JP2011507899A - 安定なエルサミトルシン塩製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2007年12月19日出願の米国仮特許出願第61/015,183号に基づく優先権を主張する。この出願の内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。
本開示は、新生物疾患及び状態を治療するための非経口投与に有用なエルサミトルシン製剤に関する。
本開示の一態様において、前記製剤は、少なくとも一つの安定な固体のエルサミトルシン塩及び製薬学的に許容しうる担体の溶液を含む。
本開示の別の態様において、前記製剤は安定化抗酸化剤を必要としない。
本開示の別の態様において、前記製剤はさらにpHを約3.5〜約4.5に設定するための薬剤を含む。
本開示の別の態様において、前記製剤の固体エルサミトルシン塩は、乳酸エルサミトルシン、フマル酸エルサミトルシン、マレイン酸エルサミトルシン、コハク酸エルサミトルシン、酒石酸エルサミトルシン、トシル酸エルサミトルシン、メタンスルホン酸エルサミトルシン、安息香酸エルサミトルシン、サリチル酸エルサミトルシン、塩酸エルサミトルシン、硫酸エルサミトルシン、及びリン酸エルサミトルシンからなる群から選ばれる。
本開示の別の態様において、前記製薬学的に許容しうる担体は、水又は生理食塩水である。
[図面の簡単な説明]
[図1] 本開示の教示に従って製造された、アセトニトリル:水の1:1混合物から再結晶化されたトシル酸エルサミトルシンを示す図である。
[図2A] 5℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図2B] 5℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図3A] 25℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図3B] 25℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図4A] 40℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図4B] 40℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図5A] 60℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図5B] 60℃における2.5mLエルサミトルシンF2 RTU剤形の、時間に対する効力を示す図である。
[図6] 逆位のエルサミトルシンF2 RTU剤形のアレニウスプロットを示す図である。
[図7] 立位のエルサミトルシンF2 RTU剤形のアレニウスプロットを示す図である。
開示の説明に先立ち、本明細書中で以後使用される一定の用語の理解を提供するのが有用であろう。
固体又は固体塩:本明細書において、固体又は固体塩という用語は、固体状態で存在し、30%未満の残留湿分、好ましくは10%未満の残留湿分、さらに好ましくは5%未満の残留湿分しか有さないエルサミトルシン塩のことを言う。本明細書において“湿分”とは水又は有機溶媒のことである。“固体”という用語は、本明細書中では、本開示のエルサミトルシン塩を、その場で形成され主として水性相中で存在する塩と区別するためにも使用される。さらに、この固体塩は凍結乾燥品ではない。
エルサミトルシン及び構造的に関連した抗生物質は、DNAのGCリッチトラクト(tract)に結合する。その場合、Z−DNAよりB−DNAに対し、明白な選択性を有する。それらはRNA合成を阻害し、フリーラジカルの形成によってDNAの一本鎖切断を起こす。エルサミトルシンはまた、これまでに報告された中で最も強力なトポイソメラーゼIIの阻害薬とみなすこともでき、いくつかのDNA−タンパク質複合体の形成を阻害できる。エルサミトルシンは、c−mycがん遺伝子のP1及びP2プロモーター領域に結合し、Sp1転写因子の結合を阻害することによって転写を阻害する。
本開示の別の態様において、製剤は、溶液のpHを維持するための緩衝剤を必要としない。
本開示の別の態様において、製剤はさらに浸透圧調整剤を含む。
本開示の別の態様において、製剤はさらにpHを約3.5〜約4.5に設定するための薬剤を含む。
本開示の別の態様において、製剤の固体エルサミトルシン塩は、乳酸エルサミトルシン、フマル酸エルサミトルシン、マレイン酸エルサミトルシン、コハク酸エルサミトルシン、酒石酸エルサミトルシン、トシル酸エルサミトルシン、メタンスルホン酸エルサミトルシン、安息香酸エルサミトルシン、サリチル酸エルサミトルシン、塩酸エルサミトルシン、硫酸エルサミトルシン、及びリン酸エルサミトルシンからなる群から選ばれる。
本開示の別の態様において、製薬学的に許容しうる担体は、水又は生理食塩水である。
本開示の安定なエルサミトルシン塩の初期製造
エルサミトルシン塩の少量バッチを、最適化及びスケールアップに先立って製造した。有機酸に基づく8種類の対イオンを選択した。これらは、乳酸、マレイン酸、コハク酸、L−酒石酸、p−トルエンスルホン酸(本明細書中ではp−TSA又はトシル酸とも呼ばれる)、安息香酸、サリチル酸、及び硫酸であった。製薬化学の分野の専門家に公知の、以前のスクリーン法に基づいて3種類の溶媒を選択した。選択された溶媒は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、及び酢酸(AcOH)であった。p−TSA/MeOHの追加の組合せも含めて、合計25種類の反応を実施した。
エルサミトルシン塩製造の最適化
実施例1の教示に従って製造された次の三つのエルサミトルシン塩がスケールアップ開発のために選ばれた。選ばれた塩は、酒石酸エルサミトルシン、硫酸エルサミトルシン及びトシル酸エルサミトルシンであった。これらが選ばれた理由は、それぞれが冷却プロセス中に沈殿する結晶又は半結晶固体を提供したからであった。このことは、塩のより良好な単離及び精製(必要であれば)を可能にするので、より大規模な製造技術にとってそれらはより適切である。しかしながら、実施例2の目的のためのそれらの選択は制限とみなされるべきではない。
顕微鏡法を用いるトシル酸エルサミトルシン塩の結晶化
顕微鏡スライド上に1〜2mgのアモルファス性のトシル酸エルサミトルシンをスパチュラを使って蒔き、カバースリップを載せた。溶媒滴をカバースリップの横に置き、溶媒をカバースリップの下から滲み込ませて薬物を溶解させるようにした。溶媒と接触した薬物は室温で保管し、顕微鏡下100倍又は400倍の倍率で検査した。使用した溶媒は、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びイソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトンと水との1:1混合物であった。針状又は棒状の結晶が、顕微鏡下、エタノール、メタノール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、アセトン、及びすべての水:溶媒混合物の溶媒で観察された。サンプルの顕微鏡検査で、トシル酸エルサミトルシン塩は少なくとも一つの溶媒で結晶化することが示された。
エルサミトルシンのMSA、p−TSA及びHCl塩の微結晶化
少量の塩(1〜2mg)を顕微鏡スライドに載せ、カバースリップでカバーした。数滴の溶媒をカバースリップの縁に加え、毛管現象で溶媒がスライドとカバースリップの間に吸い込まれるようにした。物質が部分溶解されるようであれば、スライドをホットプレート上でほとんどの固体が溶解されるまで徐々に加熱した。各スライドを室温に冷却し、ゆっくり結晶化させた。水中メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトニトリルの1:1混合物を結晶化に使用した。全4種類の異なる溶媒系中のどの塩もエルサミトルシンの結晶を生成した。トシル酸エルサミトルシン塩の結晶は、図1に示すように、平面偏光下で複屈折を示した。
p−TSA塩の再結晶化のスケールアップ
p−TSAの再結晶化はクレイグ(Craig)管での緩やかな蒸発を用いて実施した。p−TSA塩をアセトニトリルと水の1:1混合物に高温で溶解した。クレイグ管に熱ろ過した後、反応から溶媒を緩やかに蒸発させ、沈殿物を得た。顕微鏡下で晶癖を観察したところ針状であった。該結晶をろ過により単離し、真空下で乾燥させた。この物質はXRDに対して透過性であることが観察され、顕微鏡検査によって結晶性であることが確認された。示差走査熱量測定分析では、該物質は、溶融と、その後の分解又は結晶化を、それぞれ183℃及び186℃で示した。1H NMR分析で、該サンプルはAPI:対イオン(p−TSA)が1:1の比率であることが示された。
HCl塩形成のスケールアップ
エルサミトルシン(200mg)を1mLのアセトニトリル/水(1:1)中でスラリー化し、75℃に加熱して、非常に濃厚なスラリーとした。1MのHCl水溶液(0.321mL、1.05当量)を該スラリーに加え、透明溶液を形成させた。次に、その混合物を非常に穏やかに撹拌しながら25℃/hの速度で室温にゆっくり冷却した。室温で約6時間撹拌後、得られた固体をろ過により単離し、真空下50℃及び30インチHgで乾燥させ、187.5mg(収率88.86%)のHCl塩を得た。DSC及びXRD分析から、該塩の結晶性を確認した。
エルサミトルシン及びトシル酸エルサミトルシン塩のインビトロ増殖阻害活性
以下の実験で、本開示の教示に従って製造されたエルサミトルシン塩は、エルサミトルシン塩基と比較した場合、それらのインビトロ抗新生物活性を保持していることが確認される。エルサミトルシン及びトシル酸エルサミトルシンをインビトロでB16F10(マウス肺)、HCT116(ヒト結腸)、HT29(ヒト結腸)及びSK−MES−1(ヒト非小細胞肺がん)を用いて試験した。細胞増殖の阻害は、96ウェルマイクロカルチャープレート中で半自動化MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを用いて評価した。
Topは最高薬剤濃度における対照吸光度の最大パーセンテージ、Bottomは対照吸光度の最小パーセンテージ、Yは観察された吸光度、Xは薬剤濃度、IC50は対照細胞と比べて50%細胞増殖を阻害する薬剤の濃度、そしてnは曲線の傾きである。表4は、エルサミトルシン及びトシル酸エルサミトルシン塩が試験した細胞株に対して本質的に同じ抗増殖効果を有していることを示している。従って、表4に示されているように、本開示の教示に従って製造されたエルサミトルシン塩は、エルサミトルシン塩基のみを用いて製造された治療用組成物と等価又は優れたインビボ抗新生物活性を有することが期待できる。トシル酸エルサミトルシンは、類似量のエルサミトルシン塩基の好ましくは約20%、さらに好ましくは約15%及び最も好ましくは約10%以内のIC50を含む。
エルサミトルシン製剤の安定性
2.5mL剤形のエルサミトルシンF2製剤(10mg/mLのエルサミトルシン遊離塩基と4.77%マンニトール、pH4.0)を安定性試験のために使用した。該製剤は5及び25℃で12週間、立位でも逆位でも安定であり、これらのサンプルのpHは4.0〜4.3の範囲でかなり安定に維持されていた。しかしながら、高温で保管されたこれらのサンプルについては分解の進行につれてpHの低下が観察された。アレニウス法を用いると、立位サンプルの5及び25℃におけるゼロ次分解速度定数(kT)は、概算でそれぞれ1日5.79×10−5及び9.84×10−4mg/mLであった。逆位サンプルでは、対応するゼロ次分解速度定数は5℃及び25℃でそれぞれ1日2.49×10−5及び6.28×10−4mg/mLであった。従って、このエルサミトルシンF2剤形は、25℃で2.5年より長期間、90%を超える効力を維持可能であると予測された(この剤形は5℃では効力の同レベルの低下に達するのに47年かかるのと比べて)。
Claims (11)
- 少なくとも一つの安定な固体のエルサミトルシン塩、及び
製薬学的に許容しうる担体
の溶液を含む製剤。 - 前記製剤が溶液のpHを維持するための緩衝剤を含有しない、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が安定化抗酸化剤を必要としない、請求項1に記載の製剤。
- 浸透圧調整剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記浸透圧調整剤がマンニトールである、請求項4に記載の製剤。
- pHを約3.5〜4.5に設定するための薬剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- pHを約3.0〜約4.0に設定するための薬剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- pHを約4.0に設定するための薬剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記安定な固体のエルサミトルシン塩が、乳酸エルサミトルシン、フマル酸エルサミトルシン、マレイン酸エルサミトルシン、コハク酸エルサミトルシン、酒石酸エルサミトルシン、トシル酸エルサミトルシン、メタンスルホン酸エルサミトルシン、安息香酸エルサミトルシン、サリチル酸エルサミトルシン、塩酸エルサミトルシン、硫酸エルサミトルシン、及びリン酸エルサミトルシンからなる群から選ばれる、請求項1に記載の製剤。
- 前記エルサミトルシン塩がトシル酸エルサミトルシンである、請求項9に記載の製剤。
- 前記製薬学的に許容しうる担体が水又は生理食塩水である、請求項1に記載の製剤。
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