PT1773811E

PT1773811E - Um hidrato cristalino variável de sal de hemissuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2- hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinicarbox amida

Info

Publication number: PT1773811E
Application number: PT05772857T
Authority: PT
Inventors: Julie Kay Bush
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-14
Publication date: 2010-10-19
Also published as: CA2572631C; WO2006019835A1; CN1989129B; ES2349798T3; EP1773811A1; US20080058385A1; PL1773811T3; CA2572631A1; AU2005275185A1; DK1773811T3; CY1110806T1; BRPI0513569A2; CN1989129A; EP1773811B1; EP2233482A1; MX2007000892A; US7834187B2; DE602005023474D1; SI1773811T1; AU2005275185B2

Description

ΡΕ1773811 1

DESCRIÇÃO "UM HIDRATO CRISTALINO VARIÁVEL DE SAL DE HEMISSUCCINATO DE (S)-6-(4-(2-((3-(9H-CARBAZOL-4-ILOXI)-2-HIDROXIPROPIL)AMINO)-2-METILPROPIL)FENOXI)-3-PIRIDINICARBOX AMIDA"

Antecedentes da Invenção

Compostos de fórmula II:

% % e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como agonistas selectivos do receptor β3, foram divulgados por Crowell, et al., na Publicação de Patente Europeia No. 827.746 (Crowell) . 0 Exemplo 126 de Crowell revelou a sintese de um sal de hemisuccinato de um composto de fórmula II com a estrutura: 2 ΡΕ1773811

daqui por diante referido como "SAM Classic".

Os ditos procedimentos de sintese descreveram a produção de uma "forma amorfa" de SAM Classic "contendo apenas vestigios de etanol residual." Crowell descreveu a produção do SAM Classic amorfo através da permuta de solvente do etanol no solvato etanólico cristalino do SAM Classic com água. Em particular, Crowell mostrou que "A mistura (da pasta aquosa) era filtrado por vácuo, e o bolo de filtração lavado com água (3x100 ml). O sólido era seco com ar sob vácuo durante aproximadamente 2 horas e em seguida num forno de vácuo (65 °C) durante a noite. Isto originava o produto (amorfo) como um sólido esbranquiçado." Assim, Crowell revelou que no processo de secagem do material de bolo húmido, a estrutura cristalina do material inicialmente isolado (presente como um bolo húmido) colapsou para se formar o SAM Classic amorfo.

Os materiais pouco cristalinos, em particular os materiais amorfos, são tipicamente menos desejáveis do que os materiais altamente cristalinos para o processamento de formulações. Além disso, geralmente não é desejável formularem-se medicamentos que contenham quantidades significativas de solvente orgânico devido à potencial 3 ΡΕ1773811 toxicidade do solvente para o destinatário dos mesmos e às mudanças na potência do medicamento em função do solvente. Embora o SAM Classic amorfo preparado pelos procedimentos explicados na EP 827 746 pudesse ser usado como um medicamento, seria altamente desejável e vantajoso encontrar-se uma forma cristalina estável de SAM Classic que não contivesse quantidades significativas de solvente orgânico dentro da sua estrutura cristalina, que pudesse ser preparado de forma reprodutível e eficiente numa escala comercial .

Surpreendentemente, e de acordo com a invenção, descobriu-se agora que um hidrato cristalino de SAM Classic é capaz de produção, isolamento e formulação reprodutíveis a uma escala comercial, é suficientemente estável para uso em formulações orais, e pode ser produzido e isolado num estado altamente cristalino.

Breve Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um hidrato cristalino variável de sal de hemi-succinato de (S) — (3 — piridinocarboxamida,6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-metilpropil]fenoxi]) , em que o teor de água em peso do dito hidrato está entre 6 e 11% quando medido a 22±5 °C e a humidade relativa entre 10-80%. Este material cristalino é daqui por diante referido como "Hidrato SAM Classic". 4 ΡΕ1773811 A presente invenção refere-se ainda a Hidrato SAM Classic com um difractograma de raios-X que contém os seguintes picos: 7,6±0,1 e 8,8±0,1 ° em 2Θ; quando o difractograma é obtido a 20-25 °C e 25-30% de humidade relativa (HR) usando-se uma fonte de radiação de cobre (CuKoí; λ = 1,54056 Â) .

Noutra concretização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo Hidrato SAM Classic e um veiculo farmacêutico. Ainda noutra concretização, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para uso no tratamento de obesidade e/ou diabetes do Tipo II.

Além do mais, a obesidade e/ou os diabetes do Tipo II podem ser tratados por métodos que compreendem a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de Hidrato SAM Classic.

Além disso, a presente invenção refere-se ao Hidrato SAM Classic para tratamento de obesidade e/ou diabetes do Tipo II. Ainda numa outra concretização, a presente invenção refere-se ao uso de Hidrato SAM Classic para o fabrico de um medicamento para o tratamento de obesidade e/ou diabetes do Tipo II.

Breve Descrição das Figuras A Figura 1 é um dif ractograma de XRD representativo do Hidrato SAM Classic. 5 ΡΕ1773811

Descrição Detalhada da Invenção

Para os fins da presente invenção, conforme aqui reivindicado, os seguintes termos são conforme abaixo definido. 0 termo "farmacêutico" quando aqui usado como um adjectivo significa substancialmente não deletério. 0 termo "paciente" da forma como é aqui usado refere-se a seres humanos e a animais não humanos, tais como animais de companhia (cães, gatos , cavalos e semelhantes). Um paciente preferido é um ser humano.

Os termos "tratamento" e "tratar" da forma como são aqui usados significam alivio, melhoria, prevenção, proibição, restrição, abrandamento, paragem ou inversão da progressão ou gravidade de uma condição patológica, ou sequela da mesma, aqui descritas. 0 termo "um paciente necessitado do mesmo" é um paciente que sofre da condição patológica reivindicada ou sequela da mesma, conforme determinado por diagnóstico médica, ou seja, conforme determinado pelo médico que segue o paciente.

Da forma como é aqui usado, o termo "quantidade 6 ΡΕ1773811 eficaz" significa uma quantidade de Hidrato SAM Classic que é capaz de tratar as condições aqui descritas.

De acordo com Crowell, a remoção da água do precursor de bolo húmido do SAM Classic amorfo lá descrita, através de secagem por ar sob vácuo durante aproximadamente 2 horas e depois num forno de vácuo a 65 °C durante a noite, fizeram com que a estrutura cristalina deste precursor colapsasse. Assim, Crowell sugere que a estrutura cristalina do Hidrato SAM Classic não é estável quando preparado usando-se as técnicas padrão laboratoriais/de fabrico lá descritas e, por conseguinte, não são adequadas ao desenvolvimento como ingrediente farmacêutico activo (API) . Conforme aqui descrito, os Requerentes descobriram métodos comercialmente relevantes para a preparação e isolamento de Hidrato SAM Classic.

Caracterização do Hidrato SAM Classic Vários métodos, incluindo análise de sorção de humidade, análise por Karl Fischer, difracção de raios-X de pós (XRD) e ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido (SSNMR), são usados para se caracterizar o Hidrato SAM Classic. 0 perfil de sorção de humidade para o Hidrato SAM Classic revela que é um hidrato não estequiométrico. A estrutura cristalina do Hidrato SAM Classic retém 7 ΡΕ1773811 aproximadamente 6-11% de água entre 10 a 80% de humidade relativa. O hidrato equilibra rapidamente com a atmosfera, de tal forma que o teor de água observado por técnicas analíticas é uma função da humidade relativa à qual a amostra foi equilibrada. O teor de água do Hidrato SAM Classic pode ser determinado por titulação volumétrica de Karl Fischer, usando-se um sistema de titulação Karl Fischer (KF) adequado, por exemplo, um sistema Metrohm®. O teor de água, via KF, é determinado pela reacção quantitativa de água com iodo e dióxido de enxofre, quando na presença de álcool e uma base orgânica como piridina. A quantidade de água é quantificada por determinação do ponto final usando-se uma solução titulada adequadamente calibrada. Condições do Método: Padrão - Água Purificada; Titulante - reagente Hidranal Compósito 2K sem Piridina, ou reagente AquaStar Comp2 sem Piridina ou equivalente (2 mg/mL); Caudal Volumétrico - 5 ml/min; Velocidade do Agitador - a velocidade máxima à qual não se criem bolhas de ar no vaso de titulação. Procedimento: Transferir uma alíquota de amostra (200 mg ou mais) para o vaso de titulação. Dissolver completamente a amostra em metanol anidro antes da análise. Realizar a primeira titulação. Efectuar uma segunda titulação usando aproximadamente a mesma quantidade de Hidrato SAM Classic empregue no primeiro ensaio.

Calcular a média dos dois resultados. ΡΕ1773811 Cálculos : % Água = [ ( [T] X Vtitulante) /Wt^ostra] X 100% [T] = concentração do Titulante

Vtituiante = Volume de titulante usado na titulação Wt^ostra = Massa de amostra em mg

Os difractogramas de raios-X dos pós são obtidos num difractómetro de raios-X de pós Siemens D5000, o qual é equipado com uma fonte de CuKa (λ = 1,54056 Â) operada a 50 kV e 40 mA com um detector de estado sólido Si (Li) Kevex. As amostras são varridas de 4 a 40° em 2Θ a 3,0 segundos por intervalo de 0,02° com 1 mm de divergência e fendas de recepção e uma fenda de detector de 0,1 mm. O pó seco é espalhado sobre um suporte de amostra de baixo ruido de fundo para análise a 20-25°C e 25-30% de humidade relativa (HR) .

Um registo de XRD representativo do Hidrato SAM Classic é ilustrado na Figura 1. O difractograma de XRD caracteriza-se por picos estreitos pontiagudos e uma linha de base plana, indicativo de material altamente cristalino. As posições angulares dos picos em 2Θ e os dados de I/I0 correspondentes para todos os picos com intensidades iguais ou superiores a 10% do pico maior encontram-se na Tabela 1. Todos os dados na Tabela 1 são expressos com uma precisão de ±0,1° em 2Θ. ΡΕ1773811 9

Tabela 1 Ângulo 2Θ I/Io (%) Ângulo 2Θ I/Io (%) 7,5 34, 9 17,8 19,2 7,6 64,7 18,3 17,3 8,0 14,4 18, 9 15, 7 8,8 100,0 20,7 18,3 11, 0 18,1 21,2 19, 9 13, 1 34,3 21,5 10,1 13, 3 18, 9 22,2 20,0 13, 8 17,1 23, 0 15, 7 15, 3 19, 9 23, 8 12,8 15, 5 25, 9 17,3 15, 1 É bem sabido na técnica da cristalografia que, para qualquer forma cristalina particular, as intensidades relativas dos picos de difracção podem variar devido a orientação preferida resultante de factores tais como a morfologia dos cristais. Quando os efeitos de orientação preferida estão presentes, as intensidades dos picos são alteradas, mas as posições caracteristicas dos picos do polimorfo não se alteram. Ver, por exemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Além disso, é também bem sabido na técnica da cristalografia que, para qualquer forma cristalina particular, as posições angulares dos picos podem variar ligeiramente. Por exemplo, as posições dos picos podem 10 ΡΕ1773811 sofrer um deslocamento devido a uma variação na temperatura ou humidade à qual uma amostra é analisada ou se houver um deslocamento da amostra. No presente caso, uma variabilidade da posição dos picos de ±0,1° em 2Θ terá em conta estas variações potenciais sem impedir a identificação inequívoca do Hidrato SAM Classic.

Com base na intensidade dos picos bem como na sua posição, o Hidrato SAM Classic pode ser identificado pela presença de picos a 7,6 ± 0,1 e 8,8 ± 0,1° em 2Θ; quando o difractograma é obtido a 20-25 °C e 25-30% de humidade relativa (HR) usando-se uma fonte de radiação de cobre (CuKa; λ = 1,54056 Â) . A presença do Hidrato SAM Classic pode também ser verificada pelos picos a 13,1 ± 0,1 e 15,5 ± 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido conforme acima descrito, e ser ainda adicionalmente verificada pela presença de picos a 8,0 ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, e 15,3 ± 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido conforme anteriormente descrito. A análise de 13C SSNMR é efectuada com um espec-trofotómetro Varian Unity Inova 400 MHz que opera a uma frequência do carbono de 100,578 MHz, usando-se um desacoplamento de protões de elevada potência, polarização cruzada (CP) e ângulo mágico de rotação (MAS) a 7,0 kHz. Os parâmetros de aquisição são os seguintes: largura do impulso r.f. de 90° de 4,0 ys, tempo de contacto de 1,5 ms, tempo de repetição do impulso de 5 s, largura espectral de 50 kHz, e tempo de aquisição de 50 ms. Os deslocamentos 11 ΡΕ1773811 químicos, expressos como partes por milhão, são referenciadas ao grupo metilo do hexametilbenzeno (δ = 17,3 ppm) por substituição da amostra. 0 ângulo mágico é ajustado por optimização das bandas laterais do sinal 79Br de KBr conforme descrito por Frye e Maciel (Frye J. S. e Maciel G. E., J. Magn. Reson., 1982, 48, 125). 0 Hidrato SAM Classic pode ser identificado pela presença de picos isotrópicos a: 59,8 ± 0,1, 111,4 ± 0,1 e 151,4 ± 0,1 ppm quando a amostra foi equilibrada a 33% de H.R. antes da recolha de dados. O Hidrato SAM Classic é adicionalmente caracterizado por ressonâncias NMR de 13C no estado sólido a 99,2 ± 0,1, 102,4 ± 0,1, 134,9 ± 0,1, 146,9 ± 0,1 e 149,2 ±0,1 ppm quando a amostra foi equilibrada a 33% de H.R. antes da recolha de dados. A quantidade (percentagem em peso) de solvente, tal como metanol, etanol ou acetato de etilo, presente no material cristalino pode ser determinada por cromatografia gasosa de espaço de cabeça (headspace) com detecção por ionização de chama. Uma amostra do sólido cristalino (50 mg) é pesada num frasco headspace e dissolvida em 2 mL de dimetilsulfóxido. O frasco é incubado a 80 °C durante 5 minutos e é então analisado usando-se uma coluna DB624 (30 metros, 0,53 mm diâmetro interno, 3 mícron de espessura do filme) . A temperatura da coluna é mantida a 40 °C durante 10 minutos para se eluírem os solventes de interesse, sendo em seguida a temperatura do forno aumentada para 240 °C para se eluir o pico do solvente da amostra. O GC utiliza 12 ΡΕ1773811 hélio como gás de arraste a um caudal de aproximadamente 5 ml/minuto. A temperatura de entrada é fixada em 220 °C com uma razão de split de 1:5 e volume de injecção de 1 mL. A temperatura do detector é 250 °C. A quantidade de solvente é determinada por comparação com padrões do solvente preparados a concentrações conhecidas. Constrói-se uma curva de calibração linear pelo método dos minimos quadrados usando-se as concentrações do padrão (em mg/mL) e as áreas dos picos do padrão. As áreas dos picos dos solventes nas injecções de amostra são comparadas com a curva de calibração para se determinar a concentração de solvente em cada uma das injecções de amostra. A percentagem de solvente é calculada usando-se a seguinte fórmula: % solvente = (quantidade de solvente encontrada em mg/mL) (2,0 mL) x 100 mg de amostra A quantidade (percentagem em peso) de impurezas químicas presentes no material cristalino pode ser determinada usando-se HPLC em fase reversa com detecção UV. Uma amostra do sólido cristalino (aproximadamente 10 mg) é pesado para um balão volumétrico de 25 ml e diluída com mistura de metanol/água 70/30 (v/v). Uma alíquota desta solução é analisada usando-se uma coluna Zorbax SB-Phenyl (25 cm X 4,6 mm d.i., partículas de 5 mícron). O volume de injecção é 5 microlitros com uma temperatura do amostrador automático de 5 °C. O comprimento de onda do detector é 240 nm e o caudal na coluna é 1,0 ml/minuto. É usado o seguinte sistema de gradiente de solvente: 13 ΡΕ1773811

Tempo (minutos) %A %B 0 100 0 32 0 100 33 0 100 34 100 0 44 100 0 A: 50% Metanol: 50% Água: 0,1 % Ácido Trifluoroacético B: 75% Metanol: 25% Água: 0,1 % Ácido Trifluoroacético A percentagem da área das impurezas é calculada usando- -se a seguinte fórmula: % Impurezas totais = Sana das áreas dos picos das impurezas x 100

Total de todas as áreas dos picos Síntese 0 solvato de etanol cristalino de SAM Classic (719,35 g) é combinado com 5,4 L de água desionizada. A mistura semi-liquida resultante é agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 25 horas. A mistura semi-liquida é filtrada usando-se pressão de azoto. 0 bolo de filtrado é enxaguado com 2,165 L de água. 0 bolo de filtrado é seco à temperatura ambiente sob uma purga de azoto que tinha sido borbulhado através de uma solução saturada de acetato de potássio em água para se manter uma humidade constante. 0 azoto que vai para o filtro tem uma 14 ΡΕ1773811 humidade relativa de 22,9% e está a 15 PSI de pressão. 0 bolo de filtrado é seco até ο δα. 15 de água ser 8,5 a 11%, conforme medido por análise KF como aqui descrito. Após aproximadamente 112 horas, o KF é 8,85% e obtêm-se 666,20 g de Hidrato SAM Classic.

Formulação O Hidrato SAM Classic da presente invenção é preferencialmente formulado numa forma de dosagem unitária antes da administração ao paciente gue a recebe. O Hidrato SAM Classic é preferencialmente formulado usando-se um processo de mistura a seco. Embora o Hidrato SAM Classic tenha ele próprio uma capacidade de fluir muito fraca gue poderia conduzir a problemas de fluidez (coesão do pó) durante o enchimento (conduzindo a um controlo deficiente na uniformidade da pesagem) e/ou a problemas de homogeneidade após a mistura, as formulações aqui descritas têm características de mistura e uniformidade aceitáveis, mesmo com resistência elevada.

Exemplos de formulação

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Hidrato SAM Classic 16,7 (15,0 base livre) Amido RLC parcialmente pré-gelatinizado 388,3 Pó de amido fluivel com 5% de silício 45,0 15 ΡΕ1773811

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Hidrato SAM Classic 55,6 (50,0 base livre) Amido RLC parcialmente pré-gelatinizado 349,4 Pó de amido fluivel com 5% de silício 45,0

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Hidrato SAM Classic 111,3 (100 mg base livre) Amido RLC parcialmente pré-gelatinizado 316,2 Pó de amido fluivel com 5% de silício 47,5

Peneirar parcialmente amido pré-gelatinizado através de um peneiro de 10 mesh. Adicionar o amido pré-gelatinizado a um silo basculante. Adicionar Hidrato SAM Classic (API) ao silo basculante formando camadas de API entre o amido. Misturar durante 15 minutos a 13 rpm. Passar a mistura resultante por um Comill (tamanho de malha: -610 ym). Transferir a mistura para o silo basculante e misturar durante 30 minutos a 13 rpm. Peneirar o pó de amido fluivel (5% de silício) por um peneiro de 10 mesh e adicionar à mistura no silo basculante. Misturar durante 15 minutos a 13 rpm. Encher cápsulas de tamanho 0. Refrigerar as cápsulas cheias em bolsas de folha de alumínio seladas a 2-8 °C.

Demonstração da Função A base livre de SAM Classic foi divulgada na 16 ΡΕ1773811 patente WO 98/09625 (Exemplo 87 da mesma) . No ensaio de "Funcional.Agonist B3", este material de base livre foi descrito como tendo pelo menos 30% ... da resposta do isoproterenol numa dose única de 50 mmol. As titulações de resposta à dose nos agonistas descritos revelam valores de EC5o < 10 mM ...

Quando comparado com os receptores Βχ e B2 no ensaio funcional, ensaios de titulação de dose indicam que é observado um estimulo do receptor muito reduzido ou nenhum estimulo com os compostos da invenção.

Utilidades

As doenças, desordens ou condições para as quais o Hidrato SAM Classic é útil no tratamento incluem, mas não estão limitadas a, diabetes mellitus Tipo 2 e obesidade. Os pacientes humanos necessitados de tratamento de obesidade e/ou diabetes Tipo 2 são tipicamente aqueles com um indice de massa corporal (BMI) > 30 ou aqueles com um BMI > 27 quando estão presentes co-morbilidades, por exemplo, hipertensão, colesterol elevado, doença cardiaca ou diabetes.

Dose A dose especifica administrada é determinada 17 ΡΕ1773811 pelas circunstâncias particulares inerentes a cada situação. Estas circunstâncias incluem: a via de administração (preferencialmente oral), a história médica do paciente receptor, a condição patológica ou sintoma a ser tratado, a severidade da condição/sintoma a ser tratado, e a idade do receptor. 0 médico do paciente receptor deverá determinar a dose terapêutica administrada mediante as circunstâncias pertinentes. Geralmente, uma dose diária minima eficaz será aproximadamente 1 mg ou mais. Tipicamente, uma dose diária máxima eficaz não excederá aproximadamente 600 mg.

Terapia de combinação A base livre de SAM Classic, ou um sal farmacêutico do mesmo (preferencialmente o sal de hemisuccinato da base livre de SAM Classic, mais preferencialmente o Hidrato SAM Classic), podem ser usados em combinação com outras drogas que são usadas no tratamento de doenças ou condições para as quais os presentes sais são úteis, por exemplo, no tratamento de obesidade e/ou diabetes Tipo 2. Esta(s) outra(s) droga(s) pode(podem) ser administrada(s) , por uma via e numa quantidade geralmente usada para esse fim, contemporaneamente ou sequencialmente com a base livre de SAM Classic (ou sal do mesmo) . Quando a base livre de SAM Classic, ou um sal do mesmo, é usada contemporaneamente com uma ou mais outras drogas, pode ser preferida uma forma de dosagem unitária farmacêutica contendo tais outras drogas para além da base livre de SAM Classic (ou sal do mesmo). Por conseguinte, as composições farmacêuticas da 18 ΡΕ1773811 presente invenção incluem aquelas que contêm também um ou mais outros ingredientes activos, para além da base livre de SAM Classic (ou sal do mesmo).

Uma terapia de combinação preferida para o tratamento de obesidade é o uso de Hidrato SAM Classic em combinação com Meridia® (sibutramina ou metabólitos activos de sibutramina, por exemplo, desmetil-sibutramina e di-desmetil-sibutramina, preferencialmente com cloridrato de sibutramina mono-hidratado) ou com Xenical® (orlistat).

Lisboa, 12 de Outubro de 2010

Claims

ΡΕ1773811 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um hidrato cristalino variável de sal de hemi-succinato de (S)-(3-piridinocarboxamida, 6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-metilpro-pil]fenoxi]), em que o teor de água em peso do dito hidrato está entre 6 e 11% quando medido a 22 + 5 °C e entre 10-80% de humidade relativa; o etanol está presente em <1% em peso; e que tem um difractograma de raios X que contém os seguintes picos: 7,6 ± 0,1, 8,0 ± 0,1, 8,8 ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,1 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 15,3 ± 0,1 e 15,5 ± 0,1° em 2Θ; quando o difractograma é obtido a 20-25 °C e 25-30% de humidade relativa (HR) usando-se uma fonte de radiação de cobre (CuKa; λ = 1,54056 Â).
2. O hidrato da reivindicação 1, em que o teor de água está entre 7,5 e 11%.
3. O hidrato da reivindicação 1 ou 2 tendo um difractograma de raios X que contém adicionalmente os seguintes picos: 13,1 ± 0,1 e 15,5 ± 0,1° em 2Θ.
4. 0 hidrato da reivindicação 3 tendo um difractograma de raios X que contém adicionalmente os seguintes picos: 8,0 ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, e 15,3 ± 0,1° em 2Θ.
5. O hidrato da reivindicação 1 que tem um 2 ΡΕ1773811 espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido que contém picos nos seguintes desvios quimicos: 59,8 ± 0,1, 111,4 ± 0,1 e 151,4 ± 0,1 ppm quando o hidrato foi equilibrado a 33% de H.R. antes da recolha dos dados.
6. O hidrato da reivindicação 5 que tem um espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido que contém picos adicionais nos seguintes desvios quimicos: 99,2 ± 0,1, 102,4 ± 0,1, 134,9 ± 0,1, 146,9 ± 0,1 e 149,2 ± 0,1 ppm.
7. O hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-6 em que a quantidade de impurezas quimicas presentes é <2% em peso.
8. O hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que a quantidade de etanol presente é <1% em peso.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-8 e um veiculo farmacêutico.
10. A composição farmacêutica da reivindicação 9 que contém entre 1 e 600 mg do hidrato.
11. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 compreendendo adicionalmente um ou mais outros ingredientes activos. 3 ΡΕ1773811
12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que os outros ingredientes activos são seleccionados de entre sibutramina, desmetil-sibutramina ou di-desmetil-sibutramina.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o outro ingrediente activo é cloridrato de sibutramina mono-hidratado.
14. 0 hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-8 ou uma composição de qualquer uma das reivindicações 9-13 para uso no tratamento de um corpo humano por terapia.
15. 0 uso de um hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-8 ou de uma composição de qualquer uma das reivindicações 9-13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de obesidade ou diabetes Tipo 2.
16. 0 uso de um hidrato de qualquer uma das reivindicações 1-8 ou de uma composição de qualquer uma das reivindicações 9-13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de obesidade. Lisboa, 12 de Outubro de 2010