ES2349798T3 - Hidrato variable cristalino de la sal hemisuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinocarboxamida. - Google Patents

Hidrato variable cristalino de la sal hemisuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinocarboxamida. Download PDF

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Abstract

Un hidrato variable cristalino de sal de 6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2hidroxipropil]amino]-2-metilpropil]fenoxi])-hemisuccinato de (S)-(3-piridinocarboxamida, en la que el contenido en agua de dicho hidrato en peso está entre 6 y 11% cuando se mide a 22 ± 5ºC y entre 10-80% de humedad relativa y con un patrón de difracción de rayos X que comprende los siguientes picos: 7,6 ± 0,1 y 8,8 ± 0,1º en 2& 952;; cuando se obtiene el patrón a 2025ºC y 25-30% de humedad relativa (HR) usando una fuente de radiación de cobre (CuK& 945;; & 955; = 1,54056 Å).

Description

Antecedentes de la Invención
Los compuestos de fórmula II:
imagen1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de los receptores β3 selectivos, fueron descritos por Crowell et al., en la Publicación de Patente Europea Nº 827.746 (Crowell).
El ejemplo 126 de Crowell describía la síntesis de una sal de hemisuccinato de un compuesto de formula II con la estructura:
imagen1
referida de ahora en adelante como “SAM Classic”.
Dichos procedimientos sintéticos describían la producción de una “forma amorfa” de SAM Classic “que contiene sólo etanol residual en trazas”. Crowell describió la producción de la SAM Classic amorfa por intercambio de disolvente del etanol en el solvato etanólico cristalino de SAM Classic con agua. En particular, Crowell explicó que “La mezcla (de la suspensión acuosa) se filtró a vacío y se lavó la torta de masa filtrante con agua (3x100 ml). El sólido se secó al aire a vacío durante aproximadamente 2 horas, después en una estufa a vacío (65ºC) durante la noche. Esto dio producto (amorfo) como un sólido blanco ligeramente oscurecido. Así, Crowell describe que en el procedimiento de secado del material de la torta húmeda, la estructura del cristal del material inicialmente aislado (presente como una torta húmeda) desaparecía para formar la SAM Classic amorfa.
Los materiales deficientemente cristalinos, en particular materiales amorfos, son típicamente menos deseables que los materiales altamente cristalinos para procedimientos de formulación.
Además, generalmente no es deseable formular productos farmacéuticos que contengan cantidades sustanciales de disolvente orgánico debido a la potencial toxicidad del disolvente para el receptor del mismo y cambia la potencia del producto farmacéutico como una función del disolvente. Aunque la SAM Classic amorfa preparada por los procedimientos explicados en la patente europea EP 827.746 se podía usar como un producto farmacéutico, sería muy deseable y ventajoso encontrar una forma cristalina estable de SAM Classic que no contuviera cantidades sustanciales de disolvente orgánico dentro de su estructura cristalina que se pudiera preparar de manera reproducible y de manera eficaz a escala comercial.
Sorprendentemente y según la invención, ahora se ha descubierto que un hidrato cristalino de SAM Classic permite la producción reproducible, aislamiento y formulación a escala comercial, es suficientemente estable para uso en formulaciones orales y se puede producir y aislar en un estado altamente cristalino.
Breve Resumen de la Invención
La presente invención se refiere a un hidrato variable cristalino de la sal 6-[4-[2-[[3-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-metilpropil]fenoxi])-hemisuccinato de la (S)-(3piridinocarboxamida, en el que el contenido en agua de dicho hidrato en peso está entre 6 y 11% cuando se mide a 22 ± 5ºC y entre 10-80% de humedad relativa. Este material cristalino se refiere de ahora en adelante como “Hidrato SAM Classic”.
La presente invención se refiere además a Hidrato SAM Classic con un patrón de difracción de rayos X que comprende los siguientes picos: 7,6 ± 0,1 y 8,8 ± 0,1 en 2θ; cuando se obtiene el patrón a 20-25ºC y 25-30% de humedad relativ(HR) usando una fuente de radiación de cobre (CuKα; λ = 1,54056 Å).
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene Hidrato SAM Classic y un portador farmacéutico. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden adaptar para el uso en el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes de Tipo II.
Por otra parte, la obesidad y/o la diabetes de Tipo II se pueden tratar por procedimientos que comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad eficaz de Hidrato SAM Classic.
Además, la presente invención se refiere a Hidrato SAM Classic para tratar la obesidad y/o la diabetes de Tipo II. En otra realización más, la presente invención se refiere al uso de Hidrato SAM Classic para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes de Tipo II.
Breve Descripción de las Figuras
La figura 1 es un patrón XRD representativo para Hidrato SAM Classic.
Descripción Detallada de la Invención
Para los fines de la presente invención, como se reivindica en la presente memoria, se definen a continuación los siguientes términos.
El término “producto farmacéutico” cuando se usa en la presente memoria como un adjetivo significa sustancialmente no perjudicial.
El término “paciente” como se usa en la presente memoria se refiere a seres humanos y a animales no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares). Un paciente preferido es un ser humano.
Los términos “tratamiento” y “tratar” como se usa en la presente memoria significan aliviar, mejorar, prevenir, prohibir, restringir, reducir, detener o invertir el progreso o la importancia de una afección patológica o secuela de la misma, descrita en la presente memoria.
La expresión “un paciente con necesidad del mismo” es un paciente que padece la afección patológica reivindicada o secuela de la misma, cuando se determina por diagnóstico médico, es decir, cuando se determina por el médico relacionado.
Como se usa en la presente memoria, el término “cantidad eficaz” significa una cantidad de Hidrato SAM Classic que pueda tratar las afecciones descritas en la presente memoria.
Según Crowell, la eliminación del agua del precursor de la torta húmeda a la SAM Classic amorfa descrita en el mismo por secado al aire a vacío durante aproximadamente 2 horas, después en una estufa a vacío a 65ºC durante la noche, hizo que desapareciera la estructura cristalina de este precursor. Así, Crowell sugiere que la estructura cristalina de Hidrato SAM Classic no es estable cuando se prepara usando las técnicas de laboratorio/fabricación clásicas descritas en el mismo y, por lo tanto, no adecuadas para el desarrollo como ingrediente farmacéutico activo (IFA). Como se describe en la presente memoria, los Solicitantes han encontrado procedimientos comercialmente importantes para la preparación y el aislamiento de Hidrato SAM Classic.
Caracterización de Hidrato SAM Classic
Se usan diversos procedimientos, incluyendo análisis de sorción de humedad, análisis de Karl Fischer, difracción de polvo de rayos X (XRD) y resonancia magnética nuclear del estado sólido de 13C (RMNES), para caracterizar el Hidrato SAM Classic.
El perfil de sorción de humedad para Hidrato SAM Classic revela que es un hidrato no estequiométrico. La estructura cristalina de Hidrato SAM Classic retiene aproximadamente 611% de agua entre 10 y 80% de humedad relativa. El hidrato se equilibra rápidamente con la atmósfera, de manera que el contenido en agua observado por técnicas analíticas es una función de la humedad relativa a la que se equilibró la muestra.
El contenido en agua de Hidrato SAM Classic se puede terminar por valoración de Karl Fischer volumétrica empleando un sistema de valoración Karl Fischer (KF) adecuado, por ejemplo, un sistema Metrohm®. El contenido en agua, por KF, se determina por la reacción cuantitativa de agua con yodo y dióxido de azufre aunque en presencia de alcohol y una base orgánica tal como piridina. La cantidad de agua se cuantifica por determinación del punto final usando un valorante apropiadamente calibrado. Condiciones del Procedimiento: agua Purificada Estándar; reactivo Sin Piridina de Material Compuesto Título -Hydranal 2K o reactivo Sin Piridina AquaStar Comp2 o equivalente (2 mg/ml); Caudal Volumétrico – 5 ml/min; Velocidad del Agitador -la velocidad máxima a la que no se están creando burbujas de aire en el recipiente de valoración. Procedimiento: Transferir una alícuota de muestra (200 mg o más) al recipiente de valoración. Disolver completamente la muestra en metanol anhidro previamente al análisis. Realizar primero valoración. Realizar una segunda valoración usando aproximadamente la misma cantidad de Hidrato SAM Classic empleada en el primer barrido. Calcular el promedio de los dos resultados.
Cálculos:
%Agua = [([T] x Vtítulo)/Pesomuestra] x 100%
[T] = Concentración del título Vtítulo = Volumen de título usado en la valoración PesoMuestra = Peso de muestra en mg Los patrones de difracción de polvo de rayos X se obtienen en un difractómetro de polvo de
rayos X Siemens D5000 que está equipado con una fuente CuKα (λ = 1,54056 Å), se hizo funcionar a 50 kV y 40 mA con un detector de estado sólido Si(Li) Kevex. Se barrieron las muestras de 4 a 40º en 2θ a 3,0 segundos por tamaño de la etapa de 0,02º con una divergencia de 1 mm y rendijas receptoras y una rendija del detector de 0,1 mm. El polvo seco se espolvoreó en un soporte de muestra de bajo fondo para análisis a 20-25ºC y humedad relativa (HR) del 25-30%.
Una traza XRD representativa de Hidrato SAM Classic se muestra en la Figura 1. El patrón XRD se caracteriza por picos agudos y una línea base plana indicativo de material altamente cristalino. Las posiciones de los picos angulares en 2θ y los correspondientes datos I/I0 para todos los picos con intensidades iguales a o mayores que 10% del pico mayor se tabulan en la
Tabla 1. Todos los datos de la Tabla 1 se expresan con una precisión de ± 0,1º en 2θ. Tabla 1
Ángulo 2 imagen2
I/I0 (%) Ángulo 2 imagen2 I/I0 (%)
7,5
34,9 17,8 19,2
7,6
64,7 18,3 17,3
8,0
14,4 18,9 15,7
8,8
100,0 20,7 18,3
11,0
18,1 21,2 19,9
13,1
34,3 21,5 10,1
13,3
18,9 22,2 20,0
13,8
17,1 23,0 15,7
15,3
19,9 23,8 12,8
15,5
25,9
17,3
15,1
Se conoce en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las
5 intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como la morfología del cristal. En el caso de que los efectos de la orientación preferente estén presentes, se modifican las intensidades de los picos, pero las posiciones de los picos característicos de los polimórficos no cambian. Véase, por ejemplo, La Farmacopea de los Estados Unidos 23, National Formulary 18, páginas 1.843-1.844, 1.995.
10 Además, también es conocido en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a una variación en la temperatura o la humedad a la que se analiza una muestra o desplazamiento de la muestra. En el caso presente, una variabilidad de la posición de los picos de ± 0,1º en 2θ considerará estas
15 variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca del Hidrato SAM Classic. Basándose en las intensidades de los picos así como en las posiciones de los picos, se puede identificar el Hidrato SAM Classic por la presencia de picos a 7,6 ± 0,1 y 8,8 ± 0,1 en 2θ; cuando se obtiene el patrón a 20-25ºC y 25-30% de humedad relativa (HR) usando una fuente de radiación de cobre (CuKα; λ = 1,54056 Å). La presencia del Hidrato SAM Classic se puede
20 verificar además por los picos a 8,0 ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 13,8 ± 0,1 y 15,3 ± 0,1º en 2θ; cuando se obtiene el patrón como se describió anteriormente. Se realiza el análisis de RMNES del 13C con un espectrómetro de 400 mHz Varian Unity Inova que funciona a una frecuencia de carbono de 100,578 MHz, usando desacoplamiento de
protones de alta energía, polarización cruzada (PC) y rotación de ángulo mágico (MAS, por sus siglas en inglés) a 7,0 kHz. Los parámetros de adquisición son como sigue: ancho de pulso r.f. del protón a 90º 4,0 µs, tiempo de contacto 1,5 ms, tiempo de repetición de pulso 5 s, ancho espectral 50 kHz y tiempo de adquisición 50 ms. Los desplazamientos químicos, expresados como partes por millón, se refieren al grupo metilo de hexametilbenceno (δ = 17,3 ppm) por sustitución de la muestra. El ángulo mágico se ajusta optimizando las bandas laterales de la señal 79Br de KBr como se describe por Frye and Maciel (Frye J. S. y Maciel G. E., J. Magn. Reson., 1.982, 48, 125).
Se puede identificar el Hidrato SAM Classic por la presencia de picos isotrópicos a 59,8 ± 0,1, 111,4 ± 0,1 y 151,4 ± 0,1 ppm cuando se ha equilibrado la muestra a H. R. del 33% previamente a la recogida de datos. Se caracteriza además el Hidrato SAM Classic por resonancias RMN de 13C de estado sólido a 99,2 ± 0,1, 102,4 ± 0,1, 134,9 ± 0,1, 146,9 ± 0,1 y 149,2 ± 0,1 ppm cuando se ha equilibrado la muestra a H. R. del 33% previamente a la recogida de datos.
La cantidad (porcentaje en peso) de disolvente, tal como metanol, etanol o acetato de etilo, presente en el material cristalino se puede determinar por cromatografía de gases de la cámara de aire con detección por ionización de llama. Se pesa una muestra del sólido cristalino (50 mg) en un vial de cámara de aire y se disuelve en 2 ml de dimetilsulfóxido. Se incuba el vial a 80ºC durante 5 minutos y después se analiza usando una columna DB624 (30 m; 0,53 mm de
d. i., espesor de película de 3 micrómetros). La temperatura de la columna se mantuvo a 40ºC durante 10 minutos para eluir los disolventes de interés, después se aumentó la temperatura de la estufa a 240ºC para eluir el pico de disolvente de la muestra. La CG utiliza helio como gas portador a un caudal de aproximadamente 5 ml/minuto. La temperatura a la entrada se ajusta a 220ºC con una relación de fraccionamiento de 1:5 y volumen de inyección de 1 ml. La temperatura del detector es 250ºC. La cantidad de disolvente se determina por comparación con patrones de disolventes preparados a concentraciones conocidas. Se construye una curva de calibración por mínimos cuadrados lineal usando concentraciones habituales (en mg/ml) y áreas de pico habituales. Las áreas de pico del disolvente en las inyecciones de la muestra se comparan con la curva de calibración para determinar la concentración de disolvente en cada una de las inyecciones de muestra. El porcentaje de disolvente se calcula usando la fórmula siguiente:
% disolvente = (cantidad de disolvente encontrada en mg/ml) (2,0 ml) X 100 mg de muestra
La cantidad (porcentaje en peso) de impurezas químicas presentes en el material cristalino
se puede determinar usando HPLC de fase inversa con detección UV. Se pesa una muestra del sólido cristalino (aproximadamente 10 mg) en un matraz volumétrico de 25 ml y se diluye con mezcla 70/30 (v/v) de metanol/agua. Se ensaya una alícuota de esta disolución usando una columna Zorbax SB-Fenilo (25 cm x 4,6 mm D. I., partículas de 5 micrómetros). El volumen de inyección es 5 microlitros con una temperatura de automuestreador de 5ºC. La longitud de onda del detector es 240 nm y el caudal de la columna es 1,0 ml/minuto. Se usó el siguiente sistema disolvente en gradiente:
Tiempo (minutos) %A %B
0 100 0
32 0100
33 0100
34 100 0
44 100 0
A: 50% de Metanol : 50% de Agua: 0,1% de Ácido Trifluoroacético B: 75% de
Metanol: 25% de Agua: 0,1% de Ácido Trifluoroacético. El porcentaje de área de las impurezas se calcula usando la fórmula siguiente
10 % Impurezas Totales = Suma de las áreas de pico de impurezas X 100 Total de todas las áreas de pico
Síntesis
El solvato de etanol cristalino de SAM Classic (719,35 g) se combina con 5,4 l de agua
15 desionizada. La suspensión acuosa resultante se agita a temperatura normal durante aproximadamente 25 horas. Se filtra la suspensión acuosa usando presión de nitrógeno. Se enjuaga la torta de masa filtrante con 2,165 l de agua. Se seca la torta de masa filtrante a temperatura normal bajo una purga de nitrógeno que se había burbujeado por una disolución saturada de acetato de potasio en agua para mantener una humedad constante. El nitrógeno
20 que va al filtro tiene una humedad relativa de 22,9% y está a 103,4 kPa (15 PSI) de presión. Se seca la torta de masa filtrante hasta que el % de agua es 8,5 a 11% cuando se mide por análisis de KF como se describe en la presente memoria. Después de aproximadamente 112 horas, el KF es 8,85% y se obtienen 666,20 g de Hidrato SAM Classic. Formulación
25 El Hidrato SAM Classic de la presente invención se formula de preferencia en una forma farmacéutica unitaria previamente a la administración al paciente receptor. Se formula de preferencia Hidrato SAM Classic empleando un procedimiento de mezcla seca. Aunque el Hidrato SAM Classic por sí mismo tiene un flujo muy deficiente que podía conducir a problemas de fluidez (cohesividad del polvo) durante la carga (conduciendo a un control deficiente en la uniformidad del peso) y/o problemas de homogeneidad después de mezclamiento, las formulaciones descritas en la presente memoria presentan atributos de mezclamiento y uniformidad aceptables, incluso con la alta resistencia.
Ejemplos de Formulación
Ingrediente
Cantidad (mg/cápsula)
Hidrato SAM Classic
16,7 (15,0 base libre)
Almidón RLC parcialmente pregelatinizado
388,3
Polvo fluido de almidón con silicio al 5%
45,0
Ingrediente
Cantidad (mg/cápsula)
Hidrato SAM Classic
55,6 (50,0 mg de base libre)
Almidón RLC parcialmente pregelatinizado
349,4
Polvo fluido de almidón con silicio al 5%
45,0
Ingrediente
Cantidad (mg/cápsula)
Hidrato SAM Classic
111,3 (100 mg de base libre)
Almidón RLC parcialmente pregelatinizado
316,2
Polvo fluido de almidón con silicio al 5%
47,5
10 Se tamizó almidón parcialmente pregelatinizado por un tamiz de malla 10. Se añadió el almidón pregelatinizado a una tolva de volteo. Se añadió Hidrato SAM Classic (IFA) a la tolva de volteo por estratificación de IFA entre medio del almidón. Se mezcló durante 15 minutos a 13 rpm. Se hizo pasar la mezcla resultante por un Comill (tamaño de tamiz: ∼610 um). Se volvió
15 a transferir la mezcla a la tolva de volteo y se mezcló durante 30 minutos a 13 rpm. Se tamizó el polvo fluido de almidón (silicio al 5%) por un tamiz de malla 10 y se añadió a la mezcla en una tolva de volteo. Se mezcló durante 15 minutos a 13 rpm. Se rellenaron cápsulas de tamaño
0. Se refrigeraron las cápsulas rellenas en bolsas de papel de estaño selladas a 2-8ºC.
Demostración de Función
20 Se describió base sin SAM Classic en la patente internacional WO 98/09625 (Ejemplo 87 en la misma). En el “ensayo de Agonista B3 Funcional”, se describía que este material de base libre tenía al menos 30%… de respuesta de isoproterenol en una sola dosis de 50 mmoles. Las valoraciones de la respuesta a la dosis en los agonistas descritos revelaron valores de EC50 < 10 mM...
Cuando se investigó contra los receptores B1 y B2 en el ensayo funcional, los experimentos de valoración de la dosis indicaron que se observaba una estimulación al receptor enormemente reducida o ninguna con los compuestos de la invención.
Utilidades
Las enfermedades, trastornos o afecciones para los que es útil el Hidrato SAM Classic en el tratamiento incluyen, pero no se limitan a, diabetes sacarina de Tipo II y obesidad. Los pacientes humanos con necesidad de tratamiento de la obesidad y/o de la diabetes de Tipo II son típicamente aquéllos con un índice de masa corporal (IMC) > 30 o aquéllos con un IMC ≥ 27 cuando están presentes co-morbilidades, por ejemplo, hipertensión, colesterol alto, cardiopatía o diabetes.
Dosis
La dosis específica administrada se determina por las circunstancias particulares que rodean a cada situación. Estas circunstancias incluyen: la ruta de administración (de preferencia oral), la historia médica previa del receptor, la afección patológica o síntoma que se esté tratando, la importancia de la afección/síntoma que se esté tratando y la edad del receptor. El médico del paciente receptor debería determinar la dosis terapéutica administrada a la luz de las circunstancias pertinentes. En general, una dosis diaria mínima eficaz será aproximadamente 1 mg o más. Típicamente, una dosis diaria máxima eficaz no excederá de aproximadamente 600 mg.
Tratamiento Asociado
Se puede usar base sin SAM Classic o una sal farmacéutica del mismo (de preferencia la sal de hemisuccinato de base sin SAM Classic, más de preferencia Hidrato de SAM Classic), junto con otros fármacos que se usan en el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las que son útiles las sales presentes, por ejemplo, tratamiento de obesidad y/o diabetes de tipo 2. Se pueden administrar otro u otros fármacos por una ruta y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, contemporáneamente o secuencialmente con la base sin SAM Classic (o sal del mismo). Cuando se usa base sin SAM Classic o una sal del mismo, contemporáneamente con otro u otros fármacos más, se puede preferir una forma farmacéutica unitaria farmacéutica que contiene esos otros fármacos además de base sin SAM Classic (o sal del mismo). De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que contienen también otro u otros ingredientes activos más, además de base sin SAM Classic (o sal del mismo).
Un tratamiento asociado preferente para el tratamiento de la obesidad es el uso de Hidrato SAM Classic junto con Meridia® (sibutramina o metabolitos activos de sibutramina, por ejemplo, sibutramina desmetilada y sibutramina didesmetilada, de preferencia con hidrocloruro de sibutramina monohidratado) o con Xenical® (orlistat).

Claims (15)

  1. Reivindicaciones
    1.
    Un hidrato variable cristalino de sal de 6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2hidroxipropil]amino]-2-metilpropil]fenoxi])-hemisuccinato de (S)-(3-piridinocarboxamida, en la que el contenido en agua de dicho hidrato en peso está entre 6 y 11% cuando se mide a 22 ± 5ºC y entre 10-80% de humedad relativa y con un patrón de difracción de rayos X que comprende los siguientes picos: 7,6 ± 0,1 y 8,8 ± 0,1º en 2θ; cuando se obtiene el patrón a 2025ºC y 25-30% de humedad relativa (HR) usando una fuente de radiación de cobre (CuKα; λ = 1,54056 Å).
  2. 2.
    El hidrato según la reivindicación 1, en el que el contenido en agua está entre 7,5 y 11%.
  3. 3.
    El hidrato según la reivindicación 1 ó 2, con un patrón de difracción de rayos X que comprende además los picos siguientes: 13,1 ± 0,1 y 15,5 ± 0,1º en 2θ.
  4. 4.
    El hidrato según la reivindicación 3, con un patrón de difracción de rayos X que comprende además los siguientes picos: 8,0 ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 13,8 ± 0,1 y 15,3 ± 0,1º en 2θ.
  5. 5.
    El hidrato según la reivindicación 1, con un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que comprende picos a los siguientes desplazamientos químicos: 59,8 ± 0,1, 111,4 ± 0,1 y 151,4 ± 0,1 ppm cuando se ha equilibrado el hidrato al 33% de H. R. previamente a la recogida de datos.
  6. 6.
    El hidrato según la reivindicación 5, con un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que comprende además picos a los siguientes desplazamientos químicos: 99,2 ± 0,1, 102,4 ± 0,1, 134,9 ± 0,1, 146,9 ± 0,1 y 149,2 ± 0,1 ppm.
  7. 7.
    El hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la cantidad de impurezas químicas presentes en peso es < 2%.
  8. 8.
    El hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la cantidad de etanol presente en peso es ≤ 1%.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un portador farmacéutico.
  10. 10.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que contiene entre 1 y 600 mg del hidrato.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende adicionalmente ingredientes activos.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que los otros ingredientes activos se seleccionan de sibutramina, sibutramina desmetilada o sibutramina didesmetilada.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, en la que el otro ingrediente activo es hidrocloruro de sibutramina monohidratado.
  14. 14.
    El hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición según la reivindicación 9-13 para uso en el tratamiento de un cuerpo humano por terapia.
    5 15. Un hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13 para uso en el tratamiento de la obesidad o de la diabetes de Tipo II.
  15. 16. Un hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13 para uso en el tratamiento de la obesidad.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
ATE215369T1 (de) * 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
ES2208384T3 (es) * 1999-07-29 2004-06-16 Eli Lilly And Company Forma cristalina de clorhidrato de 6 hidroxi-3-(4-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)-fenoxi)2--(4-metoxifenil)-benzo(b)tiofeno.
EP1204656A2 (en) * 1999-07-29 2002-05-15 Eli Lilly And Company A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophene hydrochloride
MY125009A (en) * 2000-10-20 2006-07-31 Lilly Co Eli A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophene hydrochloride
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
EP2332934B1 (en) * 2001-08-15 2017-03-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Processes for the preparation of crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide.

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