BR112020021394A2 - as formas cristalinas de um composto - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere ao campo farmacêutico e fornece formas cristalinas, solvatos e as formas cristalinas dos mesmos do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila e as composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, assim como métodos para preparar o mesmo e o uso do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “AS FORMAS CRISTALINAS DE UM COMPOSTO” Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere ao campo farmacêutico e fornece formas cristalinas inovadoras, solvatos e as formas cristalinas dos mesmos do composto (S)- 4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila e as composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, assim como métodos para preparar o mesmo e o uso do mesmo.
Fundamentos da Invenção
[002] A PI3K (fosfatidilinositol-3-quinase) é uma família de lipídio quinases, e acredita-se que a anormalidade na via de sinalização mediada por PI 3K exerce funções cruciais na ocorrência e no desenvolvimento de uma variedade de tumores malignos. A desregulação e ativação excessiva da via PI3K/AKT foram encontradas em células cancerosas. A PI 3Kδ também está envolvida em funções do sistema imune de mamíferos, incluindo transdução de sinal de célula B, célula T, mastócito, célula dendrítica, neutrófilos, célula NK e monócito/fagócito. Estudos mostraram que, a inibição de PI 3K, incluindo inibição seletiva da atividade PI 3Kδ é útil para o tratamento contra doenças autoimunes ou doenças inflamatórias, tais como: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica,
doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase e asma. Além disso, a inibição de PI3K, incluindo inibição seletiva de atividade de PI3Kδ também é útil no tratamento contra câncer, especialmente malignidade hematológica tal como: linfoma, leucemia e mieloma múltiplo.
[003] O composto relevante (S)-4-amino-6-((1-(3- cloro-6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila da presente invenção, com a estrutura química da Fórmula A, tem o efeito de inibir com eficácia a PI 3K, especialmente inibir a atividade de PI3Kδ. Desse modo, é útil no tratamento de doenças em resposta à inibição da atividade PI3K, tal como o tratamento contra doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer.
Fórmula A
[004] O fenômeno em que um composto poderia existir em duas ou mais estruturais cristalinas é conhecido como polimorfismo. Muitos compostos pode existir como vários cristais polimórficos e também em uma forma de sólido amorfo.
No entanto, até que o polimorfismo de um composto seja descoberto, é altamente imprevisível (1) se um composto particular exibirá polimorfismo, (2) como preparar quaisquer tais polimorfismos desconhecidos e (3) como são as propriedades, tais como estabilidade de quaisquer polimorfismos desconhecidos. Consultar, por exemplo, J.
Bernstein “Polymorphism in Molecular Crystals”, Oxford University Press, (2002).
[005] Visto que as propriedades de um material sólido dependem da estrutura assim como da natureza do próprio composto, diferentes formas sólidas de um composto podem e muitas vezes de fato exibem diferentes propriedades físicas e químicas assim como diferentes propriedades farmacêuticas. Diferenças em propriedades químicas podem ser determinadas, analisadas e comparados por meio de várias técnicas analíticas. Essas diferenças podem ser usadas, por fim, para diferenciar dentre diferentes formas sólidas. Além disso, as diferenças em propriedades físicas, tais como solubilidade, e propriedades biofarmacêuticas, tais como biodisponibilidade, também são importantes durante a descrição do estado sólido de um composto farmacêutico. De modo semelhante, no desenvolvimento de um composto farmacêutico, tal como o composto da Fórmula A, novas formas cristalinas e amorfas do composto farmacêutico também são importantes.
[006] O composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-
carbonitrila, assim como a preparação do mesmo foram descritos no pedido de patente n° WO2016045591A1.
Conteúdo da Invenção Sumário
[007] Após extensas explorações e pesquisas, constatou-se que o composto da Fórmula A (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila pode existir em diferentes formas cristalinas (isto é, polimorfismos) e pode formar solvatos com determinados solventes. Foram feitos extensos estudos nos polimorfismos do composto da Fórmula A e, finalmente, foram preparadas e determinadas as formas cristalinas que atendem à exigência de uso farmacêutico. Com base nesses estudos, a presente invenção fornece as várias formas cristalinas do composto da Fórmula A e os solvatos e as formas cristalinas dos mesmos, que são projetados como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII respectivamente.
[008] Em um aspecto, os polimorfos do composto da Fórmula A ou os solvatos dos mesmos fornecidos pela presente invenção têm boa cristalinidade e boa estabilidade e são não higroscópicos.
[009] Primeiramente, a presente invenção fornece a Forma I cristalina da (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-
carbonitrila, isto é, a Forma I do composto da Fórmula A.
[0010] Em segundo lugar, a presente invenção fornece a Forma IV cristalina da (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila, isto é, a Forma IV do composto da Fórmula A.
[0011] Além disso, a presente invenção fornece a Forma V cristalina da (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila, isto é, a Forma V do composto da Fórmula A.
[0012] Ainda adicionalmente, a presente invenção fornece os solvatos de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila, que são solvato de acetona e água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A.
[0013] Além disso, a presente invenção fornece os solvatos de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila, que são solvato de monoacetona e água e solvato de i-propanol (que contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol) do composto da Fórmula A.
[0014] Além disso, a presente invenção fornece solvato de monoacetona de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila, que é a Forma VI do composto da Fórmula A.
[0015] Adicionalmente, a presente invenção fornece água e solvato de i-propanol (que contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol) da (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro- 6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina- 5-carbonitrila, que é a Forma VIII do composto da Fórmula A.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção fornece os métodos de preparação para as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos da composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII), que são reproduzíveis e fáceis na operação.
[0017] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de uma ou mais dentre as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII) e uma quantidade restante de pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0018] A presente invenção fornece, também, um método para tratar doenças em resposta à inibição da atividade de PI3K que compreende administrar a um indivíduo com necessidade dos mesmo uma quantidade eficaz de uma ou mais dentre as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou a Forma VIII) da presente invenção.
[0019] A presente invenção fornece adicionalmente um uso das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tal como, a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou Forma VIII) na fabricação de um medicamento para tratar doenças em resposta à inibição da atividade de PI3K. Em algumas modalidades, as ditas doenças em resposta à inibição da atividade de PI3K são selecionadas a partir de doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica). Em algumas modalidades, as ditas doenças autoimunes ou doenças inflamatórias são selecionadas a partir de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase e asma. Em algumas modalidades, o dito câncer é selecionado a partir de linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK, e linfoma difuso de células B grandes), leucemia (tal como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo, e macroglobulinemia de Waldenstrom.
Breve Descrição das Figuras
[0020] A Figura 1 mostra um difratograma de pó de raio X da Forma I do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo 2 teta de difração, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[0021] A Figura 2 mostra um perfil de varredura diferencial de calorimetria (DSC) da Forma I do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (em mW).
[0022] A Figura 3 mostra um perfil termogravimétrico (TG) da Forma I do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de peso (%).
[0023] A Figura 4 mostra um difratograma de pó de raio X da Forma IV do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo 2 teta de difração, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[0024] A Figura 5 mostra um perfil de varredura diferencial de calorimetria (DSC) da Forma IV do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (em mW).
[0025] A Figura 6 mostra um perfil termogravimétrico (TG) da Forma IV do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de peso (%).
[0026] A Figura 7 mostra um difratograma de pó de raio V da Forma IV do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo 2 teta de difração, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[0027] A Figura 8 mostra um perfil de varredura diferencial de calorimetria (DSC) da Forma V do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (em mW).
[0028] A Figura 9 mostra um perfil termogravimétrico (TG) da Forma V do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (em °C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de peso (%).
[0029] A Figura 10 mostra uma difratograma de pó de raio X da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo 2 teta de difração, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[0030] A Figura 11 mostra um perfil de varredura diferencial de calorimetria (DSC) da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (°C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[0031] A Figura 12 mostra um perfil termogravimétrico (TG) da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (°C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de peso (%).
[0032] A Figura 13 mostra um difratograma de pó de raio X da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota o ângulo 2 teta de difração, e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a intensidade de difração (%).
[0033] A Figura 14 mostra um perfil de varredura diferencial de calorimetria (DSC) da Forma VIII da água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (°C), e O eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o fluxo de calor (mW).
[0034] A Figura 15 mostra um perfil termogravimétrico (TG) da Forma VIII de água e solvato de i- propanol do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a temperatura (°C), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota o porcentagem em peso (%).
[0035] A Figura 16 mostra um gráfico isotérmico de sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma I do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a umidade relativa (%), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de mudança de peso (%).
[0036] A Figura 17 mostra um gráfico isotérmico de sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma IV do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a umidade relativa (%), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de mudança de peso (%).
[0037] A Figura 18 mostra um gráfico isotérmico de sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma V do composto da Fórmula A, em que o eixo geométrico horizontal (eixo geométrico X) plota a umidade relativa (%), e o eixo geométrico vertical (eixo geométrico Y) plota a porcentagem de mudança de peso (%).
Definições
[0038] Salvo quando indicado de outro modo, as abreviações ou termos a seguir, conforme usado no presente documento (incluindo o relatório descritivo e as reivindicações), têm os significados, conforme apresentado a seguir. Deve-se observar que as formas singulares e os artigos “um”, “uma”, “o” “a” no relatório descritivo e nas reivindicações incluem referências ao plural, salvo quando indicado claramente de outro modo.
[0039] O termo “formas cristalinas da presente invenção”, conforme usado no presente documento, se refere às formas cristalinas Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou Forma VIII do composto da Fórmula A ou aos solvatos das mesmas ou qualquer mistura das mesmas. “Forma”, “forma cristalina” e “polimorfo” pode ser usada de maneira intercambiável no presente documento.
[0040] O termo “composto da Fórmula A” ou “(S)-4- amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazo [1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila”, conforme usado no presente documento, se refere a um composto que tem a estrutura química a seguir da Fórmula A (também denominado de “composto A”):
Fórmula A.
[0041] O termo “C1-6 alcanol”, conforme usado no presente documento, se refere a um álcool alquílico completamente saturado, reto ou ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem, porém sem limitação metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n- butanol, i-butanol, t-butanol, n-pentanol, i-pentanol, n- hexanol e semelhantes.
[0042] O termo “C5-8 alcano reto ou ramificado”, conforme usado no presente documento se refere a um hidrocarboneto completamente saturado, reto ou ramificado que tem 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Os exemplos incluem, porém sem limitação n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano e semelhantes.
[0043] O termo “cerca de”, conforme usado no presente documento, se refere ao desvio de um determinado valor numérico de, no máximo, ±10%.
[0044] O termo “substancialmente livre de outras”, conforme usado no presente documento, significam que o teor das ditas outras formas é inferior a 50%, de preferência,
inferior a 40%, de preferência, inferior a 30%, de preferência, inferior a 20%, de preferência, inferior a 10%, de preferência, inferior a 5%, de preferência, inferior a 1% em peso, com base no peso total das formas.
[0045] O termo “solução”, conforme usado no presente documento, significa uma mistura de um ou mais solutos em um ou mais solventes, para um determinado uso. A solução deve abranger misturas homogêneas assim como misturas heterogêneas, tais como pastas fluidas ou outras misturas de suspensão que têm material insolúvel (não dissolvida).
[0046] O termo “solvente orgânico”, conforme usado no presente documento, deve significar amplamente qualquer solvente orgânico apropriado durante um determinado uso revelado no presente documento.
[0047] O termo “solvente de dissolução”, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer solvente orgânico apropriado que tem capacidade para dissolver, completa ou parcialmente, os solutos sob condições apropriadas, tais como uma quantidade apropriada e uma temperatura apropriada, por exemplo, temperatura ambiente ou uma temperatura elevada.
[0048] O termo “solvente antidissolução”, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer solvente orgânico apropriado no qual a substância tem menos solubilidade que no solvente de dissolução.
[0049] O termo “quantidade eficaz” do composto da
Fórmula A e de formas cristalinas do mesmo, solvatos e formas cristalinas dos mesmos, significa uma quantidade que é eficaz no alívio ou aprimoramento das doenças em resposta à inibição da atividade de PI3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica) quando administrado a um indivíduo, que pode ser um ser humano, animal ou semelhante, em que as doenças em resposta à inibição da atividade de PI 3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica) incluem, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide,
esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, asma, linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt,
linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK, e linfoma difuso de células B grandes), leucemia
(tal como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo, e macroglobulinemia de
Waldenstrom. “Quantidade eficaz” pode variar com vários fatores, tais como o composto, estado da doença a ser tratado, gravidade da doença a ser tratada, idade e estado indivíduo, rota e forma de administração, decisão do médico responsável ou um profissional de veterinária e assim por diante.
[0050] O termo “individual” ou “indivíduo”, conforme usado no presente documento, significa mamíferos e não mamíferos. Os mamíferos significam qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém sem limitação, seres humanos; primatas não humanos, tais como chimpanzés e outros primatas e espécies de macacos; animais de pecuária, tais como gado, cavalos, ovelha, cabras e suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cachorros e gatos; animais laboratoriais incluindo roedores, tais como ratos, tais como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia; e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros e semelhantes. O termo “individual” ou “indivíduo” não denota uma idade ou sexo particular Descrição detalhada da invenção
[0051] A presente invenção fornece formas cristalinas inovadoras, solvatos e as formas cristalinas dos mesmos do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5- carbonitrila.
[0052] As formas cristalinas da presente invenção têm boa cristalinidade e boa estabilidade e são não higroscópico. As formas cristalinas da presente invenção têm boa reprodutibilidade e podem realizar a produção amplificada repetível; ademais, as mesmas são estáveis em formulações comuns, então, é conveniente que sejam usadas na fabricação de formulações e tratamento contra doenças. Além disso, as formas cristalinas da presente invenção têm alta pureza e menos resíduo de solvente , o que atende às exigências de qualidade de fármaco em grande volume, tal como ICH Q3A.
[0053] A pessoa de habilidade comum na técnica pode verificar as vantagens acima das formas cristalinas da presente invenção de acordo com os métodos de teste revelados nas farmacopeias e a modificação dos mesmos ou os métodos convencionais na técnica.
[0054] Conforme descrito no presente documento, as formas cristalinas da presente invenção podem ser identificadas por um ou mais métodos analíticos em estado sólido. Por exemplo, as formas cristalinas da presente invenção podem ser identificadas por um ou mais métodos, por exemplo, difração de pó de raio X, parâmetros de rede de um cristal único, Espectroscopia Infravermelha de Fourier, dados analíticos de varredura diferencial de calorimetria e/ou uma curva termogravimétrica. Ademais, caso o resultado identificado ou analítico por um dentre os métodos é c consistente com aquele das formas da presente invenção, isso não significa que o resultado por quaisquer outros métodos é consistente com aquele das formas da presente invenção.
[0055] Conforme descrito no presente documento, as novas formas cristalinas podem ser identificadas de acordo com a difração de pó de raio X. No entanto, é conhecido na técnica que a intensidade de pico e/ou picos medidos no difratograma de pó de raio X pode variar com a condição de experimento diferente, por exemplo, condições de teste de difração diferente e/ou orientações preferenciais ou semelhante. Além disso, o valor de 2θ medido pode ser submetido a um erro de cerca de ±0,2 2θ devido à diferente precisão do instrumento. No entanto, sabe-se que, em comparação às posições de picos, os valores de intensidade relativa dos picos dependem mais de determinadas propriedades das amostras testadas, por exemplo, tamanho de cristal na amostra, efeito de orientação de cristalinidade de pureza dos materiais analíticos. Portanto, o desvio da intensidade de pico em cerca de ± 20% ou mais pode ocorrer.
No entanto, apesar de erros experimentais, erros instrumentais, orientação preferencial e semelhantes, um especialista no assunto da técnica pode obter informações suficientes a partir dos dados XRPD fornecidos no presente documento para identificar a Forma I e quaisquer outras formas cristalinas da presente invenção.
Forma I
[0056] A presente invenção fornece Forma I do composto da Fórmula A.
[0057] Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A pode ser identificada de acordo com a difração de pó de raio X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma I do composto da Fórmula A incluem 6,8, 10,0, 16,5, 20,1 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0058] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma I do composto da Fórmula A incluem 6,8, 10,0, 13,7, 14,4, 15,3, 16,5, 20,1, 21,3, e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0059] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma I do composto da Fórmula A incluem 6,8, 8,0, 10,0, 12,1, 13,7, 14,4, 15,0, 15,3, 16,5, 18,7, 20,1, 21,3 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0060] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma I do composto da Fórmula A incluem 6,8, 7,6, 8,0, 10,0, 12,1, 12,6, 13,7, 14,4, 15,0, 15,3, 16,2, 16,5, 17,0, 18,7, 20,1, 21,3 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0061] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma I do composto da Fórmula A incluem 6,8, 7,6, 8,0, 10,0, 12,1, 12,6, 13,7, 14,4, 15,0, 15,3, 16,2, 16,5, 17,0, 17,9, 18,7, 20,1, 21,3, 22,6, 23,1, 25,4, 26,1 e 29,0 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0062] Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A tem um difratograma, conforme mostrado na Figura
1.
[0063] Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A pode ser caracterizado por varredura diferencial de calorimetria (DSC). Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A tem uma curva de DSC, conforme mostrado na Figura 2. No perfil de DSC , o pico endotérmico da Forma I do composto da Fórmula A está em cerca de 261,2 a 262,1 °C.
[0064] Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A tem uma curva de TGA, conforme mostrado na Figura 3, o que indica que a Forma I é um material anidro ou um cristal puro.
[0065] Em algumas modalidades, a Forma I do composto da Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma I do composto da Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior a 0%. Além disso, o teor em peso da Forma I do composto da Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%.
Além disso, o teor em peso da Forma I do composto da Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma I Método A
[0066] A presente invenção se refere a um método para preparar a Forma I do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter uma solução; por exemplo, sendo que o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetato de etila, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, butanona, tolueno, diclorometano, uma mistura de etanol e ácido acético, uma mistura de acetato de etila e acetona, uma mistura de acetato de etila e i- propanol ou uma mistura de butanona e etanol; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite; (3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[0067] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetato de etila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, butanona, tolueno e diclorometano.
[0068] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de etanol/ácido acético (cerca de 25/4 em V/V), acetato de etila/acetona (de cerca de 7/3 a cerca de 3/7 em V/V), acetato de etila/i- propanol (de cerca de 7/3 a cerca de 3/7 em V/V), butanona/etanol (de cerca de 1/1 a cerca de 1/4 in V/V) e semelhantes.
[0069] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento lentamente durante agitação, por exemplo, agitação a uma taxa moderada, por exemplo, a uma taxa em uma faixa de 50 a 200 rpm.
[0070] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento natural ou a uma temperatura controlada até temperatura ambiente ou uma temperatura inferior, tal como 25 a 30 °C, 20 a 25 °C, 5 a 10 °C e semelhantes.
[0071] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem ser determinados convencionalmente por um especialista no assunto da técnica,
sendo apropriado de modo que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas são mantidas.
Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 55 a 60 °C, tal como 55 °C, 58 °C ou 60 °C. Em algumas modalidades, o tempo de secagem é 1 a 24 horas, tal como 1 hora, 1,5 hora, 2 horas ou 16 horas.
Método B
[0072] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma I do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução ou com um solvente misturado que consiste em tetra-hidrofurano e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter a primeira solução; por exemplo, sendo o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de um ou mais dentre acetato de etila, 1,4-dioxano, etanol e tetra-hidrofurano; (2) adicionar pelo menos um solvente antidissolução à dita primeira solução a fim de obter a segunda solução e, em seguida, resfriar a segunda solução até que o sólido precipite; ou alternativamente resfriar primeiramente a dita primeira solução e, em seguida, adicionar pelo menos um solvente antidissolução até que o sólido precipite; desde que, quando o dito solvente de dissolução na etapa (1) for etanol, o solvente antidissolução não seja água; (3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[0073] Em algumas modalidades, o dito tetra- hidrofurano e água são misturados em uma razão apropriada.
Em algumas modalidades, a razão de volume entre tetra- hidrofurano e água é cerca de 4/1.
[0074] Em algumas modalidades, o dito solvente antidissolução é selecionado a partir de água, C 5-8 alcano reto ou ramificado (tal como n-heptano) e éter isopropílico.
[0075] Em algumas modalidades, a razão de volume entre o dito pelo menos um solvente de dissolução ou o solvente misturado que consiste em tetra-hidrofurano e água e o dito pelo menos um solvente antidissolução está em uma faixa de cerca de 1/3 a cerca de 6/1, tal como 1/2,7, 1/1,33, 1/1, 1,2/1, 5,4/1.
Método C
[0076] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma I do composto da Fórmula A que compreende: (1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila em um solvente; por exemplo, sendo que o dito solvente é selecionado a partir de um ou mais dentre acetato de etila, tolueno, tetra- hidrofurano e etanol; (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1), desde que, quando o dito solvente na etapa (1) for etanol, o tempo de agitação não deverá ser inferior a 24 horas; (3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[0077] Em algumas modalidades, o dito sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenil imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila usado na etapa (1) pode estar em quaisquer formas, tal como uma forma cristalina única ou forma amorfa, por exemplo, a Forma IV ou Forma V ou uma mistura de duas ou mais dentre as formas cristalinas ou forma amorfa.
[0078] Em algumas modalidades, na dita etapa (1), o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila não é dissolvido completamente no sistema de suspensão, isto é, parte do composto permanece como um sólido.
[0079] Em algumas modalidades, o dito solvente é selecionado a partir de um ou mais dentre acetato de etila e tolueno.
[0080] Em algumas modalidades, o aquecimento pode ser aplicado na dita etapa (2) durante agitação a suspensão,
e a temperatura de aquecimento não é mais alta que o ponto de ebulição do solvente sistema, tal como por meio de aquecimento até refluxo.
[0081] Deve-se entender que a Forma I do composto da Fórmula A pode ser preparada através de um ou mais dentre os métodos acima.
Forma IV
[0082] A presente invenção fornece a Forma IV do composto da Fórmula A.
[0083] Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A pode ser identificada de acordo com a difração de pó de raio X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma IV do composto da Fórmula A incluem 4,6, 9,2, 15,5, 17,8 e 19,0 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0084] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma IV do composto da Fórmula A incluem 4,6, 9,2, 11,5, 12,0, 13,2, 15,5, 16,0, 19,0, e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0085] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma IV do composto da Fórmula A incluem 4,6, 9,2, 9,7,
11,3, 11,5, 12,0, 13,2, 13,8, 14,7, 15,5, 16,0, 17,8, 19,0, 22,3, e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0086] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma IV do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,2, 8,2, 9,2, 9,7, 11,3, 11,5, 12,0, 13,2, 13,8, 14,4, 14,7, 15,5, 16,0, 16,5, 17,8, 19,0, 22,3 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0087] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma IV do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,2, 8,2, 9,2, 9,7, 11,3, 11,5, 12,0, 13,2, 13,8, 14,4, 14,7, 15,5, 16,0, 16,5, 17,8, 18,2, 19,0, 19,5, 21,1, 21,6, 22,3, 22,6 e 23,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[0088] Em algumas modalidades, Forma IV do composto da Fórmula A tem um difratograma, conforme mostrado na Figura
4.
[0089] Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A pode ser caracterizado por varredura diferencial de calorimetria (DSC). Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A tem uma curva de DSC, conforme mostrado na Figura 5. No perfil de DSC, o pico endotérmico da Forma IV do composto da Fórmula A é cera de 261,8 a 263,8 °C.
[0090] Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A tem uma curva de TGA, conforme mostrado na Figura 6, o que indica que a Forma IV é um material anidro ou um cristal puro.
[0091] Em algumas modalidades, a Forma IV do composto da Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma IV do composto da Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior a 0%. Além disso, o teor em peso da Forma IV do composto da Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%.
Adicionalmente, o teor em peso da Forma IV do composto da Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma IV Método A
[0092] A presente invenção se refere a um método para preparar a Forma IV do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução ou com um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água e aquecer a mistura até refluxo até de obter uma solução; por exemplo, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de C 1-6 alcanol, uma mistura de i-propanol e ácido acético ou uma mistura de metanol e ácido acético; sendo que o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado a partir de C 1-6 alcanol, desde que, o dito solvente orgânico miscível em água não seja t- butanol; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite; (3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[0093] Em algumas modalidades, o dito C 1-6 alcanol é selecionado a partir de metanol, etanol, i-propanol e n- butanol. Em algumas modalidades, o dito C1-6 alcanol é selecionado a partir de metanol, etanol e i-propanol. Em algumas modalidades, o dito C 1-6 alcanol é selecionado a partir de etanol.
[0094] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado a partir de etanol, i-propanol e n-butanol.
[0095] Em algumas modalidades, a porcentagem em volume do dito solvente orgânico miscível em água no dito solvente misturado não é maior que cerca de 95%, tal como s 95%, 90%, 80%, 70% e semelhantes.
[0096] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de i- propanol/ácido acético (cerca de 22/1 em V/V), metanol/ácido acético (cerca de 25/3 em V/V) e semelhantes.
[0097] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento lentamente durante agitação, por exemplo, agitação a uma taxa moderada, por exemplo, a uma taxa em uma faixa de 50 a 200 rpm. Em algumas modalidades, a agitação é aplicada após o resfriamento, e o tempo de agitação é, de preferência, no máximo 24 horas.
[0098] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por natural ou a uma temperatura controlada (por exemplo, a uma taxa de resfriamento de 0,2 °C/min, 0,5 °C/min, 2 °C/min e semelhantes) à temperatura ambiente ou temperatura inferior, tal como 20 a 25 °C, 0 a 5 °C e semelhantes.
[0099] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem ser determinados convencionalmente por um especialista no assunto da técnica, sendo apropriado de modo que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas são mantidas.
Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 50 a 60 °C, tal como 55 °C. Em algumas modalidades, o tempo de secagem é 1 a 24 horas, tal como 1,5 hora, 2 horas, 5 horas, ou 17 horas.
Método B
[00100] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma IV do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução ou com um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter a primeira solução; por exemplo, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de metanol, etanol, i-propanol ou uma mistura de 1,4-dioxano e etanol; sendo que o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado a partir de C 1-6 alcanol ou uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol; (2) adicionar pelo menos um solvente antidissolução à dita primeira solução a fim de obter a segunda solução e, em seguida, resfriar a segunda solução até que o sólido precipite; ou alternativamente resfriar primeiramente a dita primeira solução e, em seguida, adicionar pelo menos um solvente antidissolução até que o sólido precipite; (3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00101] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de 1,4- dioxano/etanol (cerca de 1/5 em V/V) e semelhantes.
[00102] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado a partir de C 1-6 alcanol, tal como metanol, etanol e i-propanol. Em algumas modalidades, a porcentagem em volume do dito solvente orgânico miscível em água no dito solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água não é maior que cerca de 95%, tal como 95%, 80%, 70% e semelhantes.
[00103] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água e água são misturados em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume entre o solvente orgânico miscível em água e água está em uma faixa de cerca de 6/1 a 4/1, tal como metanol/água (cerca de 16/3 em V/V), tetra-hidrofurano/etanol/água (cerca de 1/99/25, cerca de 5/95/25 ou cerca de 10/90/25 em V/V).
[00104] Em algumas modalidades, o dito solvente antidissolução é selecionado a partir de água.
[00105] Em algumas modalidades, a razão de volume entre o dito pelo menos um solvente de dissolução ou o solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água e água e o dito pelo menos um solvente antidissolução está em uma faixa de cerca de 1/3 a cerca de 2/1, tal como 1/2,1, 1/1,4, 1/1, 1,36/1.
[00106] Em algumas modalidades, o dito solvente antidissolução pode ser todo adicionado em uma porção ou adicionado em lotes.
Método C
[00107] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma IV do composto da Fórmula A que compreende: (1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila em um solvente; em que o dito solvente é selecionado a partir de C 1-6 alcanol, água ou um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como aqueles selecionados a partir de metanol, etanol e i-propanol) e água; (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1), desde que, quando o dito solvente na etapa (1) for etanol, o tempo de agitação deverá ser inferior a 24 horas; (3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00108] Em algumas modalidades, o dito sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenil imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila usado na etapa (1) pode estar em quaisquer formas, por exemplo, uma forma cristalina única ou forma amorfa, tal como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou a Forma VIII ou uma mistura de duas ou mais dentre as formas cristalinas ou a forma amorfa.
[00109] Em algumas modalidades, na dita etapa (1), o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila não é dissolvido completamente no sistema de suspensão, isto é, parte do composto permanece como um sólido.
[00110] Em algumas modalidades, o dito C 1-6 alcanol é selecionado a partir de metanol, etanol e i-propanol.
[00111] Em algumas modalidades, o dito solvente orgânico miscível em água é selecionado a partir de metanol.
Em algumas modalidades, a porcentagem em volume do dito solvente orgânico miscível em água no dito solvente misturado é inferior a cerca de 25%, tal como 10%.
[00112] Em algumas modalidades, o aquecimento pode ser aplicado na dita etapa (2) durante a agitação da suspensão, e a temperatura de aquecimento não é superior ao ponto de ebulição do solvente sistema, tal como 60 a 70 °C, 70 a 80 °C, 75 a 85 °C e semelhantes. O dito aquecimento pode facilitar a conversão do sólido no sistema de suspensão na Forma IV do composto da Fórmula A.
[00113] Deve-se entender que a Forma IV do composto da Fórmula A pode ser preparada através de um ou mais dentre os métodos acima.
Forma V
[00114] A presente invenção fornece a Forma V do composto da Fórmula A.
[00115] Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A pode ser identificada de acordo com a difração de pó de raio X. Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma V do composto da Fórmula A incluem 7,3, 11,6, 14,6, 19,3 e 23,4 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00116] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,3, 8,9, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 18,0, 19,3 e 23,4 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00117] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma V do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,3, 8,9, 10,0, 11,2, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 16,0, 18,0, 19,3, 20,0, e 23,4 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00118] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma V do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,3, 8,9, 10,0, 11,2, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 16,0, 18,0, 19,3, 20,0, 22,7,
23,4, 25,1, 26,0 e 27,2 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00119] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma V do composto da Fórmula A incluem 4,6, 7,3, 8,9, 10,0, 11,2, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 16,0, 17,7, 18,0, 19,3, 20,0, 22,7, 23,4, 24,0, 25,1, 26,0, 27,2, 28,4 e 29,7 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00120] Em algumas modalidades, Forma V do composto da Fórmula A tem um difratograma, conforme mostrado na Figura
7.
[00121] Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A pode ser caracterizado por varredura diferencial de calorimetria (DSC). Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A tem uma curva de DSC, conforme mostrado na Figura 8. No perfil de DSC, o pico endotérmico da Forma V do composto da Fórmula A é cerca de 261,4 a 262,4 °C.
[00122] Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A tem uma curva de TGA, conforme mostrado na Figura 9, o que indica que a Forma V é um material anidro ou um cristal puro.
[00123] Em algumas modalidades, a Forma V do composto da Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma V do composto da Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior a 0%. Além disso, o teor em peso da Forma V do composto da Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%.
Adicionalmente, o teor em peso da Forma V do composto da Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma V Método A
[00124] A presente invenção se refere a um método para preparar a Forma V do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução ou com um solvente misturado que consiste em acetonitrila e água e aquecer a mistura até refluxo afim de obter uma solução; por exemplo, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetonitrila, uma mistura de acetonitrila e ácido acético, uma mistura de acetonitrila e acetato de etila, uma mistura de acetonitrila e butanona, uma mistura de acetonitrila e tetra-hidrofurano ou uma mistura de acetona e etanol; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite;
(3) isolar a fim de obter a Forma V sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00125] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetonitrila.
[00126] Em algumas modalidades, no dito solvente misturado que consiste em acetonitrila e água, a porcentagem em volume da dita acetonitrila no dito solvente misturado é 90%.
[00127] Em algumas modalidades, o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetonitrila/ácido acético (cerca de 14/1 em V/V), acetonitrila/acetato de etila (cerca de 7/3 em V/V), acetonitrila/butanona (cerca de 1/1 em V/V), acetonitrila/tetra-hidrofurano (cerca de 7/3 em V/V), acetona/etanol (cerca de 1/4 em V/V) e semelhantes.
[00128] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento lentamente durante agitação, por exemplo, agitação a uma taxa moderada, por exemplo, a uma taxa em uma faixa de 50 a 200 rpm.
[00129] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento natural ou a uma temperatura controlada à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior, tal como 20 a 25 °C, -10 - 5 °C e semelhantes.
[00130] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem ser determinados convencionalmente por um especialista no assunto da técnica, sendo apropriado de modo que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas são mantidas.
Em algumas modalidades, a temperatura de secagem é 50 a 60 °C, tal como 50 °C ou 60 °C. Em algumas modalidades, o tempo de secagem é 1 a 24 horas, tal como 1 hora ou 16 horas.
Método B
[00131] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma V do composto da Fórmula A que compreende: (1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila em acetonitrila; (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1); (3) isolar a fim de obter a Forma V sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00132] Em algumas modalidades, o dito sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenil imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila usado na etapa (1) pode estar em quaisquer formas, por exemplo, uma forma cristalina única ou forma amorfa, tal como a Forma
I, Forma IV, ou Forma V ou uma mistura de duas ou mais dentre formas cristalinas ou forma amorfa.
[00133] Em algumas modalidades, na dita etapa (1), o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila não é dissolvido completamente no sistema de suspensão, isto é, parte do composto permanece como um sólido.
[00134] Em algumas modalidades, o aquecimento pode ser aplicado na dita etapa (2) durante agitação da suspensão, e a temperatura de aquecimento não é superior ao ponto de ebulição do solvente sistema, tal como 70 a 80 °C.
[00135] Deve-se entender que a Forma V do composto da Fórmula A pode ser preparada através de um ou mais dentre os métodos acima.
Solvato de Acetona
[00136] A presente invenção fornece adicionalmente solvato de acetona do composto da Fórmula A.
[00137] Em algumas modalidades, o solvato de acetona do composto da Fórmula A é solvato de monoacetona.
[00138] Em algumas modalidades, o solvato de monoacetona do composto da Fórmula A é a Forma VI.
[00139] Em algumas modalidades, a Forma VI de solvato de monoacetona do composto da Fórmula A pode ser caracterizada pela difração de pó de raio X. Os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da
Forma VI include 8,6, 10,4, 12,0, 15,0, e 19,7 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00140] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A incluem 6,9, 8,6, 9,8, 10,4, 12,0, 13,4, 15,0, 19,7, 20,6, 23,8 e 29,8 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00141] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VI do solvato de monoacetona de composto da Fórmula A incluem 6,9, 8,6, 9,8, 10,4, 12,0, 13,4, 15,0, 15,8, 16,8, 18,0, 19,7, 20,6, 23,3, 23,8, 26,2 e 29,8 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00142] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A incluem 6,9, 8,6, 9,8, 10,4, 12,0, 13,4, 15,0, 15,8, 16,8, 18,0, 19,4, 19,7, 20,6, 21,0, 22,5, 23,0, 23,3, 23,8, 25,0, 26,2 e 29,8 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00143] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da
Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A incluem 6,9, 8,6, 9,0, 9,8, 10,4, 12,0, 13,4, 15,0, 15,8, 16,2, 16,8, 17,3, 18,0, 18,2, 18,9, 19,4, 19,7, 20,6, 21,0, 21,6, 22,5, 23,0, 23,3, 23,8, 24,5, 25,0, 26,2 e 29,8 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00144] Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A tem um difratograma, conforme mostrado na Figura 10.
[00145] Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por varredura diferencial de calorimetria (DSC). Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A tem uma curva de DSC, conforme mostrado na Figura 11. No perfil de DSC, os picos endotérmicos da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A estão em cerca de 97,3 a 106,0 °C e cerca de 262,3 a 265,0 °C.
[00146] Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A tem uma curva de TGA, conforme mostrado na Figura 12, o que indica que a Forma VI é um solvato. O resultado do teste adicional de cromatografia gasosa (GC)
mostra que a Forma contém 1 molécula de acetona. A Forma VI é um solvato de monoacetona.
[00147] Em algumas modalidades, a Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior a 80%. Além disso, o teor em peso da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%. Além disso, o teor em peso da Forma VI do solvato de monoacetona do composto da Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma VI Método A
[00148] A presente invenção se refere a um método para preparar a Forma VI do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução ou com um solvente misturado que consiste em acetona e água e aquecer a mistura até refluxo para obter uma solução; em que o dito pelo menos um solvente de dissolução é selecionado a partir de acetona ou um solvente misturado que consiste em acetona e i-propanol;
(2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite; (3) isolar a fim de obter a Forma VI sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00149] Em algumas modalidades, no dito solvente misturado que consiste em acetona e água, em que a porcentagem em volume da dita acetona no dito solvente misturado é 95% ou 75%.
[00150] Em algumas modalidades, a dita acetona e o dito i-propanol são misturados em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume entre acetona e i- propanol é cerca de 7/3.
[00151] Em algumas modalidades, o dito resfriamento da solução pode ser realizado por resfriamento natural ou a uma temperatura controlada até temperatura ambiente ou uma temperatura inferior, tal como 25 a 30 °C, 20 a 25 °C, 0 a 5 °C e semelhantes.
[00152] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem ser determinados convencionalmente por um especialista no assunto da técnica, sendo apropriado de modo que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas são mantidas.
Em algumas modalidades, a condição de secagem é secagem no ar durante 30 minutos.
Método B
[00153] A presente invenção fornece um método adicional para preparar a Forma VI do composto da Fórmula A que compreende: (1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila na acetona ou um solvente misturado que consiste em acetona e água; (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1); (3) isolar a fim de obter a Forma VI sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00154] Em algumas modalidades, o dito sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenil imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila usado na etapa (1) pode estar em quaisquer formas, por exemplo, uma forma cristalina única ou forma amorfa, tal como a Forma I ou Forma V, ou uma mistura de duas ou mais dentre as formas cristalinas ou forma amorfa.
[00155] Em algumas modalidades, na dita etapa (1), o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila não é dissolvido completamente no sistema de suspensão, isto é, parte do composto permanece como um sólido.
[00156] Em algumas modalidades, a dita acetona e água são misturadas em uma razão apropriada. Em algumas modalidades, a razão de volume entre acetona e água é cerca de 3/1.
[00157] Em algumas modalidades, na dita etapa (2), o tempo para agitar a suspensão não é inferior a 48 horas, tal como 6 dias.
[00158] Deve-se entender que a Forma VI do composto da Fórmula A pode ser preparada através de um ou mais dentre os métodos acima.
Água e Solvato de i-propanol
[00159] A presente invenção fornece adicionalmente água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A.
[00160] Em algumas modalidades, água e solvato de i- propanol do composto da Fórmula A contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol.
[00161] Em algumas modalidades, a água e solvato de i-propanol (que contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol) do composto da Fórmula A é a Forma VIII.
[00162] Em algumas modalidades, a Forma VIII da água e do solvato de i-propanol do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por difração de pó de raio X. Os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VIII include 7,0, 8,3, 11,4, 15,3, e 23,1 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00163] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A incluem 7,0, 8,3, 9,8, 10,7, 11,4, 15,3, 15,7, 22,4 e 23,1 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00164] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VIII da água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A incluem 7,0, 8,3, 9,8, 10,7, 11,4, 13,3, 14,2, 15,3, 15,7, 17,7, 22,4, 23,1, 25,4 e 26,9 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00165] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VIII da água e do solvato de i-propanol do composto da Fórmula A incluem 7,0, 8,3, 9,8, 10,7, 11,4, 13,3, 13,8, 14,2, 15,3, 15,7, 17,7, 19,0, 19,4, 20,3, 22,4, 23,1, 23,5, 25,4 e 26,9 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00166] Em algumas modalidades, os ângulos de difração característicos da difração de pó de raio X (2θ) da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A incluem 7,0, 8,3, 9,8, 10,7, 11,4, 13,3, 13,8, 14,2, 15,3, 15,7, 17,7, 19,0, 19,4, 19,6, 20,3, 21,4, 22,4,
23,1, 23,5, 24,0, 25,0, 25,4, 26,9 e 27,2 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
[00167] Em algumas modalidades, a Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A tem um difratograma, conforme mostrado na Figura 13.
[00168] Em algumas modalidades, a Forma VIII de água e do solvato de i-propanol do composto da Fórmula A pode ser caracterizada por varredura diferencial de calorimetria (DSC). Em algumas modalidades, a Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A tem uma curva de DSC, conforme mostrado na Figura 14. No perfil de DSC, os picos endotérmicos da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A são cerca de 64,1 a 81,7 °C e cerca de 261,5 a 262,2 °C.
[00169] Em algumas modalidades, a Forma VIII da água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A podem ser caracterizados por análise termogravimétrica (TGA). Em algumas modalidades, a Forma VIII de água e solvato de i- propanol do composto da Fórmula A tem uma curva de TGA, conforme mostrado na Figura 15, o que indica que a Forma VIII é um solvato. Os resultados do teste adicional de determinação de umidade de Karl-Fischer (KF) e cromatografia gasosa (GC) mostram que a Forma contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol. A Forma VIII é uma água e solvato de i-propanol que contém 3 moléculas de água e 0,5 molécula de i-propanol.
[00170] Em algumas modalidades, a Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A é substancialmente livre de outras formas cristalinas, conforme descrito no presente documento. Por exemplo, o teor em peso da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A é pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90% ou até mesmo inferior a 80%. Além disso, o teor em peso da Forma VIII de água e solvato de i-propanol do composto da Fórmula A é pelo menos 70% ou pelo menos 60%.
Ademais, o teor em peso da Forma VIII de água e do solvato de i-propanol do composto da Fórmula A é pelo menos 50%.
Métodos para Preparar a Forma VIII
[00171] A presente invenção se refere a um método para preparar a Forma VIII do composto da Fórmula A que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com um solvente misturado que consiste em i- propanol e água e aquecer a mistura até refluxo para obter uma solução; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite e, em seguida, agitar a mistura (de preferência, durante, no mínimo, 72 horas);
(3) isolar a fim de obter a Forma VIII sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
[00172] Em algumas modalidades, no dito solvente misturado que consiste em i-propanol e água, a porcentagem em volume dito i-propanol no dito solvente misturado é 70%.
[00173] Em algumas modalidades, a temperatura de secagem e o tempo de secagem podem ser determinados convencionalmente por um especialista no assunto da técnica, sendo apropriado de modo que o sólido seja seco suficientemente e as propriedades cristalinas são mantidas.
Em algumas modalidades, a condição de secagem no ar durante 50 a 100 minutos.
[00174] Os recursos de cada modalidade para os métodos acima para preparar as formas cristalinas do composto da Fórmula A ou solvatos dos mesmos podem ser combinados de maneira arbitrária. Cada modalidade obtida de tais combinações arbitrárias é abrangida pelo escopo da presente invenção, como se essas modalidades obtidas de tais combinações arbitrárias fossem listada específica e individualmente no presente documento.
Composições farmacêuticas e Métodos de Tratamento
[00175] As formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma
V, Forma VI, e Forma VIII) são úteis no tratamento contra doenças, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer. O câncer é, de preferência, de malignidade hematológica. As doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer incluem, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, asma, linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK, e linfoma difuso de células B grandes), leucemia (tal como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo e macroglobulinemia de Waldenstrom.
[00176] A presente invenção fornece o método para tratar doenças em resposta à inibição da atividade de PI 3K que compreende administrar os ingredientes farmacêuticos ativos que compreendem o composto da Fórmula A ou uma ou mais dentre as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos de composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou a Forma VIII).
[00177] Em algumas modalidades, o método de tratamento se refere a pelo menos uma doença em resposta `à inibição da atividade de PI 3K, tal como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica). Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada a um indivíduo com necessidade do mesmo, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e uma ou mais dentre as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tal como Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou a Forma VIII).
[00178] A quantidade de dosagem do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou a Forma VIII) para obter o efeito biológico desejado podem depender de vários fatores, por exemplo, o uso destinado, o modo de administração e a afecção clínica do paciente. A dose diária pode, por exemplo, estar em uma faixa de 0,01 mg a 3 g/dia (tal como de 0,05 mg a 2 g/dia, até mesmo de 100 mg a 1 g/dia). Formulações de dose unitária que podem ser administradas por via oral incluem, por exemplo, comprimidos ou cápsulas.
[00179] Para a terapia das afecções mencionadas acima, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos podem ser administrados dessa maneira, porém tipicamente na forma de uma composição farmacêutica formulada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes.
[00180] Os carreadores representativos devem ser compatíveis com os outros ingredientes da composição e não têm efeito nocivo na saúde do paciente. O carreador ou excipiente podem ser um sólido ou um líquido ou os dois e podem ser formulados com as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e/ou Forma VIII) em um composição farmacêutica ou uma forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, uma cápsula), que podem conter de 0,05% a o 95% em peso das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A ou as formas cristalinas dos mesmos. As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser produzidas por métodos de formulação farmacêuticos, tais como aqueles que envolvem a mistura com carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes e diluentes.
[00181] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tal como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VIII) podem ser combinados com pelo menos um componente, tal como carreador e/ou excipiente e/ou diluente, que pode ser selecionado a partir de adoçantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, corante e emulsificadores.
[00182] Em algumas modalidades, a conversão das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VIII) não ocorrerão durante a formulação com o um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes e/ou diluentes. Em outras modalidades, as formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos de composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI ou Forma VIII) podem ser convertidos, completa ou parcialmente em uma um ou mais outras formas cristalinas ou forma amorfa ou em uma forma não sólida, durante a formação com o um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes e/ou diluentes. Em algumas modalidades, a Forma I ou outras formas cristalinas descritas no presente documento podem ser dissolvidas quando formuladas em uma composição farmacêutica. Consequentemente, em tais casos “dissolvidos”, a Forma I ou outras formas cristalinas não existem mais em suas respectivas formas na composição farmacêutica.
[00183] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, dos solvatos do composto da Fórmula A e das formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII) é formulado em uma forma de dosagem adequada.
[00184] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formas de dosagem adequadas para administração por via oral e peroral (por exemplo, sublingual). O modo adequado de administração pode depender não apenas da afecção em cada caso individual e gravidade da afecção a ser tratada, como também da natureza das formas específicas dos ingrediente farmacêutico ativo selecionados a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII) usadas na preparação da composição farmacêutica.
[00185] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral preparadas a partir do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII)
podem estar na forma de formas de dosagem unitária, tais como cápsulas, cápsulas e pastilhas, incluindo pastilhas de chupar, dentre os quais cada é preparado com uma quantidade definida do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo descrito no presente documento; assim como nas formas selecionadas a partir de pós, grânulos, soluções, suspensões em um líquido aquoso ou não aquoso e emulsões de óleo em água ou água em óleo.
Conforme já mencionado, essas composições podem ser preparadas por quaisquer métodos de formulação farmacêuticos, tais como aqueles que incluem uma etapa em que o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da
Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma
V, Forma VI e Forma VIII) e um carreador e/ou excipiente e/ou diluente (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são combinados.
As composições podem ser produzidas geralmente misturando-se de maneira homogênea e uniforme o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da
Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como a Forma I, Forma IV, Forma
V, Forma VI e Forma VIII) com carreadores líquidos ou sólidos divididos finamente, após isso o produto pode ser conformado.
[00186] O pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas doo composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como, a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e a Forma VIII) também podem ser administrados em combinação com um ou mais ingredientes ativos (tais como, na terapia sinérgica). Quando administrados como uma combinação, os ingredientes ativos podem ser formados como composições separadas que são administrados ao mesmo tempo ou sequencialmente em diferentes momentos (tal como administrados sequencialmente em quaisquer ordens) através das mesmas rotas de administração, ou os ingredientes ativos podem ser administrados na mesma composição farmacêutica.
[00187] Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VIII) pode ser administrado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos com efeitos terapêutico conhecido, por exemplo, para o tratamento contra doenças em resposta à inibição da atividade de PI 3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica).
[00188] A palavra “combinação”, conforme descrito no presente documento, define o uso combinado do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, dos solvatos do composto da Fórmula A e das formas cristalinas do mesmo (tais como a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VIII) com um ou mais outros ingredientes ativos, tais como o uso combinado no tratamento contra doenças autoimunes ou doenças inflamatórias (por exemplo, em combinação com imunossupressores, esteroides), o uso combinado no tratamento contra câncer, especialmente malignidade hematológica (por exemplo, em combinação com inibidores de BETH, inibidores de SYK, inibidores de JAK, inibidores de Bcl-2, anticorpos monoclonais anti-CD20, Lenalidomide).
Exemplos de inibidores de BTK incluem, porém sem limitação Ibrutinib, ACP-196 (Acalabrutinib), CC-292 (Spebrutinib), ONO-4059 (Tirabrutinib), BGB-3111 e GDC-0853. Exemplos de inibidores de SYK incluem, porém sem limitação GS-9973 (Entospletinib) e HMPL-523. Exemplos de inibidores de JAK incluem, porém sem limitação Ruxolitinib. Exemplos de inibidores de Bcl-2 incluem, porém sem limitação, Venetoclax (ABT-199), ABT-263 (Navitoclax) e BCL201 (S55746). Exemplos de anticorpos anti-CD20 monoclonais incluem, porém sem limitação Rituximab, Ofatumumab e Obinutuzumab.
[00189] Exemplos de imunossupressores incluem, porém sem limitação corticoides (por exemplo, fluticasona propionato, beclometasona dipropionato, mometasona furoato, triamcinolona acetonida ou budesonida), agentes modificadores de doença (por exemplo, medicações antimaláricas, metotrexato, sulfassalazina, mesalamina, azatioprina, 6-mercaptopurina, metronidazol ou D- penicilamina), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, acetaminofeno, aspirina, salicilato de sódio, cromoglicato de sódio, salicilato de magnésio, salicilato de colina magnésio, ácido salicilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, cálcio de fenoprofeno, flurbiprofeno, piroxicam, indometacina, cetoprofeno, cetorolac trometamina, meclofenamato, sódio de meclofenamato, ácido mefenâmico, nabumetona, oxaprozina, fenil butil nitrona (PBN), sulindac, ou tolmetina), inibidores de COX-2, inibidores de síntese/liberação de citocina (por exemplo, anticorpos anticitocina, anticorpos de receptor anticitocina e semelhantes).
[00190] Exemplos de esteroides incluem, porém sem limitação glucocorticoides, tais como budesonida, beclomertasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida, furoato de mometasona e semelhantes.
[00191] Além disso, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo selecionado a partir das formas cristalinas, os solvatos e as formas cristalinas dos mesmos da presente invenção também podem ser usados em combinação com outros agentes antineoplásticos. Conforme usado no presente documento, o termo “agente antineoplástico” se refere a qualquer agente que é útil para tratar o câncer. Os exemplos de agente antineoplástico incluem , porém sem limitação : agente de radioterapia, agente de imunoterapia, agentes quimioterapêuticos que danificam o DNA e agentes quimioterapêuticos que impedem a replicação celular.
[00192] Os agentes quimioterapêuticos que danificam o DNA incluem, porém sem limitação, por exemplo, inibidores de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina e análogos ou metabólitos dos mesmos e adriacina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, etoposido, teniposido, mitoxantrona, idarubicina e daunorubicina); agentes alquilantes (por exemplo, melfalano, clorambucila, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, streptozocina, dacarbazina, metotrexato, mitomicina e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores de radicais livres, tais como bleomiocina; e miméticos de nucleosídeo (por exemplo, 5-fluorouracila, capecitabina, gemcitabina, fludarabina, cutarabina, azacitidina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e hidroxiureia).
[00193] Os agentes quimioterapêuticos, aqueles que impedem a replicação celular, incluem, porém sem limitação: paclitaxel, docetaxel e análogos relacionados; vincristina, vinblastina e análogos relacionados; talidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores da proteína tirosina quinase (por exemplo, mesilato imatinib e gefitinib); inibidores de proteasoma (por exemplo, bortezomib); inibidores de NF-kappa B, incluindo inibidores de I kappa B quinase; anticorpos que se ligam a proteínas superexpressas em cânceres e, desse modo, regulam de maneira decrescente a replicação celular (por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab e bevacizumab); e outros inibidores de proteínas ou enzimas conhecidos por serem regulados de maneira crescente, superexpressos ou ativados em cânceres cuja inibição pode regular de maneira decrescente a replicação celular.
[00194] Além disso, os métodos descritos no presente documento não se limitam à sequência de administração; o um ou mais outros ingredientes ativos podem ser administrados simultaneamente, antes ou após a administração do pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo. O pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo na combinação descrita acima a partir das formas cristalinas do composto da Fórmula A, os solvatos do composto da Fórmula A e as formas cristalinas dos mesmos (tais como, a Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VIII).
[00195] São fornecidos os exemplos não limitativos a seguir.
Experimentos
[00196] A matéria-prima do composto (S)-4-amino-6- ((1-(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila usada nos exemplos foram preparadas de acordo com o documento n° WO2016045591A1.
[00197] Todos os reagentes, com exceção dos intermediários, usados na presente revelação estão comercialmente disponíveis. Os nomes de todos os componentes, com exceção dos reagentes, foram gerados pelo ChemDraw Professional 16.0.
[00198] Salvo quando indicado de outro modo, difratogramas de pó de raio X foram obtidos com o uso doo difratômetro de raio X Germany Bruker D8 ADVANCE (alvo: Cu; tensão: 40 kV; corrente elétrica: 40 mA; velocidade de varredura: 4 graus/min; tamanho da etapa: 0,02 grau; alcance de varredura: 3 a 45 graus).
[00199] Salvo quando indicado de outro modo, a varredura diferencial de calorimetria (DSC) foi realizada no Germany NETZSCH DSC 204F1 (gás de purga: nitrogênio; taxa de fluxo: 20 a 60 ml min-1; taxa de aquecimento: 5 a 10 °C/min; faixa de temperatura: 30 °C a 300 °C). As amostras foram medidas nas panelas de alumínio perfuradas. O índio foi usado para calibração de temperatura. Alternativamente, o DSC foi realizado no DSC Q2000 da empresa American TA.
[00200] Salvo quando indicado de outro modo, as análises termogravimétricas (TG) foram obtidas com o uso do Germany NETZSCH TGA 209F1 (gás de purga: nitrogênio; taxa de aquecimento: 10 °C/min); ou foram obtidos com o uso do TG Q500 da empresa American TA.
Exemplo 1 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00201] 0,86 g do composto da Fórmula A foi dissolvido em 28 ml de acetato de etila sob aquecimento e agitação. Em seguida, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 60 °C sob vácuo durante 1,5 hora para gerar 0,53 g de sólido.
[00202] A amostra em pó obtida é a Forma I do composto da Fórmula A cujo difratograma de pó de raio X é mostrado na Figura 1. Os picos (2θ) escolhidos da Figura têm os seguintes valores: 6,8, 7,6, 8,0, 10,0, 12,1, 12,6, 13,7, 14,4, 15,0, 15,3, 16,2, 16,5, 17,0, 17,9, 18,7, 20,1, 21,3, 22,6, 23,1, 25,4, 26,1 e 29,0 graus, sendo que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ), em que picos característicos (2θ) estão a 6,8, 10,0, 16,5, 20,1 e 22,6 graus. O resultado de DSC é fornecido na Figura 2, o que mostra que o pico endotérmico da Forma I é cerca de 261,2 a 262,1 °C.
Exemplo 2 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
A Uma quantidade apropriada do composto da Fórmula A foi suspensa em uma quantidade apropriada dos solventes listados na Tabela 1 respectivamente. As suspensões foram aquecidas às temperaturas listadas na Tabela 1 até dissolução. Em seguida, as soluções foram resfriadas a 20 a 25 °C. Em seguida, os precipitados foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Tabela 1 Quantidade do Temperatura Composto da Solvente de Fórmula A/Solvente Aquecimento 150 mg/ 1,2 ml 1,4-dioxano 80 a 85 °C 150 mg/1,5 ml tetra-hidrofurano 60 a 70 °C etanol/ácido acético 80 mg/1,16 l 75 a 80 °C (razão de volume 25/4) Exemplo 3 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00203] Uma quantidade apropriada do composto da Fórmula A foi suspensa em uma quantidade apropriada dos solventes listados na Tabela 2 respectivamente. As suspensões foram aquecidas às temperaturas listadas na
Tabela 2 até dissolução. Em seguida, as soluções foram resfriadas a 20 a 25 °C e agitadas durante um período de tempo em uma taxa moderada. Em seguida, os precipitados foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Tabela 2 Quantidade do Temperat Composto da ura de Tempo de Solvente Fórmula Aquecime Agitação A/Solvente nto Acetato de etila/acetona 50 a 60 100 mg/3,2 ml 17 horas (razão de volume 7/3) °C acetato de etila/acetona 50 a 60 100 mg/3,7 ml 17 horas (razão de volume 1/1) °C acetato de etila/acetona 50 a 60 100 mg/4 ml 17 horas (razão de volume 3/7) °C acetato de etila/i- 70 a 80 100 mg/3,4 ml propanol (razão de 17 horas °C volume 3/7) acetato de etila/i- 70 a 80 100 mg/2,3 ml propanol (razão de 17 horas °C volume 1/1) acetato de etila/i- 70 a 80 100 mg/2,4 ml propanol (razão de 17 horas °C volume 7/3) 70 a 80 110 mg/2 ml buanona 17 horas °C Butanona/etanol (razão 70 a 80 90 mg/2 ml 17 horas de volume 1/1) °C butanona/etanol (razão 75 a 85 80 mg/2,2 ml 18 horas de volume 1/4) °C Exemplo 4 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00204] 0,55 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 15,5 ml do acetato de etila e aquecido a 70 a 80 °C até dissolução. Em seguida, a solução foi resfriada a 5 a 10 °C e agitada durante 1 hora a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 16 hora para gerar 0,36 g da amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 5 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00205] 2,4 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 265 ml de tolueno e aquecido a 100 a 110 °C até dissolução.
Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 16 hora para gerar 2,19 g da amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 6 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00206] 130 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 20 ml de diclorometano e aquecido até refluxo suave até dissolução. A solução foi agitada sob refluxo durante 1 hora e, em seguida, resfriada a 20 a 25 °C. Uma pequena quantidade de sólido precipitou. 5 ml de diclorometano foram adicionado, e agitação continuou durante 4 horas. A amostra sólida foi obtida por filtração. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 7 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00207] 100 mg do composto da Fórmula A foi suspenso em 2 ml de um solvente misturado (tetra-hidrofurano/água, razão de volume 4/1) e aquecidos a 60 a 70 °C até dissolução.
A solução foi resfriada a 25 a 30 °C, e no sólido precipitou após 1 hora. Em seguida, 2 ml da água foram adicionados e agitados durante 18 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 8 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00208] 1,08 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 37 ml do acetato de etila e aquecido a 70 a 80 °C até dissolução. Em seguida, a solução foi resfriada a 25 a 30 °C e agitada durante 2 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 58 °C sob vácuo durante 2 horas para fornecer o primeiro lote de amostra. Em seguida, 100 ml de éter isopropílico foi adicionado ao filtrado e agitado durante 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado novamente e seco a 58 °C sob vácuo durante 2 horas a fim de fornecer a segundo lote de amostra. Mediante medição, ambos os difratogramas de pó de raio X dos dois lotes obtidos de amostras são consistentes com o da Forma I do composto da Fórmula A obtida no Exemplo 1.
Exemplo 9 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00209] 120 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 4,5 ml de etanol, aquecidos a 75 a 85 °C até dissolução e filtrados enquanto ainda quente. Em seguida, 6 ml de n-heptano foram adicionados ao filtrado. A solução foi resfriada a 25 a 30 °C e agitada durante 16 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 10 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00210] 110 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 1,2 ml de 1,4-dioxano e aquecidos a 80 a 85 °C até dissolução. 1 ml de n-heptano foi adicionado. Em seguida,
a solução foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 18 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 4 horas para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 11 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00211] 0,52 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 27 ml de acetato de etila, aquecido a 75 a 85 °C até dissolução, e filtrado enquanto quente para remover a pequena quantidade de materiais insolúveis. Em seguida, o filtrado foi reaquecido a 75 a 85 °C para dissolver todos os sólidos, e 5 ml de n-heptano foram adicionados. Em seguida, a mistura foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 2 horas para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 12 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00212] Os sólidos de composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram suspensos em acetato de etila e tolueno respectivamente, e aquecidos até refluxo. Em seguida, os sólidos de composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram adicionados até que os sólidos em excesso estivessem presentes em cada sistema. As suspensões obtidas foram agitadas sob refluxo durante 2 horas, resfriadas a 20 a 25 °C, e permitiu-se que as mesmas se mantivessem durante 18 horas. Em seguida, os sólidos foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 13 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00213] O sólido do composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foi suspenso em 0,7 ml de tetra- hidrofurano e aquecido até refluxo. Em seguida, os sólidos de composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram adicionados até que os sólidos em excesso estivessem presentes no sistema. A suspensão obtida foi agitada sob refluxo durante 2 horas, e permitiu-se que a mesma se mantivesse durante 10 minutos. Em seguida, 0,5 ml do sobrenadante foi removido para outro frasco, e tetra- hidrofurano no frasco foi removido purgando-se nitrogênio, seguido por secagem a 60 °C sob vácuo durante 1 hora para gerar a amostra sólida. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da
Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Exemplo 14 Preparação da Forma I do composto da Fórmula
[00214] Uma quantidade apropriada dos sólidos do composto da Fórmula A (as formas foram, conforme listadas na Tabela 3) foi suspensa em uma quantidade apropriada dos solventes listados na Tabela 3 respectivamente. As suspensões foram agitadas a 25 a 30 °C por um período de tempo e filtradas respectivamente para fornecer cada amostra sólida. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma I do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 1.
Tabela 3 Quantidade dos sólidos Forma do Tempo de do composto da Fórmula composto da Solvente Agitação A/solvente Fórmula A 40 mg/1 ml Forma IV etanol 8 dias acetato 160 mg/2,5 ml Forma V 20 dias de etila 160 mg/2,5 ml Forma V tolueno 20 dias Exemplo 15 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00215] 3,59 g do composto da Fórmula A foram dissolvidos com 100 ml de 90% etanol por meio de aquecimento a 70 a 80 °C. Em seguida, a solução foi resfriada à temperatura ambiente lentamente e agitada a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 1,64 g do sólido.
[00216] A amostra sólida obtida é a Forma IV do composto da Fórmula A cujo difratograma de pó de raio X é mostrado na Figura 4. Os picos (2θ) escolhidos da Figura têm os seguintes valores: 4,6, 7,2, 8,2, 9,2, 9,7, 11,3, 11,5, 12,0, 13,2, 13,8, 14,4, 14,7, 15,5, 16,0, 16,5, 17,8, 18,2, 19,0, 19,5, 21,1, 21,6, 22,3, 22,6 e 23,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ), em que picos característicos (2θ) estão a 4,6, 9,2, 15,5, 17,8 e 19,0 graus. O resultado de DSC é fornecido na Figura 5, o que mostra que o pico endotérmico da Forma IV está em cerca de 261,8 a 263,8 °C.
Exemplo 16 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00217] 81,2 mg do composto da Fórmula A foram dissolvidos em 3 ml de etanol sob aquecimento até refluxo e agitados durante 20 minutos. Após o aquecimento ter sido interrompido, a solução foi resfriada naturalmente a 20 a 25 °C e agitada durante 1 hora a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 17 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00218] 81,4 mg do composto da Fórmula A foram dissolvidos em 2,2 ml de 95% de etanol sob aquecimento até refluxo e agitados durante 30 minutos. Após o aquecimento ter sido interrompido, a solução foi resfriada naturalmente a 20 a 25 °C e agitada durante 1 hora a uma taxa moderada.
Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 18 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00219] Uma quantidade apropriada do composto da Fórmula A foi dissolvida em vários solventes sob condições de aquecimento respectivamente. Em seguida, cada solução obtida foi resfriada a uma determinada temperatura e agitada durante um período de tempo a uma taxa moderada respectivamente. Em seguida, os precipitados foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra (as condições específicas foram conforme listado na Tabela 4). Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Tabela 4
Quantidade do Condiç Condições de Composto da ão de resfriamento, Solvente Fórmula aqueci temperatura e tempo A/Solvente mento de agitação Resfriado reflux naturalmente a 20 a 80 mg/3,5 ml etanol o 25 °C, agitada durante 17 horas Resfriado a 20 a 25 reflux °C dentro de 2 a 3 71,6 mg/6 ml i-propanol o horas, agitado durante 1 hora i- Resfriado propanol/ácid 75 a naturalmente a 20 a 80 mg/3,66 ml o acético 85 °C 25 °C, agitada (razão de durante 18 horas volume 175/8) metanol/ácido Resfriado acético 60 a naturalmente a 20 a 80 mg/1,12 ml (razão de 70 °C 25 °C, agitada volume 25/3) durante 18 horas Exemplo 19 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00220] Uma quantidade apropriada do composto da Fórmula A foi dissolvida em vários solventes sob condições de aquecimento respectivamente. Em seguida, cada solução obtida foi resfriada a uma determinada temperatura e agitada durante um período de tempo a uma taxa moderada respectivamente. Em seguida, os precipitados foram filtrados e secos respectivamente para gerar cada amostra (as condições específicas foram conforme listado na Tabela 5). Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Tabela 5 Quantidad e do Condições de Condiçã composto resfriamento, Solvent o de Condições de da temperatura e e aquecim secagem Fórmula tempo de ento A/solvent agitação e Resfriado a 0 a Seco a 55 °C 10,26 80% 5 °C a 0,2 °C refluxo sob vácuo por g/120 ml etanol min-1, agitado 5 horas durante 12 horas Resfriado naturalmente a Seco a 55 °C 100 metanol refluxo 20 a 25 °C, sob vácuo por mg/4,5 ml agitada durante 2 horas 4 horas Resfriado a 20 a 25 °C, agitado 95% de durante 18 Seco a 55 °C 1,01 g/21 i- 80 a 85 horas; resfriado sob vácuo por ml propano °C adicionalmente a 17 horas l 0 a 5 °C, agitado durante 6 horas 90% de Resfriado a 0 a Seco a 55 °C 0,4 g/6,2 i- 75 a 85 5 °C, agitado sob vácuo por ml propano °C durante 2 horas 17 horas l 80% de Resfriado a 0 a Seco a 55 °C 0,5 g/6,2 i- 75 a 85 5 °C, agitado sob vácuo por ml propano °C durante 2 horas 17 horas l Resfriado a 20 a 25 °C, agitado durante 18 i- Seco a 55 °C 1,02 80 a 85 horas; resfriado propano sob vácuo por g/11,5 ml °C adicionalmente a l a 70% 17 horas 0 a 5 °C, agitado durante 6 horas 0,71 g/6 90% de 90 a Resfriado a 0 a Seco a 55 °C ml n- 100 °C 5 °C, agitado sob vácuo por butanol durante 2 horas 17 horas Exemplo 20 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00221] 100 mg do composto da Fórmula A foram dissolvidos em um solvente misturado de metanol/água (8,0 ml/1,5 ml) a 60 a 65 °C e mantidos a 60 a 65 °C durante 30 minutos. Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C e apenas uma pequena quantidade do sólido precipitou. Em seguida, 7 ml de água foram adicionados à mistura, e a agitação continuou por 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 21 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00222] 0,99 g do composto da Fórmula A foi dissolvido em 24 ml de 95% etanol a 75 a 85 °C, 40 ml de água foram adicionados, e a mistura foi mantida a 75 a 85 °C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi resfriada a 20 a 25 °C, e mais 10 ml de água foram adicionados e agitados durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi resfriada adicionalmente a 0 a 5 °C e agitada durante 2 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 1,5 hora para gerar 0,80 g da amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 22 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00223] 6,05 g do composto da Fórmula A foi dissolvido em 90 ml de 80% etanol sob aquecimento até refluxo. A solução foi resfriada a 70 °C a uma taxa de resfriamento de 0,5 °C/min, e não houve sólido precipitado; 90 ml de água foi adicionado à solução lentamente dentro de 80 minutos, e uma grande quantidade de sólido precipitou. A mistura foi agitada a 70 °C durante 100 minutos; resfriada a 60 °C a uma taxa de resfriamento de 0,5 °C/min e agitada durante 2 horas; em seguida, a mistura foi resfriada a 50 °C a uma taxa de resfriamento de 0,5 °C/min e agitada durante 2 horas; e, em seguida, a mistura foi resfriada a 0 °C a uma taxa de resfriamento de 0,2 °C/min e agitada durante 5,5 horas. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 a 5 °C por mais 5 horas.
Em seguida, o precipitado foi filtrado, seco à temperatura ambiente por 3 dias e seca adicionalmente a 55 °C sob vácuo durante 2 horas a fim de gerar a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 23 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00224] 5,04 g do composto da Fórmula A foram dissolvidos em 65 ml de i-propanol a 70% sob aquecimento até refluxo. 90 ml de água foram adicionados rapidamente à solução. Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C a uma taxa de 2 °C/min e agitada durante 5 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 16 hora para gerar 4,96 g da amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 24 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00225] 190 mg do composto da Fórmula A foi dissolvido em 3,3 ml de um solvente misturado (1,4-dioxano/etanol, razão de volume 1/5) a 80 a 85 °C. 6 ml de água foram adicionados à solução, resfriados a 20 a 25 °C e agitados durante 18 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 4 horas para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 25 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00226] 4 g do composto da Fórmula A foram dissolvidos em 60 ml de solventes misturados (tetra- hidrofurano/etanol/água, razões de volume foram 1/99/25, 5/95/25 e 10/90/25 respectivamente) a 80 a 85 °C respectivamente e agitados a 80 a 85 °C durante 30 minutos.
Em seguida, as soluções foram resfriadas a 60 °C a uma rate de 0,5 °C/min respectivamente, e agitadas a 60 °C durante 1,5 hora. 60 ml de água foram adicionadas por gotejamento (o tempo de adição foi 1 hora) às soluções respectivamente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora após a adição de água; resfriada a 25 °C a uma taxa de 0,5 °C/min respectivamente e agitada durante 17,5 horas; resfriada a 0 °C a uma taxa de 0,5 °C/min respectivamente e agitada durante 2 horas. Em seguida, os sólidos foram filtrados respectivamente, lavados com 5 ml de 40% de etanol e seco a 55 °C sob vácuo durante 18 horas a fim de fornecer cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 26 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00227] 120 mg de sólido do composto da Fórmula A (Forma I) foram transformados em pasta fluida com 4 ml de água a 75 a 85 °C durante 1 hora. Em seguida, a suspensão foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 3 horas. 0,8 ml de etanol foi adicionado à mistura, e a agitação continuou durante 16 horas. Em seguida, o sólido foi filtrado para fornecer o produto. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 27 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00228] Uma quantidade apropriada dos solventes listrados na Tabela 6 foram colocados em frascos a 20 a 25 °C respectivamente, e os sólidos do composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram adicionados até que um excesso de sólidos estivesse presente nas soluções.
Em seguida, as misturas foram aquecidas às temperaturas listradas na Tabela 6 respectivamente, e os sólidos do composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram adicionados até que um excesso de sólidos estivesse presente em cada sistema. Em seguida, as misturas foram agitadas sob as temperaturas listadas na Tabela 6 durante 2 horas, resfriadas a 20 a 25 °C, e permitiu-se que as mesmas se mantivessem durante 18 horas respectivamente. Em seguida, os sólidos foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Tabela 6
Solvente Temperatura metanol 60 a 70 °C 10% de metanol 60 a 70 °C etanol 70 a 80 °C i-propanol 75 a 85 °C Exemplo 28 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00229] Uma quantidade apropriada dos sólidos do composto da Fórmula A (as formas foram conforme listado na Tabela 7) foi suspensa em uma quantidade apropriada de água respectivamente. Em seguida, as suspensões foram agitadas sob determinadas temperaturas por um período de tempo e filtradas respectivamente para gerar cada amostra sólida (as condições específicas foram conforme listado na Tabela 7).
Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Tabela 7 Quantidade do sólido Forma do Temperatu Tempo de do composto da Fórmula composto da ra Agitação A / Água Fórmula A 20 a 25 40 mg/2 ml Forma VI 4 dias °C 25 a 30 30 mg/1 ml Forma I 8 dias °C 25 a 30 30 mg/1 ml Forma IV 8 dias °C 25 a 30 30 mg/1 ml Forma V 8 dias °C
20 a 25 200 mg/5 ml Forma VIII 1 dia °C Exemplo 29 Preparação da Forma IV do composto da Fórmula
[00230] Uma quantidade apropriada do sólido do composto da Fórmula A (Forma VI) foi aquecida a 120 °C sob vácuo durante 3 horas para gerar a amostra. Alternativamente, uma quantidade apropriada do sólido do composto da Fórmula A (Forma VI) foi seca sob vácuo primeiramente a 50 °C durante 0,5 hora, em seguida, a 55 °C durante 4 horas e, por fim, a 120 °C durante 0,5 hora a fim de fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma IV do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 15.
Exemplo 30 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00231] 0,83 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 85 ml de acetonitrila e aquecido a 70 a 80 °C até dissolução. Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 17 horas a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 60 °C sob vácuo durante 1 hora a fim de fornecer 0,62 g de sólido.
[00232] A amostra de pó obtida é a Forma V do composto da Fórmula A cujo difratograma de pó de raio X é mostrado na
Figura 7. Os picos (2θ) escolhidos da Figura têm os seguintes valores: 4,6, 7,3, 8,9, 10,0, 11,2, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 16,0, 17,7, 18,0, 19,3, 20,0, 22,7, 23,4, 24,0, 25,1, 26,0, 27,2, 28,4 e 29,7 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ), em que picos característicos (2θ) estão a 7,3, 11,6, 14,6, 19,3 e 23,4 graus. O resultado de DSC é fornecido na Figura 8, o que mostra que o pico endotérmico da Forma V está a cerca de 261,4 a 262,4 °C.
Exemplo 31 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00233] 700 mg do composto da Fórmula A foi suspenso em um solvente misturado de acetonitrila/ácido acético (20 ml/1,4 ml) e aquecido a 75 a 80 °C até dissolução. Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 1 hora a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 55 °C sob vácuo durante 1 hora a fim de fornecer 300 mg de sólido. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma V do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 30.
Exemplo 32 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00234] 1 g do composto da Fórmula A foi suspenso em 85 ml de acetonitrila e aquecido a 50 a 80 °C até dissolução.
Em seguida, a solução foi resfriada a 20 a 25 °C e agitada durante 15 horas a uma taxa moderada; em seguida, resfriada adicionalmente a -10 a -5 °C e agitada durante 3 horas a uma taxa moderada. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco a 60 °C sob vácuo durante 16 horas a fim de fornecer 0,72 g de sólido. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma V do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 30.
Exemplo 33 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00235] Uma quantidade apropriada do composto da Fórmula A foi suspensa em uma quantidade apropriada dos solventes listados na Tabela 8 respectivamente. As suspensões foram aquecidas às temperaturas listadas na Tabela 8 até dissolução. Em seguida, as soluções foram resfriadas a 20 a 25 °C e agitadas durante um período de tempo em uma taxa moderada. Em seguida, os precipitados foram filtrados respectivamente para gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma V do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 30.
Tabela 8 Quantidade do Temperat Tempo composto da ura de de Solvente Fórmula Aquecime Agitaç A/solvente nto ão acetonitrila/ácido acético 75 a 80 18 80 mg/2,36 ml (razão de volume 55/4) °C horas
Acetona/etanol (razão de 55 a 60 17 80 mg/3,2 ml volume 1/4) °C horas Acetato de 70 a 80 17 90 mg/6 ml etila/acetonitrila (razão °C horas de volume 3/7) butanona/acetonitrila 70 a 80 17 110 mg/6 ml (razão de volume 1/1) °C horas tetra- 60 a 70 17 90 mg/3,8 ml hidrofurano/acetonitrila °C horas (razão de volume 3/7) Exemplo 34 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00236] O sólido do composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foi suspenso em uma quantidade apropriada de acetonitrila e aquecido até refluxo. Em seguida, os sólidos de composto da Fórmula A (uma mistura de Forma IV e Forma V) foram adicionados até que os sólidos em excesso estivessem presentes no sistema. A suspensão obtida foi agitada sob refluxo durante 2 horas, resfriadas a 20 a 25 °C, e permitiu-se que as mesmas se mantivessem durante 18 horas. Em seguida, o sólido foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma V do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 30.
Exemplo 35 Preparação da Forma V do composto da Fórmula
[00237] 160 mg da amostra da Forma I do composto da Fórmula A e 180 mg da amostra da Forma IV do composto da
Fórmula A foram misturados com 8 ml de acetonitrila respectivamente, agitado a 70 a 80 °C para 4 horas e, em seguida, resfriado a 22 a 28 °C e agitado durante 7 dias.
Mais 3 ml de acetonitrila foram adicionados a cada mistura respectivamente. As misturas foram reaquecidas a 70 a 80 °C e agitadas durante 4 horas; em seguida, resfriadas a 22 a 28 °C e agitadas durante 16 horas. Em seguida, os sólidos foram filtrados respectivamente e secos a 50 °C sob vácuo durante 30 minutos a fim de gerar cada amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X de cada uma das amostras obtidas é consistente com aquela da Forma V do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 30.
Exemplo 36 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00238] 3 g do composto da Fórmula A foram suspensos em 130 ml de acetona e aquecidos a 55 a 60 °C até dissolução.
Em seguida, a solução foi resfriada a 25 a 30 °C, e a agitação continuou durante cerca de 18 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco no ar durante 30 minutos a fim de fornecer 2,15 g do produto. O conteúdo de acetona (cromatografia gasosa, GC): 10,86%.
[00239] A amostra de pó obtida é a Forma VI do composto da Fórmula A cujo difratograma de pó de raio X é mostrado na Figura 10. Os picos (2θ) escolhidos da Figura têm os seguintes valores: 6,9, 8,6, 9,0, 9,8, 10,4, 12,0,
13,4, 15,0, 15,8, 16,2, 16,8, 17,3, 18,0, 18,2, 18,9, 19,4, 19,7, 20,6, 21,0, 21,6, 22,5, 23,0, 23,3, 23,8, 24,5, 25,0, 26,2 e 29,8 graus, os valores de 2θ medidos que têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ), em que os picos característicos (2θ) estão a 8,6, 10,4, 12,0, 15,0 e 19,7 graus. O resultado de DSC é fornecido na Figura 11, o que mostra que os picos endotérmicos da Forma VI estão a cerca de 97,3 a 106,0 °C e cerca de 262,3 a 265,0 °C.
Exemplo 37 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00240] O composto da Fórmula A do dissolvido em 2,5 ml de 95% de acetona até saturação a 40 a 45 °C e filtrado enquanto quente para remover materiais insolúveis. Em seguida, o filtrado foi resfriado a 20 a 25 °C, e a agitação continuou durante 2 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer o produto. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma VI do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 36.
Exemplo 38 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00241] 80 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 3,7 ml de acetona, aquecido a 50 a 60 °C até dissolução e agitados durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada. Em seguida, a solução foi resfriada a 0 a 5 °C rapidamente com banho de gelo e foi agitado durante mais 1 hora. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma VI do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 36.
Exemplo 39 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00242] 80 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 8 ml de um solvente misturado de acetona/i-propanol (razão de volume 7/3) e aquecidos a 50 a 60 °C até dissolução. Em seguida, o aquecimento foi interrompido, e a solução foi resfriada naturalmente 20 a 25 °C. Em seguida, o precipitado foi filtrado para fornecer a amostra. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma VI do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 36.
Exemplo 40 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00243] 700 mg do composto da Fórmula A foram suspensos em 20 ml de um solvente misturado de acetona/água (razão de volume 3/1), aquecido a 50 a 60 °C até dissolução e filtrado enquanto quente. Em seguida, o filtrado foi resfriado a 20 a 25 °C e foi agitado durante mais 1 hora; resfriado adicionalmente a 0 a 5 °C e agitado durante 30 minutos. Em seguida, uma quantidade pequena de amostra foi filtrada para gerar o primeiro lote da amostra. Em seguida, 30 ml de água foi adicionado à mistura restante, e a agitação continuou a 20 a 25 °C durante 17 horas. Em seguida, o precipitado foi filtrado para gerar o segundo lote da amostra. Mediante medição, os difratogramas de pó de raio X dos dois lotes obtidos de amostras são consistentes com o da Forma VI do composto da Fórmula A obtida no Exemplo 36.
Exemplo 41 Preparação da Forma VI do composto da Fórmula
[00244] 70 mg do sólido do composto da Fórmula A (uma mistura de Forma I e Forma V) foram suspensos em 0,9 ml de um solvente misturado de acetona/água (razão de volume 3/1), agitados a 25 a 30 °C durante 6 dias e filtrados para gerar o sólido. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma VI do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 36.
Exemplo 42 Preparação da Forma VIII do composto da Fórmula A
[00245] 10,2 g do composto da Fórmula A foram misturados com 130 ml de i-propanol a 70%, aquecido até refluxo até dissolução e agitados a 75 a 80 °C durante 30 minutos. Em seguida, a solução foi resfriada a 45 a 55 °C e agitada durante mais 2 horas; resfriada adicionalmente a 23 a 30 °C e agitada durante cerca de 6 dias. Em seguida, o precipitado foi filtrado e seco no ar durante 100 minutos a fim de gerar o produto. O teor da água (KF): 10,8%; o teor de i-propanol (cromatografia gasosa, GC): 6,8%.
[00246] A amostra de pó obtida é a Forma VIII do composto da Fórmula A cujo difratograma de pó de raio X é mostrado na Figura 13. Os picos (2θ) escolhidos da Figura têm os seguintes valores: 7,0, 8,3, 9,8, 10,7, 11,4, 13,3, 13,8, 14,2, 15,3, 15,7, 17,7, 19,0, 19,4, 19,6, 20,3, 21,4, 22,4, 23,1, 23,5, 24,0, 25,0, 25,4, 26,9 e 27,2 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ), em que os picos característicos (2θ) estão a 7,0, 8,3, 11,4, 15,3 e 23,1 graus. O resultado de DSC é fornecido na Figura 14, o que mostra que os picos endotérmicos da Forma VIII estão em cerca de 64,1 a 81,7 °C e cerca de 261,5 a 262,2 °C.
Exemplo 43 Preparação da Forma VIII do composto da Fórmula A
[00247] 3,9 g da amostra de Forma IV do composto da Fórmula A foram suspensos em 50 ml de i-propanol a 70% e agitados à temperatura ambiente durante 3 dias para fornecer o primeiro lote da amostra para teste. A suspensão foi agitada durante mais 3 dias. 10 ml de i-propanol a 70% foram adicionados à suspensão e a agitação continuou durante 2 dias. Em seguida, o sólido foi coletado por filtração e seco à temperatura ambiente no ar durante 50 minutos a fim de gerar o segundo lote de amostra. Mediante medição, os difratogramas de pó de raio X dos dois lotes obtidos de amostras são consistentes com o da Forma VIII do composto da Fórmula A obtida no Exemplo 42.
Exemplo 44 Preparação da Forma VIII do composto da Fórmula A
[00248] 200 mg da amostra de Forma IV do composto da Fórmula A foram suspensos em 4 ml de i-propanol a 90%. A mistura foi agitada a 20 a 25 °C durante 4 dias e filtrada para gerar o sólido. Mediante medição, o difratograma de pó de raio X da amostra obtida é consistente com aquele da Forma VIII do composto da Fórmula A obtido no Exemplo 42.
Exemplo 45 Estabilidade da Forma I, da Forma IV e da Forma V sob alta temperatura, Condições de Alta Umidade e Iluminação
[00249] Método de determinação: as amostras de teste da Forma I , da Forma IV e da Forma V do composto da Fórmula A foram colocadas nas placas de cultura respectivamente, que foram descobertas e colocadas em recipientes limpos vedados.
Os recipientes foram colocados sob as condições de uma temperatura de 60 °C, uma temperatura de 25 °C e uma umidade relativa de 92,5% ± 5% e uma iluminação de 4.500 lx ± 500 lx respectivamente durante 10 dias. Em seguida, amostrados, investigados quanto à pureza e forma cristalina das amostras, e os resultados de investigação goram comparados. Os resultados foram mostrados na Tabela 9.
Tabela 9 Alta Alta umidade Iluminação Condição de teste temperatura （RH 92,5%） （4.500 Lx） （60 °C） Tempo de 10 10 5 10 amostrage 0 dia 5 dias 5 dias dias dias dias dias m Forma I I I I I I I Pureza química 99,76 99,63 99,63 99,65 99,60 99,61 99,45 (%) Forma IV IV IV IV IV IV IV Pureza química 99,27 99,57 99,68 99,68 99,68 99,59 99,55 (%) Forma V V V V V V V Pureza química 99,70 99,88 99,87 99,88 99,87 99,85 99,81 (%)
[00250] Conclusão: os dados na Tabela 9 ilustram que a pureza química e a forma cristalina da Forma I, Forma IV e a Forma V do composto da Fórmula A não mudam após serem colocadas sob condições de alta temperatura, alta umidade e iluminação durante 10 dias, o que mostram que a Forma I, Forma IV e a Forma V são estáveis.
Exemplo 46 Estabilidade da Forma IV misturada com e excipientes
[00251] Método de determinação: 50 mg de amostras da Forma IV do composto da Fórmula A foram misturados com 200 mg dos excipientes amido e celulose microcristalina respectivamente. As misturas foram usadas como amostras de teste e colocadas nas placas de cultura respectivamente, que foram descobertas e colocadas em recipientes limpos vedados.
Em seguida, os recipientes foram colocados sob as condições de uma temperatura de 60 °C, uma temperatura de 25 °C e uma umidade relativa de 92,5%±5%, e uma iluminação de 4.500 lx ± 500 lx respectivamente durante 30 dias. Em seguida, amostrados, investigados quanto à mudança da forma cristalina das amostras, e os resultados de investigação goram comparados. Os resultados foram mostrados na Tabela
10.
Tabela 10 Tempo Material de Resultado de de Condição de teste teste teste teste Forma Forma IV 0 dia Forma IV Alta temperatura（60 Forma IV mistura de °C） amido Alta umidade （RH a 30 dias Forma IV 92,5%） iluminação （4.500 Lx Forma IV ） 0 dia Forma IV Alta temperatura（60 Forma IV Mistura de °C） celulose microcristali 30 dias Alta umidade （RH a Forma IV na 92,5%） iluminação （4.500 Lx Forma IV ）
[00252] Conclusão: os dados na Tabela 10 ilustram que as misturas da Forma IV do composto da Fórmula A com amido ou celulose microcristalina são estáveis sob condições de alta temperatura, alta umidade e iluminação, o que indica que a Forma IV é estável sob as condições de teste.
Exemplo 47 Solubilidade da Forma I, da Forma IV e da Forma V em tampões diferentes
[00253] Método de determinação: a quantidade em excesso de amostras da Forma I, da Forma IV e da Forma V do composto da Fórmula A foi suspensa nos tampões de pH diferente respectivamente. A sistema foi saturado agitando- se por um período de tempo a 37 °C em um banho de água da temperatura constante. Em seguida, o sistema foi filtrado, e o filtrado foi usado para determinar a solubilidade das amostras. A solubilidade de cada Forma foi mostrada na Tabela
11. Os tampões de pH diferente foram preparados de acordo com a farmacopeia dos EUA (USP40-NF35).
Tabela 11 Valor de pH do Solubilidade (mg/ml) tampão Forma I* Forma IV** Forma V** pH 1,2 10,78 8,56 9,64 pH 2,1 0,8 0,5 0,58 pH 4,5 0,04 0,02 0,02 pH 6,8 0,03 0,02 0,02 *: agitada em banho de a 37 °C durante 0,5 hora, **: agitada em banho de água a 37 °C durante 2 horas.
[00254] Conclusão: os dados na Tabela 11 ilustram que, nos tampões de teste, a Forma I, a Forma IV e a Forma V do composto da Fórmula A têm todas boa estabilidade.
Exemplo 48 Higroscopicidade da Forma I, Forma IV e Forma
[00255] Método de determinação: as amostras de teste da Forma I, Forma IV e da Forma V do composto da Fórmula A foram colocadas nas placas de amostra do instrumento de sorção de vapor dinâmico (DVS-INTRINSIC) respectivamente. Em seguida, os ganhos de peso por absorção de das amostras foram medidos a uma umidade relativa de 0 a 95% a 25 °C. Os resultados foram mostrados na Figura 16, na Figura 17 e na Figura 18.
[00256] Conclusão: as curvas na Figura 16, na Figura 17 e na Figura 18 ilustram que a Forma I, a Forma IV e a Forma V do composto da Fórmula A são todos não higroscópicos.
[00257] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento servem apenas a título de interpretação, e vários aprimoramentos ou modificações, tendo em vista o mencionado, serão sugeridos para as pessoas versadas na técnica e serão abrangidos pelo espírito e escopo do presente pedido e o escopo das reivindicações anexas.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados a título de referência em sua totalidade para qualquer fim.
Claims (12)
1. Forma cristalina de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila caracterizada pelo fato de que a dita forma é a Forma I, em que o difratograma de pó de raio X da Forma I compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 6,8, 10,0, 16,5, 20,1 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ); ou a dita forma é a Forma IV, em que o difratograma de pó de raio X da Forma IV compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 4,6, 9,2, 15,5, 17,8 e 19,0 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ); ou a dita forma é a Forma V, em que o difratograma de pó de raio V da Forma IV compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 7,3, 11,6, 14,6, 19,3 e 23,4 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
2. Forma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma é a Forma I, em que o difratograma de pó de raio X da Forma I compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 6,8, 10,0, 13,7, 14,4, 15,3, 16,5, 20,1, 21,3 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
3. Forma, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizada pelo fato de que a dita forma é a Forma IV, em que o difratograma de pó de raio X da Forma IV compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 4,6, 9,2, 11,5, 12,0, 13,2, 15,5, 16,0, 17,8, 19,0 e 22,6 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
4. Forma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma é a Forma V, em que o difratograma de pó de raio X da Forma V compreende os seguintes ângulos de difração (2θ): 4,6, 7,3, 8,9, 11,6, 13,5, 14,6, 15,5, 18,0, 19,3 e 23,4 graus, em que os valores de 2θ medidos têm, cada um, um erro de cerca de ± 0,2 grau (2θ).
5. Forma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor das formas cristalinas de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila é inferior a 40%, de preferência, inferior a 30%, de preferência, inferior a 20%, de preferência, inferior a 10%, de preferência, inferior a 5% ou, de preferência, inferior a 1% em peso.
6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de uma ou mais dentre as formas, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
7. Uso das formas, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ocorre na fabricação de um medicamento para tratar doenças associadas à atividade de PI 3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, de malignidade hematológica), em que, por exemplo, as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionadas a partir de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, asma, linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK e linfoma difuso de células B grandes), leucemia (tal como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo e macroglobulinemia de Waldenstrom.
8. Método para tratar doenças associadas à atividade de PI3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, malignidade hematológica) caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz das formas, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que, por exemplo, as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionados a partir de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, asma, linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK e linfoma difuso de células B grandes), leucemia (tal como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo e macroglobulinemia de Waldenstrom.
9. Formas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que são para uso no tratamento contra doenças associadas à atividade de PI3K, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer (de preferência, de malignidade hematológica), em que, por exemplo, as ditas doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer são selecionadas a partir de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, asma, linfoma (tais como linfoma de
Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células NK e linfoma difuso de células B grandes), leucemia (tais como leucemia linfoide crônica, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mielogênica crônica), mieloma múltiplo, e macroglobulinemia de Waldenstrom.
10. Método para preparar a forma, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, em que a forma é a Forma I, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução (tal como acetato de etila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, butanona, tolueno, diclorometano, uma mistura de etanol e ácido acético, uma mistura de acetato de etila e acetona, uma mistura de acetato de etila e i-propanol ou uma mistura de butanona e etanol) e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter uma solução; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite; (3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3);
ou alternativamente,
(1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-
fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5-
carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução (tal como acetato de etila, 1,4-dioxano, etanol ou tetra-
hidrofurano) ou com um solvente misturado que consiste em tetra-hidrofurano e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter a primeira solução;
(2) adicionar pelo menos um solvente antidissolução
(tal como água; éter isopropílico; ou C 5-8 alcano reto ou ramificado, por exemplo, n-heptano) na dita primeira solução para obter a segunda solução e, em seguida, resfriar a segunda solução até que o sólido precipite; ou alternativamente, resfriar primeiramente a dita primeira solução e, em seguida, adicionar pelo menos um solvente antidissolução (tal como água; éter isopropílico; ou C 5-8 alcano reto ou ramificado, por exemplo, n-heptano) até que o sólido precipite; desde que, quando o dito solvente de dissolução na etapa (1) for etanol, o solvente antidissolução não seja água;
(3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A;
(4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3);
ou alternativamente,
(1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-
(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (tal como uma forma cristalina única, por exemplo, Forma IV ou Forma V; ou uma mistura de duas ou mais dentre as formas cristalinas) em um solvente (tal como acetato de etila, tolueno, tetra- hidrofurano ou etanol); (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1), desde que, quando o dito solvente na etapa (1) for etanol, o tempo de agitação não deverá ser inferior a 24 horas; (3) isolar a fim de obter a Forma I sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
11. Método para preparar a forma, conforme definida na reivindicação 1 ou 3, em que a forma é a Forma IV, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol, i-propanol e n-butanol; uma mistura de i-propanol e ácido acético; ou uma mistura de metanol e ácido acético) ou com um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como C1-6 alcanol, por exemplo, metanol, etanol, i- propanol, e n-butanol) e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter uma solução;
(2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite;
(3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A;
(4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3);
ou alternativamente,
(1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-
fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5-
carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução (tal como metanol, etanol, i-propanol ou uma mistura de 1,4-
dioxano e etanol) ou com um solvente misturado que consiste em solvente orgânico miscível em água (tal como C 1-6 alcanol,
por exemplo, metanol, etanol e i-propanol; ou uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol) e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter a primeira solução;
(2) adicionar pelo menos um solvente antidissolução
(tal como água) à dita primeira solução a fim de obter a segunda solução e, em seguida, resfriar a segunda solução até que o sólido precipite; ou alternativamente resfriar primeiramente a dita primeira solução e, em seguida,
adicionar pelo menos um solvente antidissolução (tal como água) até que o sólido precipite;
(3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A;
(4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3);
ou alternativamente, (1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1- (3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (tal como uma forma cristalina única, por exemplo, Forma I, Forma IV, Forma V, Forma VI, ou Forma VIII; ou uma mistura de duas ou mais de formas cristalinas) em um solvente (tal como metanol, etanol, i-propanol, água ou uma mistura de metanol e água); (2) agitar a suspensão obtida na etapa (1), desde que, quando o dito solvente na etapa (1) for etanol, o tempo de agitação deverá ser inferior a 24 horas; (3) isolar a fim de obter a Forma IV sólida do composto da Fórmula A; (4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
12. Método para preparar a forma, conforme definida na reivindicação 1 ou 4, em que a forma é a Forma V, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) misturar o composto (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo[1,2-b]piridazin -7-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrila com pelo menos um solvente de dissolução (tal como acetonitrila, uma mistura de acetonitrila e ácido acético, uma mistura de acetonitrila e acetato de etila, uma mistura de acetonitrila e butanona, uma mistura de acetonitrila e tetra-hidrofurano ou uma mistura de acetona e etanol) ou com um solvente misturado que consiste em acetonitrila e água e aquecer a mistura até refluxo a fim de obter uma solução;
(2) resfriar a solução obtida na etapa (1) até que o sólido precipite;
(3) isolar a fim de obter a Forma V sólida do composto da Fórmula A;
(4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3);
ou alternativamente,
(1) suspender o sólido do composto (S)-4-amino-6-((1-
(3-cloro-6-fenilimidazo[1,2-b] piridazin-7-
il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (tal como uma forma cristalina única, por exemplo, Forma I, Forma IV ou Forma V;
ou uma mistura de duas ou mais dentre as formas cristalinas)
em acetonitrila;
(2) agitar a suspensão obtida na etapa (1);
(3) isolar a fim de obter a Forma V sólida do composto da Fórmula A;
(4) secar opcionalmente o sólido obtido na etapa (3).
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