトルは同じであり、中性および酸性溶液で２
３６、２６６、３９８および４２２ｎｍに、またアルカ
リ性溶液で２４０、２６８および４３５ｎｍで極大を示
す。これらのスペクトルはチヤートリユーシンと密接に
関連している。ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢのＩＲスペ
クトルをそれぞれ図１および図２に示す。ＢＢＭ−２４
７８Ａのプロトン（ＰＭＲ）および１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＭＲ）スペクトルを図３および図４に示す。
【００３３】
【表８】
【００３４】
【表９】
【００３５】ＢＢＭ−２４７８抗生物質の構造検討 ＢＢＭ−２４７８ＡのＣＭＲスペクトルから、
【００３６】
【化７】
【００３７】基を含む３３個の炭素の存在が実証され
た。ＢＢＭ−２４７８Ａの微量分析データと組合せたＣ
ＭＲスペクトルデータからこの抗生物質についてＣ３３
Ｈ３５ＮＯ１３の分子式が推論される。ＢＢＭ−２４７
８Ａを０．４Ｎメタノール性塩化水素で１時間還流下に
加水分解した。沈殿した黄色結晶を濾集した。濾液を真
空で濃縮するとニンヒドリン陽性の糖部分を含むシロツ
プが得られた。結晶性物質は標品との比較スペクトル分
析によりチヤータリン（ｃｈａｒｔａｒｉｎ）、すなわ
ちチヤートリユーシンのアグリコンと同定された。
た。ＢＢＭ−２４７８Ａの微量分析データと組合せたＣ
ＭＲスペクトルデータからこの抗生物質についてＣ３３
Ｈ３５ＮＯ１３の分子式が推論される。ＢＢＭ−２４７
８Ａを０．４Ｎメタノール性塩化水素で１時間還流下に
加水分解した。沈殿した黄色結晶を濾集した。濾液を真
空で濃縮するとニンヒドリン陽性の糖部分を含むシロツ
プが得られた。結晶性物質は標品との比較スペクトル分
析によりチヤータリン（ｃｈａｒｔａｒｉｎ）、すなわ
ちチヤートリユーシンのアグリコンと同定された。
【００３８】
【化８】
【００３９】水性濃縮液に含まれる糖部分は二糖のアノ
マー混合物（化合物Ｉ）であり、このものはアンバーラ
イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０（ＮＨ４ −形）
クロマトグラフイーで分離するとほとんど等量のαおよ
びβ−メチルグリコシド（ＩａおよびＩｂ）を生じた。
化合物ＩａおよびＩｂの分子量は質量（Ｍ＋＋１：ｍ／
ｚ ３５２）およびＣＭＲスペクトルを基にして共にＣ
１５Ｈ２９ＮＯ８と確定された。ＩａおよびＩｂの物理
化学的性質を表７に要約する。化合物ＩａおよびＩｂは
それ以上の酸加水分解に抵抗性を示し、そしてグリコシ
ド結合を開裂するのに十分な厳しい酸性条件下で得られ
た糖部分の多大な分解をきたした。化合物ＩａおよびＩ
ｂの混合物（３７０ｍｇ）をメタノール中でアセチル化
するとモノ−Ｎ−アセチル誘導体（４６０ｍｇ、Ｍ
＋１：ｍ／ｚ ３９４）が得られ、このものを４．５Ｎ
メタノール性塩化水素中で加水分解した。生成物を、Ｃ
ＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｃ．ＮＨ４ＯＨ（６：１：１）の
低相でのシリカゲルカラムでクロマトグラフイーを行う
とＮ−アセチルアミノ糖（化合物Ｎ−Ａｃ−ＩＩａ、１
４０ｍｇおよびＮ−Ａｃ−ＩＩｂ、２２ｍｇ）および中
性糖（化合物ＩＩＩａ、８５ｍｇおよびＩＩＩｂ、７９
ｍｇ）のα−およびβ−アノマーが得られた。飽和Ｂａ
（ＯＨ）２溶液で処理すると、Ｎ−Ａｃ−ＩＩａは定量
的に遊離アミノ体（化合物ＩＩａ）に変換された。ＩＩ
ａ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの物理化学的データを表８
に示す。ＩＩａはそのＮＭＲスペクトル解析からメチル
２−アミノ−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｄ−ガラクトピラノサイドと定められた。表８に示す
如く、ＩＩａのＮＭＲスペクトルは２つのＯＣＨ３およ
び１つのＣ−ＣＨ３シグナルと共に５つの環プロトンを
包含していた。環プロトンの一次解析はカツプリング定
数Ｊ１−２＝３．８、Ｊ２−３＝１０．５、Ｊ３−４＝
３．０、Ｊ４−５＜１．０およびＪ５−６＝６．４Ｈｚ
を示し、これらは指定の構造と相容し得る。更に、Ｎ，
Ｏ−ジアセチルＩＩａの物理化学的データ（融点１６３
−１６４℃および〔α〕２３Ｄ：＋１５４°（Ｃ＝０．
３、ＣＨＣｌ３））は、キヤナ．Ｊ．ケム（Ｃａｎ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ）、５２巻、３２５１−３２５５頁、１９
７４年、にＭ．Ｂ．ペリイ（Ｍ．Ｂ．Ｐｅｒｒｙ）によ
りメチル２−アセトアミド−４−Ｏ−アセチル−２，６
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノサイドについて報告されたデータと同一である。
マー混合物（化合物Ｉ）であり、このものはアンバーラ
イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０（ＮＨ４ −形）
クロマトグラフイーで分離するとほとんど等量のαおよ
びβ−メチルグリコシド（ＩａおよびＩｂ）を生じた。
化合物ＩａおよびＩｂの分子量は質量（Ｍ＋＋１：ｍ／
ｚ ３５２）およびＣＭＲスペクトルを基にして共にＣ
１５Ｈ２９ＮＯ８と確定された。ＩａおよびＩｂの物理
化学的性質を表７に要約する。化合物ＩａおよびＩｂは
それ以上の酸加水分解に抵抗性を示し、そしてグリコシ
ド結合を開裂するのに十分な厳しい酸性条件下で得られ
た糖部分の多大な分解をきたした。化合物ＩａおよびＩ
ｂの混合物（３７０ｍｇ）をメタノール中でアセチル化
するとモノ−Ｎ−アセチル誘導体（４６０ｍｇ、Ｍ
＋１：ｍ／ｚ ３９４）が得られ、このものを４．５Ｎ
メタノール性塩化水素中で加水分解した。生成物を、Ｃ
ＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｃ．ＮＨ４ＯＨ（６：１：１）の
低相でのシリカゲルカラムでクロマトグラフイーを行う
とＮ−アセチルアミノ糖（化合物Ｎ−Ａｃ−ＩＩａ、１
４０ｍｇおよびＮ−Ａｃ−ＩＩｂ、２２ｍｇ）および中
性糖（化合物ＩＩＩａ、８５ｍｇおよびＩＩＩｂ、７９
ｍｇ）のα−およびβ−アノマーが得られた。飽和Ｂａ
（ＯＨ）２溶液で処理すると、Ｎ−Ａｃ−ＩＩａは定量
的に遊離アミノ体（化合物ＩＩａ）に変換された。ＩＩ
ａ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの物理化学的データを表８
に示す。ＩＩａはそのＮＭＲスペクトル解析からメチル
２−アミノ−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｄ−ガラクトピラノサイドと定められた。表８に示す
如く、ＩＩａのＮＭＲスペクトルは２つのＯＣＨ３およ
び１つのＣ−ＣＨ３シグナルと共に５つの環プロトンを
包含していた。環プロトンの一次解析はカツプリング定
数Ｊ１−２＝３．８、Ｊ２−３＝１０．５、Ｊ３−４＝
３．０、Ｊ４−５＜１．０およびＪ５−６＝６．４Ｈｚ
を示し、これらは指定の構造と相容し得る。更に、Ｎ，
Ｏ−ジアセチルＩＩａの物理化学的データ（融点１６３
−１６４℃および〔α〕２３Ｄ：＋１５４°（Ｃ＝０．
３、ＣＨＣｌ３））は、キヤナ．Ｊ．ケム（Ｃａｎ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ）、５２巻、３２５１−３２５５頁、１９
７４年、にＭ．Ｂ．ペリイ（Ｍ．Ｂ．Ｐｅｒｒｙ）によ
りメチル２−アセトアミド−４−Ｏ−アセチル−２，６
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノサイドについて報告されたデータと同一である。
【００４０】
【化９】
【００４１】ＩＩＩａのＰＭＲスペクトルはカツプリン
グ定数Ｊ１−２＝４．５、Ｊ４−５＜１．０およびＪ
５−６＝６．７Ｈｚを示し、一方ＩＩＩｂのスペクトル
はＪ１−２＝７．８、Ｊ４−５＜１．０およびＪ５−６
＝６．５Ｈｚであった。Ｃ３での環プロトンの不存在は
両スペクトルで明白であった。スペクトル解析から、Ｉ
ＩＩａおよびＩＩＩｂはそれぞれ６−デオキシ−３−Ｃ
−メチルグロピラノシド（メチルヴイレノサイド）また
は６−デオキシ−３−Ｃ−メチルガラクトピラノサイド
のα−およびβ−メチルグリコシドであることがわかっ
た。メチルβ−Ｄ−ヴイレノサイドの標品はＩＩＩｂと
はＴＬＣおよびＮＭＲスペクトルによって相違すること
がわかった。メチルヴイレノサイドのＨ１およびＨ５シ
グナルはＩＩＩｂのシグナルよりも相当に低い磁場に観
察され、このことはメチルヴイレノサイドのＣ３−ＯＨ
がアキシアル配位であり、一方ＩＩＩｂのそれは配位が
エクアトリアルであることを示している。ＩＩＩａおよ
びＩＩＩｂの旋光値ならびにＩＩＩａについて観察され
たΔ〔Ｍ〕ＣｕＡｍ（−１３０９°）に基いてＩＩＩに
対してＤ−配位が定められた。すなわち、ＩＩＩａおよ
びＩＩＩｂはそれぞれメチル６−デオキシ−３−Ｃ−メ
チル−α−およびβ−Ｄ−ガラクトピラノサイドである
ことが決定された。
グ定数Ｊ１−２＝４．５、Ｊ４−５＜１．０およびＪ
５−６＝６．７Ｈｚを示し、一方ＩＩＩｂのスペクトル
はＪ１−２＝７．８、Ｊ４−５＜１．０およびＪ５−６
＝６．５Ｈｚであった。Ｃ３での環プロトンの不存在は
両スペクトルで明白であった。スペクトル解析から、Ｉ
ＩＩａおよびＩＩＩｂはそれぞれ６−デオキシ−３−Ｃ
−メチルグロピラノシド（メチルヴイレノサイド）また
は６−デオキシ−３−Ｃ−メチルガラクトピラノサイド
のα−およびβ−メチルグリコシドであることがわかっ
た。メチルβ−Ｄ−ヴイレノサイドの標品はＩＩＩｂと
はＴＬＣおよびＮＭＲスペクトルによって相違すること
がわかった。メチルヴイレノサイドのＨ１およびＨ５シ
グナルはＩＩＩｂのシグナルよりも相当に低い磁場に観
察され、このことはメチルヴイレノサイドのＣ３−ＯＨ
がアキシアル配位であり、一方ＩＩＩｂのそれは配位が
エクアトリアルであることを示している。ＩＩＩａおよ
びＩＩＩｂの旋光値ならびにＩＩＩａについて観察され
たΔ〔Ｍ〕ＣｕＡｍ（−１３０９°）に基いてＩＩＩに
対してＤ−配位が定められた。すなわち、ＩＩＩａおよ
びＩＩＩｂはそれぞれメチル６−デオキシ−３−Ｃ−メ
チル−α−およびβ−Ｄ−ガラクトピラノサイドである
ことが決定された。
【００４２】
【化１０】
【００４３】２個の糖の結合は、ＩａおよびＩｂおよび
それらのアセテートの質量スペクトルにより確認され、
これらスペクトルは二糖のＩＩ→ＩＩＩ配列に指定され
得るフラグメントイオンを示した。２００ＭＨｚ ＰＭ
ＲスペクトルおよびＮ，Ｏ−トリアセチル−Ｉａについ
て実施したデカツプリング実験から、糖ＩＩはα−グリ
コシド結合によってＩＩＩのＣ２−ＯＨに結合している
ことが明らかとなり、かくしてＩａおよびＩｂの構造が
以下に示すとおりに決定された。
それらのアセテートの質量スペクトルにより確認され、
これらスペクトルは二糖のＩＩ→ＩＩＩ配列に指定され
得るフラグメントイオンを示した。２００ＭＨｚ ＰＭ
ＲスペクトルおよびＮ，Ｏ−トリアセチル−Ｉａについ
て実施したデカツプリング実験から、糖ＩＩはα−グリ
コシド結合によってＩＩＩのＣ２−ＯＨに結合している
ことが明らかとなり、かくしてＩａおよびＩｂの構造が
以下に示すとおりに決定された。
【００４４】
【化１１】
【００４５】種々のｐＨで測定したＢＢＭ−２４７８Ａ
のＵＶスペクトルはチヤートリユーシンのそれに非常に
類似している。このことは、ＢＢＭ−２４７８Ａの二糖
部分がチヤートリユーシンと同じヒドロキシ基でチヤー
タリリンに結合していることを示唆している。ＢＢＭ−
２４７８ＡとチヤートリユーシンのクロロホルムのＩＲ
スペクトルはカルボニル吸収の同一パターンを示し、こ
れは上述の指定を支持するものである。Ｎ−アセチル−
ＢＢＭ−２４７８ＡのＮＭＲスペクトルで、ＩＩＩのア
ノーマープロトンはＪ＝８．０Ｈｚのスペースで二重線
に上昇し、これは本発明者等に抗生物質に対してＩＩＩ
のβ−ピラノサイド構造の指定を可能とするものであ
る。Ｃ２６Ｈ２２Ｏ１０の分子式が微量分析に基いてＢ
ＢＭ−２４７８Ｂに指定された。温和な酸メタノール分
解で、ＢＢＭ−２４７８ＢはチヤータリンおよびＢＢＭ
−２４７８Ａから得られたのと同一の中性糖（ＩＩＩａ
およびＩＩＩｂ）を生成した。従って、ＢＢＭ−２４７
８Ｂは明らかにアミノ糖部分（ＩＩ）を有していないＢ
ＢＭ−２４７８Ａの類似体である。それで、ＢＢＭ−２
４７８ＡおよびＢの構造は次のとおりに確定された。
のＵＶスペクトルはチヤートリユーシンのそれに非常に
類似している。このことは、ＢＢＭ−２４７８Ａの二糖
部分がチヤートリユーシンと同じヒドロキシ基でチヤー
タリリンに結合していることを示唆している。ＢＢＭ−
２４７８ＡとチヤートリユーシンのクロロホルムのＩＲ
スペクトルはカルボニル吸収の同一パターンを示し、こ
れは上述の指定を支持するものである。Ｎ−アセチル−
ＢＢＭ−２４７８ＡのＮＭＲスペクトルで、ＩＩＩのア
ノーマープロトンはＪ＝８．０Ｈｚのスペースで二重線
に上昇し、これは本発明者等に抗生物質に対してＩＩＩ
のβ−ピラノサイド構造の指定を可能とするものであ
る。Ｃ２６Ｈ２２Ｏ１０の分子式が微量分析に基いてＢ
ＢＭ−２４７８Ｂに指定された。温和な酸メタノール分
解で、ＢＢＭ−２４７８ＢはチヤータリンおよびＢＢＭ
−２４７８Ａから得られたのと同一の中性糖（ＩＩＩａ
およびＩＩＩｂ）を生成した。従って、ＢＢＭ−２４７
８Ｂは明らかにアミノ糖部分（ＩＩ）を有していないＢ
ＢＭ−２４７８Ａの類似体である。それで、ＢＢＭ−２
４７８ＡおよびＢの構造は次のとおりに確定された。
【００４６】
【化１２】
【００４７】
【化１３】
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【表１１】
【００５０】生物学的性質 ＢＢＭ−２４７８の最小阻止濃度（ＭＩＣ）をチヤート
リユーシンと比較して種々のグラム陽性およびグラム陰
性細菌および真菌ならびにいくつかの嫌気性菌に対して
系列２倍寒天希釈法により測定した。栄養寒天培地をグ
ラム陽性およびグラム陰性細菌に対し、またＧＡＭ寒天
培地を嫌気性菌に対し、そしてサブロード（Ｓａｂｏｕ
ｒａｕｄ）寒天培地を真菌に対して使用した。表９に示
す如く、ＢＢＭ−２４７８Ａ、Ｂおよびチヤートリユー
シンはグラム陽性細菌および嫌気性菌に対して同じよう
な抗菌スペクトラムを示したが、グラム陰性菌および真
菌に対しては無効であった。ＢＢＭ−２４７８Ａの抗ブ
ドウ球菌活性はＢＢＭ−２４７８Ｂまたはチヤートリユ
ーシンよりも２−４倍高いものであった。
リユーシンと比較して種々のグラム陽性およびグラム陰
性細菌および真菌ならびにいくつかの嫌気性菌に対して
系列２倍寒天希釈法により測定した。栄養寒天培地をグ
ラム陽性およびグラム陰性細菌に対し、またＧＡＭ寒天
培地を嫌気性菌に対し、そしてサブロード（Ｓａｂｏｕ
ｒａｕｄ）寒天培地を真菌に対して使用した。表９に示
す如く、ＢＢＭ−２４７８Ａ、Ｂおよびチヤートリユー
シンはグラム陽性細菌および嫌気性菌に対して同じよう
な抗菌スペクトラムを示したが、グラム陰性菌および真
菌に対しては無効であった。ＢＢＭ−２４７８Ａの抗ブ
ドウ球菌活性はＢＢＭ−２４７８Ｂまたはチヤートリユ
ーシンよりも２−４倍高いものであった。
【００５１】
【表１２】
【００５２】ＢＢＭ−２４７８Ａの抗腫瘍活性をリンパ
球性白血症Ｐ３８８、リンパ系白血症Ｌ１２１０および
黒皮性色素細胞腫Ｂ１６に対してチヤートリユーシンと
比較してマウスで測定した。腫瘍はそれぞれ接種サイズ
１０６、１０５および１０６細胞／マウスでＢＤＦマウ
スに腹腔内移植した。供試化合物を１０％ジメチルスル
ホキサイドを含む０．９％食塩水に溶かし、そして腫瘍
移植後２４時間に段階投与量の抗生物質を腹腔内投与し
た。処置を１日１回９日間行った（ｑｄ １→９）。結
果を表１０、１１および１２に示す。ＢＢＭ−２４７８
Ａは最小有効量に換算してチヤートリユーシンよりもほ
ぼ１０−３０倍活性であり、また供試全腫瘍に対してチ
ヤートリユーシンよりもすぐれたＴ／Ｃ値を達成した。
ＢＢＭ−２４７８Ｂは抗腫瘍活性を欠いていることがわ
かった。ＢＢＭ−２４７８Ａの急性毒性を単独腹腔内投
与によりマウス（ｄｄ Ｙ系）で求めた。ＬＤ５０は３
８ｍｇ／ｋｇであった。
球性白血症Ｐ３８８、リンパ系白血症Ｌ１２１０および
黒皮性色素細胞腫Ｂ１６に対してチヤートリユーシンと
比較してマウスで測定した。腫瘍はそれぞれ接種サイズ
１０６、１０５および１０６細胞／マウスでＢＤＦマウ
スに腹腔内移植した。供試化合物を１０％ジメチルスル
ホキサイドを含む０．９％食塩水に溶かし、そして腫瘍
移植後２４時間に段階投与量の抗生物質を腹腔内投与し
た。処置を１日１回９日間行った（ｑｄ １→９）。結
果を表１０、１１および１２に示す。ＢＢＭ−２４７８
Ａは最小有効量に換算してチヤートリユーシンよりもほ
ぼ１０−３０倍活性であり、また供試全腫瘍に対してチ
ヤートリユーシンよりもすぐれたＴ／Ｃ値を達成した。
ＢＢＭ−２４７８Ｂは抗腫瘍活性を欠いていることがわ
かった。ＢＢＭ−２４７８Ａの急性毒性を単独腹腔内投
与によりマウス（ｄｄ Ｙ系）で求めた。ＬＤ５０は３
８ｍｇ／ｋｇであった。
【００５３】
【表１３】
【００５４】
【表１４】
【００５５】
【表１５】
【００５６】上述の如く、ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢ
は好気性グラム陽性細菌および嫌気性細菌に対して強力
な抗菌活性を有し、それ故かかる細菌によって生じる感
染性疾患に対して哺乳動物およびその他の動物の治療処
置に有用である。更に、これらの化合物は抗菌剤のその
他の通常の適用例例えば医療および歯科装置の消毒に利
用することができる。
は好気性グラム陽性細菌および嫌気性細菌に対して強力
な抗菌活性を有し、それ故かかる細菌によって生じる感
染性疾患に対して哺乳動物およびその他の動物の治療処
置に有用である。更に、これらの化合物は抗菌剤のその
他の通常の適用例例えば医療および歯科装置の消毒に利
用することができる。
【００５７】実験用マウス腫瘍系に対してＢＢＭ−２４
７８Ａが示す顕著な抗腫瘍活性により、ＢＢＭ−２４７
８Ａはまた哺乳動物の腫瘍の生長を阻止するのに治療上
有用であることが示されている。
７８Ａが示す顕著な抗腫瘍活性により、ＢＢＭ−２４７
８Ａはまた哺乳動物の腫瘍の生長を阻止するのに治療上
有用であることが示されている。
【００５８】従って、本発明および本発明に関連のある
知見によれば、細菌感染症に罹っている動物宿主に有効
抗菌量のＢＢＭ−２４７８ＡまたはＢＢＭ−２４７８Ｂ
あるいはその製薬組成物を投与することからなる該宿主
を治療的に処置する方法が提供される。更に、本発明に
関連のある知見によれば、悪性腫瘍に罹っている哺乳動
物宿主に腫瘍抑制量のＢＢＭ−２４７８Ａまたはその製
薬組成物を投与することからなる該宿主を治療的に処置
する方法が提供される。
知見によれば、細菌感染症に罹っている動物宿主に有効
抗菌量のＢＢＭ−２４７８ＡまたはＢＢＭ−２４７８Ｂ
あるいはその製薬組成物を投与することからなる該宿主
を治療的に処置する方法が提供される。更に、本発明に
関連のある知見によれば、悪性腫瘍に罹っている哺乳動
物宿主に腫瘍抑制量のＢＢＭ−２４７８Ａまたはその製
薬組成物を投与することからなる該宿主を治療的に処置
する方法が提供される。
【００５９】本発明の他の特徴によれば、有効抗菌量の
ＢＢＭ−２４７８ＡまたはＢＢＭ−２４７８Ｂを不活性
な製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さって含有
することを特徴とする製薬組成物が提供される。これら
の組成物は非経口投与に適した任意の製薬形態で調製す
ることができる。
ＢＢＭ−２４７８ＡまたはＢＢＭ−２４７８Ｂを不活性
な製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さって含有
することを特徴とする製薬組成物が提供される。これら
の組成物は非経口投与に適した任意の製薬形態で調製す
ることができる。
【００６０】非経口投与のための本発明の組成物には、
無菌の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ンが包含される。これらはまた使用直前に無菌の水、生
理食塩水または若干の他の無菌注射可能な媒質に溶解し
得る無菌の固型製剤の形態で製造することもできる。
無菌の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ンが包含される。これらはまた使用直前に無菌の水、生
理食塩水または若干の他の無菌注射可能な媒質に溶解し
得る無菌の固型製剤の形態で製造することもできる。
【００６１】ＢＢＭ−２４７８抗生物質の実際の好まし
い使用量は、特別な成分、特別な処方組成物、適用の様
式および特別な部位、処置する宿主および疾患に従って
変ることが明らかである。薬物の作用を変更する多くの
要因例えば年令、体重、性別、食事、投与時間、投与経
路、排泄の速度、宿主の状態、薬物の併用、反応感受性
および疾患の程度は当業者により考慮される。投与は最
大許容投与量内で連続もしくは間けつして行うことがで
きる。所定の状態の組合せに対する最適適用程度は上記
のガイドラインに鑑み通常の適用量決定テストを用いて
当業者が定めることができる。
い使用量は、特別な成分、特別な処方組成物、適用の様
式および特別な部位、処置する宿主および疾患に従って
変ることが明らかである。薬物の作用を変更する多くの
要因例えば年令、体重、性別、食事、投与時間、投与経
路、排泄の速度、宿主の状態、薬物の併用、反応感受性
および疾患の程度は当業者により考慮される。投与は最
大許容投与量内で連続もしくは間けつして行うことがで
きる。所定の状態の組合せに対する最適適用程度は上記
のガイドラインに鑑み通常の適用量決定テストを用いて
当業者が定めることができる。
【００６２】次の実施例は説明のためにのみ提示するも
のであり、本発明の範囲を限定することを企図するもの
ではない。温度は他に指示のない限り全て℃である。ア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０は、カ
ルボン酸型弱酸性陽イオン交換樹脂に対する米国、ロー
ム・アンド・ハース・カンパニー（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａ
ａｓ Ｃｏ．）の商品名であり、ダイアイオン（Ｄｉａ
ｉｏｎ）ＨＰ−２０は、非イオン性マクロ網状ポリマー
樹脂に対する日本国、三菱化成工業株式会社の商品名で
ある。
のであり、本発明の範囲を限定することを企図するもの
ではない。温度は他に指示のない限り全て℃である。ア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ−５０は、カ
ルボン酸型弱酸性陽イオン交換樹脂に対する米国、ロー
ム・アンド・ハース・カンパニー（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａ
ａｓ Ｃｏ．）の商品名であり、ダイアイオン（Ｄｉａ
ｉｏｎ）ＨＰ−２０は、非イオン性マクロ網状ポリマー
樹脂に対する日本国、三菱化成工業株式会社の商品名で
ある。
【００６３】
実施例１ ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢの醗酵 放線菌菌株Ｎｏ．Ｊ９０７−２１の良く生育した斜面培
地を用いて、３％可溶性でんぷん、１％バクトーリバー
（Ｂａｃｔｏｌｉｖｅｒ）〔デイフコ（Ｄｉｆｃ
ｏ）〕、０．５％魚粉、０．３％ ＮａＣｌ、０．１％
（ＮＨ４）２ＳＯ４および０．６％ ＣａＣＯ３からな
る栄養培地（滅菌前にｐＨを７．０に調節した）に接種
した。栄養培地を回転しんとう機（２５０ｒｐｍ）で７
２時間２８℃で培養し、そして生育物５ｍｌを栄養培地
と同一の組成を有する醗酵培地１００ｍｌの入った５０
０ｍｌエルレンマイエルフラスコに移した。醗酵を回転
しんとう機で２８℃で７−１０日間行った。醗酵ブロス
中の抗菌活性を供試菌としてミクロコツカス・ルテウス
（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＰＣＩ１０
０１を用いるペーパーデイスク寒天拡散法により測定し
た。抗生物質生産性は６−７日間の醗酵後に１５０ｍｃ
ｇ／ｍｌの最大力価に達した。
地を用いて、３％可溶性でんぷん、１％バクトーリバー
（Ｂａｃｔｏｌｉｖｅｒ）〔デイフコ（Ｄｉｆｃ
ｏ）〕、０．５％魚粉、０．３％ ＮａＣｌ、０．１％
（ＮＨ４）２ＳＯ４および０．６％ ＣａＣＯ３からな
る栄養培地（滅菌前にｐＨを７．０に調節した）に接種
した。栄養培地を回転しんとう機（２５０ｒｐｍ）で７
２時間２８℃で培養し、そして生育物５ｍｌを栄養培地
と同一の組成を有する醗酵培地１００ｍｌの入った５０
０ｍｌエルレンマイエルフラスコに移した。醗酵を回転
しんとう機で２８℃で７−１０日間行った。醗酵ブロス
中の抗菌活性を供試菌としてミクロコツカス・ルテウス
（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＰＣＩ１０
０１を用いるペーパーデイスク寒天拡散法により測定し
た。抗生物質生産性は６−７日間の醗酵後に１５０ｍｃ
ｇ／ｍｌの最大力価に達した。
【００６４】実施例２ ＢＢＭ−２４７８ＡおよびＢの単離、精製 実施例１の如くして製造、採集したブロス（２０１、ｐ
Ｈ６．８）をシヤープレス型遠心分離機〔コクサン（Ｋ
ｏｋｕｓａｎ）Ｎｏ．４Ａ〕を用いて菌糸ケーキと上澄
液とに分離した。菌糸ケーキをメタノール各５１で３回
抽出した。不溶物を濾去した後、メタノール性抽出液を
合し、そして真空で水溶液に濃縮した。醗酵ブロスの上
澄液をｎ−ブタノール（２０１）で抽出し、そして抽出
液を真空で蒸発して水溶液とした。２種の水性濃縮液を
合し、ダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２０）のカ
ラム〔三菱化成、５．５×６０ｃｍ〕にかけた。このカ
ラムを連続して水（５１）、５０％水性メタノール（５
１）および８０％水性メタノール（６１）で展開した。
ＢＢＭ−２４７８を含むフラクシヨンを供試菌として
Ｂ．スブチリス（Ｂ．Ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ−４５（Ｒ
ｅｃ−）を用いるペーパー・デイスク・アツセイでモニ
ターした。８０％水性メタノールで溶出した活性フラク
シヨンをプールし、減圧蒸発し、そして凍結乾燥すると
粗製ＢＢＭ−２４７８複合体の黄色固体４．５ｇが得ら
れた。粗製複合体をクロロホルムで予洗したシリカゲル
カラム（巾３．５×５５ｃｍ）にかけ、そして活性分を
メタノール濃度を段階的に増大する（５−１０％Ｖ／
Ｖ）クロロホルム−メタノール混合物で溶出した。５％
メタノールで溶出される第一の活性フラクシヨンを集
め、真空で濃縮し、そして凍結乾燥するとＢＢＭ−２４
７８Ｂ（７２ｍｇ）が得られた。１０％メタノールで溶
出される第二活性フラクシヨンを同様に処理するとＢＢ
Ｍ−２４７８Ａの半純粋な固体（２．５１ｇ）が得られ
た。後者の固体を中間圧液体クロマトグラム（カラム：
キリヤマ（Ｋｉｒｉｙａｍａ）、巾１１×５００ｍｍ、
ポンプ、ＦＭＩラブ・ポンプ、圧力８０−９０ｐｓｉ）
を用いてシリカゲルで更にクロマトグラフイーを行っ
た。クロロホルム−メタノールでの溶出により、活性フ
ラクシヨンが得られ、このものを真空で濃縮するとＢＢ
Ｍ−２４７８Ａの均一な固体（１．３０ｇ）が得られ
た。この固体をメタノールから結晶化させるとＢＢＭ−
２４７８Ａ−水和物の黄橙色棒状晶が得られた。
Ｈ６．８）をシヤープレス型遠心分離機〔コクサン（Ｋ
ｏｋｕｓａｎ）Ｎｏ．４Ａ〕を用いて菌糸ケーキと上澄
液とに分離した。菌糸ケーキをメタノール各５１で３回
抽出した。不溶物を濾去した後、メタノール性抽出液を
合し、そして真空で水溶液に濃縮した。醗酵ブロスの上
澄液をｎ−ブタノール（２０１）で抽出し、そして抽出
液を真空で蒸発して水溶液とした。２種の水性濃縮液を
合し、ダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２０）のカ
ラム〔三菱化成、５．５×６０ｃｍ〕にかけた。このカ
ラムを連続して水（５１）、５０％水性メタノール（５
１）および８０％水性メタノール（６１）で展開した。
ＢＢＭ−２４７８を含むフラクシヨンを供試菌として
Ｂ．スブチリス（Ｂ．Ｓｕｂｔｉｌｉｓ）Ｍ−４５（Ｒ
ｅｃ−）を用いるペーパー・デイスク・アツセイでモニ
ターした。８０％水性メタノールで溶出した活性フラク
シヨンをプールし、減圧蒸発し、そして凍結乾燥すると
粗製ＢＢＭ−２４７８複合体の黄色固体４．５ｇが得ら
れた。粗製複合体をクロロホルムで予洗したシリカゲル
カラム（巾３．５×５５ｃｍ）にかけ、そして活性分を
メタノール濃度を段階的に増大する（５−１０％Ｖ／
Ｖ）クロロホルム−メタノール混合物で溶出した。５％
メタノールで溶出される第一の活性フラクシヨンを集
め、真空で濃縮し、そして凍結乾燥するとＢＢＭ−２４
７８Ｂ（７２ｍｇ）が得られた。１０％メタノールで溶
出される第二活性フラクシヨンを同様に処理するとＢＢ
Ｍ−２４７８Ａの半純粋な固体（２．５１ｇ）が得られ
た。後者の固体を中間圧液体クロマトグラム（カラム：
キリヤマ（Ｋｉｒｉｙａｍａ）、巾１１×５００ｍｍ、
ポンプ、ＦＭＩラブ・ポンプ、圧力８０−９０ｐｓｉ）
を用いてシリカゲルで更にクロマトグラフイーを行っ
た。クロロホルム−メタノールでの溶出により、活性フ
ラクシヨンが得られ、このものを真空で濃縮するとＢＢ
Ｍ−２４７８Ａの均一な固体（１．３０ｇ）が得られ
た。この固体をメタノールから結晶化させるとＢＢＭ−
２４７８Ａ−水和物の黄橙色棒状晶が得られた。
【図１】本発明のＢＢＭ−２４７８Ｂに類似のＢＢＭ−
２４７８Ａの赤外吸収スペクトルを示す。
２４７８Ａの赤外吸収スペクトルを示す。
【図２】本発明のＢＢＭ−２４７８Ｂの赤外吸収スペク
トルを示す。
トルを示す。
【図３】ＢＢＭ−２４７８Ａのプロトン磁気共鳴スペク
トル（８０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）を示す。
トル（８０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）を示す。
【図４】ＢＢＭ−２４７８Ａの１３Ｃ核磁気共鳴スペク
トル（２０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）を示す。
トル（２０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01）
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する抗生物質ＢＢＭ−２４７８Ｂ。
- 【請求項２】 深部好気条件下に同化可能な炭素および
窒素源を含有する水性栄養培地中で菌株Ｊ９０７−２１
（ＡＴＣＣ ３９４１７）またはそのＢＢＭ−２４７８
Ｂ−生産変異株を実質的な量のＢＢＭ−２４７８Ｂが該
培地中に該菌で生産されるまで培養し、そして次に培地
からＢＢＭ−２４７８Ｂを採取することを特徴とする次
式の抗生物質ＢＢＭ−２４７８Ｂの生産方法。 【化２】 - 【請求項３】 次式 【化３】 を有するＢＢＭ−２４７８Ｂ抗生物質の抗菌有効量を製
薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さって含有する
ことを特徴とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/538,453 US4518589A (en) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | BBM-2478 Antibiotic complex |
| US538,453 | 1983-10-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206287A Division JPS60115599A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-03 | Ｂｂｍ―２４７８ａ抗生物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641182A true JPH0641182A (ja) | 1994-02-15 |
| JPH0689017B2 JPH0689017B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=24146999
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206287A Granted JPS60115599A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-03 | Ｂｂｍ―２４７８ａ抗生物質 |
| JP5107146A Expired - Lifetime JPH0689017B2 (ja) | 1983-10-03 | 1993-03-30 | Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206287A Granted JPS60115599A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-03 | Ｂｂｍ―２４７８ａ抗生物質 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518589A (ja) |
| JP (2) | JPS60115599A (ja) |
| AT (1) | AT381507B (ja) |
| AU (1) | AU570271B2 (ja) |
| BE (1) | BE900735A (ja) |
| CA (1) | CA1242159A (ja) |
| CH (1) | CH666043A5 (ja) |
| CY (1) | CY1534A (ja) |
| DE (1) | DE3436137C2 (ja) |
| DK (1) | DK473484A (ja) |
| ES (1) | ES8602135A1 (ja) |
| FI (1) | FI79141C (ja) |
| FR (1) | FR2555586B1 (ja) |
| GB (1) | GB2147582B (ja) |
| GR (1) | GR80551B (ja) |
| HK (1) | HK82790A (ja) |
| HU (1) | HU192461B (ja) |
| IE (1) | IE57825B1 (ja) |
| IL (1) | IL73126A (ja) |
| IT (1) | IT1176854B (ja) |
| LU (1) | LU85572A1 (ja) |
| MX (1) | MX9202848A (ja) |
| MY (1) | MY101664A (ja) |
| NL (1) | NL8403002A (ja) |
| OA (1) | OA07827A (ja) |
| PT (1) | PT79310B (ja) |
| SE (1) | SE460481B (ja) |
| SU (1) | SU1423001A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA847723B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507899A (ja) * | 2007-12-19 | 2011-03-10 | スペクトラム・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 安定なエルサミトルシン塩製剤 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859598A (en) * | 1984-03-26 | 1989-08-22 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-D42067β |
| US4626503A (en) * | 1984-04-04 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | Antitumor agents LL-D49194α1, LL-D49194β1, LL-D49194β2, LL-D49194β3, LL-D49194γ, LL-D49194δ, LL-D49194ε, LL-D49194ξ, LL-D49194η, LL-D49194ω1, LL-D49194ω2, and LL-D49194ω3 |
| CA1263645A (en) * | 1984-04-27 | 1989-12-05 | Hideo Sugi | Chartreusin derivatives, salts thereof, antitumorous compositions containing the same, and processes for producing the same |
| EP0219852B1 (en) * | 1985-10-23 | 1992-02-05 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Chartreusin derivatives, salts thereof, antitumorous compositions containing the same, and processes for producing the same |
| DK0381114T3 (da) * | 1989-01-30 | 1994-10-24 | Ishihara Sangyo Kaisha | Exo-3,4-O-benzyliden-3"-demethylchartreusin og salte deraf |
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| US5237055A (en) * | 1991-05-30 | 1993-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A |
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| HU210499B (en) * | 1991-05-30 | 1995-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| HU210418B (en) * | 1991-05-30 | 1995-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for prepg. 2"-n-acyl derivs of elsamycin a and pharmaceutical compositions containing them |
| HU210492B (en) * | 1991-05-30 | 1995-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing novel 6-0-acyl deriv.s of elsamicin a and pharmaceutical copn.s contg. them |
| HU210162B (en) * | 1991-05-30 | 1995-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing 3',4'-o-substituted elsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| US5508268A (en) * | 1993-08-12 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb | Parenteral elsamitrucin formulations |
| US20080181971A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Guru Reddy | Combination Cancer Treatments Comprising Elsamitrucin and Other Agents |
| CN101472938A (zh) * | 2007-05-24 | 2009-07-01 | 癌症治疗公司 | 适用于药物配制品的稳定的依沙芦星盐 |
| JP2009207970A (ja) * | 2008-03-03 | 2009-09-17 | Marsima Aqua System Corp | 空気揚水装置 |
| CN111751469B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-06-14 | 江苏省中医院 | 一种液相色谱串联质谱测定血浆中教酒菌素浓度的方法 |
-
1983
- 1983-10-03 US US06/538,453 patent/US4518589A/en not_active Expired - Lifetime
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