TW201900636A - 化合物的鹽及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於藥學領域，提供了化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽及其晶型、溶劑合物及晶型、其藥物組合物，及其製備方法和應用。

Description

化合物的鹽及其晶型
本發明屬於藥學領域，提供了化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽及其晶型、溶劑合物及晶型、其藥物組合物，及其製備方法和應用。
表皮生長因子(EGF)與表皮生長因子受體(EGFR)結合能啟動酪胺酸激酶活性，從而引發導致細胞增殖的反應。EGFR的過量表達和/或過度活化可導致失控的細胞分裂，失控的細胞分裂可以是癌症的誘因。因此，能抑制EGFR過量表達和/或過度活化的化合物是治療癌症的候選藥物。
本發明相關化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺，具有有效抑制EGFR過量表達和/或過度活化的作用。因此，可用於與EGFR的過量表達和/或過度活化相關疾病的治療，例如癌症的治療。
化合物能夠以兩種或兩種以上晶體結構存在的現象稱 為多晶型現象。很多化合物能夠以多種晶體形態存在，也可以以無定形的固體形式存在。在發現一種化合物的多晶型現象之前，很難預知(1)特定的化合物是否存在多晶型現象；(2)如何制得這些未知的多晶型；(3)這些多晶型的性質會是怎樣的，例如穩定性。參見J.Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
由於固體的特性取決於結構和化合物本身的性質，因此，化合物的不同固體形式經常表現出不同的物理和化學性質以及不同的生物藥劑學性質。化學性質的差異可以藉由多種分析技術手段來測定、分析和比較，而這些差異最終可以用來區分這些存在的不同固體形態。物理性質如溶解度和生物藥劑學性質如生物利用度的差異在描述藥物化合物的固體形態時也很重要。同樣地，在藥物化合物，例如化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的開發中，藥物化合物的新晶型和無定型形態也很重要。
專利CN101619043A揭示了化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺及其製備方法。
概述
經過大量探索研究，我們發現化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺可以被製備成琥珀酸鹽，其半琥珀酸鹽和一琥珀酸鹽的化學 結構見式A。研究結果表明式A化合物相對於其游離鹼的溶解度明顯增加，有利於改善化合物的藥代動力學特徵，提高化合物在體內的生物利用度。我們也發現式A化合物可以存在不同結晶型態，並可以與某些溶劑形成溶劑合物。我們對式A化合物的多晶型進行了大量研究，確定並製備得到了符合藥用需求的結晶型態。基於這些研究，本發明提供了化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的多種晶型、其溶劑合物及其晶型，它們分別指定為晶型I、晶型IV和晶型V。
其中，n為0.5或1。
一方面，本發明提供的式A化合物或其溶劑合物的多晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定的特性。
首先，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的琥珀酸鹽。
其次，本發明提供了如式A所示的4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽，即式A化合物。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基) 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的I型晶體，即式A化合物(其中，n為0.5)的晶型I。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的溶劑合物，其分別為式A化合物(其中，n為0.5)的水合物，以及水和丙酮合物。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的溶劑合物，其分別為式A化合物(其中，n為0.5)的二水合物，以及水和丙酮合物(含1.5分子水和1分子丙酮)。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的溶劑合物，其分別為式A化合物(其中，n為1)的水合物，以及水和乙腈合物。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的溶劑合物，其分別為式A化合物(其中，n為1)的半水合物，以及水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的水和乙腈合物，其為式A化合物(其中，n為1)的水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)，其為晶型IV。
再其次，本發明提供了4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的半 水合物，其為式A化合物(其中，n為1)的半水合物，其為晶型V。
另一方面，本發明提供了式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的製備方法，這些製備方法是可重複的，並且易於操作。
又一方面，本發明提供了藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效量的式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)中的一種或多種，以及餘量的至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種治療對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活性有響應的癌症的方法。該方法包括向有需要的個體施用有效量的一種或多種本發明的式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型，例如晶型I、晶型IV或晶型V。
本發明還提供了式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(如晶型I、晶型TV或晶型V)用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活性有回應的癌症，如肺癌(包括非小細胞肺癌、非小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌(包括膠質母細胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以 及白血病。
第1圖表示式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第2圖表示式A化合物的晶型I的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第3圖表示式A化合物的晶型I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第4圖表示式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第5圖表示式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第6圖表示式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第7圖表示式A化合物的半水合物的晶型V的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第8圖表示式A化合物的半水合物的晶型V的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第9圖表示式A化合物的半水合物的晶型V的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
定義
除非另有說明，否則本申請(包括說明書和申請專利範圍)中所用的下列簡稱或術語具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說明書和所附申請專利範圍中所用的單數形式也包括複數形式，除非上下文清楚顯示並非如此。
本文所使用的“本發明的晶型”指式A化合物或其溶劑合物的晶體形式晶型I、晶型IV或晶型V，或是其中幾種形式的混合物。“晶型”、“晶體形式”和“多晶型”在此可互換使用。
本文所使用的“式A化合物”是指具有如下式A化學結構的化合物(也可稱為化合物A)： 其中，n為0.5或1。
本文所使用的“C1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烷基醇。其實例包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇、異戊醇、正己醇等。
本文所使用的“少於三個碳原子的鹵代烷烴”是指具有1或2個碳原子的完全飽和的烴，其被一個或多個選自F、Cl、Br或I的鹵素原子取代。其實例包括二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本文所使用的“約”是指偏離具體給定的數值至多±10%。
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量計占晶型總重量的小於50%、較佳小於40%，較佳小於30%，較佳小於20%，較佳小於10%，較佳小於5%，較佳小於1%。
本文所使用的“溶液”指某種用途的一種或多種溶質在一種或多種溶劑中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打漿液或其他含有不溶物的混懸混合物。
本文所使用的“有機溶劑”泛指用於文中某種用途的任何恰當的有機溶劑。
本文所使用的“溶解溶劑”指在適當條件下，如適當的量，適當的溫度，如室溫或升溫等，任何可以部分或全部溶解溶質的恰當有機溶劑。
本文所使用的“反溶解溶劑”指任何恰當的有機溶劑，物質在其中的溶解度小於在溶解溶劑中的溶解度。
式A化合物以及式A化合物的晶型、溶劑合物及其晶型的“有效量”，指施用於個體的能有效地減輕或改善對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活性有響應的癌症的量，施用物件可以是人，也可以是動物等受治療者，其中對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活性有響應的癌症可以是，但不限於肺癌(包括非小細胞肺癌、非 小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌(包括膠質母細胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以及白血病等。“有效量”將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫從業者的判斷等多種因素而變化。
本文所使用的“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳動物類的任何成員，包括但不限於人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、犬和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語“個體”並不表示特定的年齡或性別。
發明詳述
本發明提供了化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽及其晶型、其溶劑合物及晶型。
本發明提供的晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定性好的特性。本發明的晶型重現性好，可以實現重複性放大生產；而且其在普通製劑中穩定，因而方便製劑生產和治療疾病時使用。另外，本發明的晶型純度高；溶劑殘留少，符合原料藥品質要求，例如ICH Q3A的要求。
本領域技術人員可以基於藥典中公開的測試方法、其 變通方法或本領域的常規方法對本發明晶型的以上優勢進行驗證。
如本文所述，本發明的晶型可以藉由一種或幾種固態分析的方法進行鑒定。例如，本發明的晶型可以藉由一種或多種方法，如粉末X-射線衍射、單晶的晶格參數、傅裡葉紅外光譜、差示掃描量熱分析資料和/或熱重曲線進行鑒定。並且如果其中一種方法的鑒別分析結果與本發明的晶型一致，並不表示其他任何一種方法的鑒定結果是與本發明的晶型一致。
如本文所述，新晶型可以藉由粉末X-射線衍射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，粉末X-射線衍射的峰強度和/或者峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的衍射測試條件和/或者優先取向等。同時由於不同儀器的精確度不同，測得的2θ值會有約±0.2 2θ的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約±20%或更大範圍是可能出現的。但是，儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別晶型I和本發明其他各種晶型的資訊。
晶型I
本發明提供了式A化合物(其中，n為0.5)的晶型I。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可以藉由X- 射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度和20.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度、20.4度和21.7度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度，17.8度、19.6度、20.4度、21.7度和23.5度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、13.6度、15.3度、15.9度、16.6度、17.8度、18.3度、19.6度、20.4度、21.4度、21.7度、22.3度、23.5度、24.3度和25.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、13.2度、13.6度、14.6度、15.3度、15.9度、16.6度、17.8度、18.3度、19.6度、20.4度、21.4度、21.7度、22.3度、23.5度、24.3度、25.1度、26.2度、26.9度、27.5度和28.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第1 圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的晶型I的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第2圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的晶型I的吸熱峰在約193.4-197.3℃。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第3圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型I是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型I重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型I重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型I重量含量至少達到50%。
晶型I的製備方法
方法A
本專利涉及式A化合物的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺與琥珀酸混合於適量的至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶 劑中，加熱並攪拌，反應形成鹽；(2)將步驟(1)所得反應液自然冷卻至室溫並攪拌；(3)分離得到4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，所述琥珀酸與化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約2.5：1。在一些實施方案中，莫耳比為約4：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的溶解溶劑或混合溶劑的體積(毫升)與化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的重量(克)之比不少於約10毫升/克(體積品質比)，例如10毫升/克，15毫升/克，150毫升/克。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自C1-6烷基醇、四氫呋喃、少於三個碳原子的鹵代烷烴、丙酮、丁酮和乙腈。在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自乙醇和四氫呋喃。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數小於約95%。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和乙腈。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自乙醇，乙醇占混合溶劑的體積百分比不少於約50%。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為約13：1，例如乙醇/水(體積比為約13：1)。在一些實施方案中，所述步驟(1)中，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約50攝氏度、約60攝氏度和約80攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌的時間可以為12-100小時，例如至少12小時，至少18小時，至少24小時，至少48小時。
在一些實施方案中，所述步驟(4)中，乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為40攝氏度。
方法B
本專利涉及式A化合物的晶型I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺與琥珀酸加入適量的至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中，使其反應形成鹽，得到第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；(3)分離得到4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自甲醇和二氯甲烷中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自丙酮和異丙醇。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為從約25：1到3：1，例如異丙醇/水(體積比為約8.3：1)，丙酮/水(體積比為約3.3：1)。
在一些實施方案中，所述反溶解溶劑選自乙酸乙酯、丙酮和異丙醇。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑或混合溶劑和反溶解溶劑的體積比是從約1：2到約2：1，例如1：1，1：2，1.3：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，進行攪拌並且同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約40攝氏度、約60攝氏度和約80攝氏度。
水和乙腈合物
本發明還提供了式A化合物(其中，n為1)的水和乙腈合物。
在一些實施方案中，式A化合物(其中，n為1)的水和乙腈合物含2.5分子水和0.3分子乙腈。
在一些實施方案中，式A化合物(其中，n為1)的水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)是晶型IV。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶 型IV可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.4度、8.5度、12.2度、14.5度和15.3度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.4度、8.5度、9.6度、12.2度、14.5度、15.3度、17.5度、19.1度、22.8度和27.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.4度、7.3度、8.5度、9.6度、11.9度、12.2度、13.7度、14.5度、15.3度、17.5度、18.5度、19.1度、20.6度、22.8度和27.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.4度、7.3度、8.5度、9.6度、11.9度、12.2度、13.7度、14.5度、15.3度、17.5度、18.5度、19.1度、20.6度、20.9度、21.9度、22.8度、24.1度、26.6度、27.1度、27.4度和27.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV具有如第4圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的信息。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶 型IV可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV具有如第5圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的吸熱峰在約70.6-81.4℃。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV具有如第6圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型IV為水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)。
在一些實施方案中，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV重量含量至少達到50%。
晶型IV的製備方法
本專利涉及式A化合物的水和乙腈合物的晶型IV的一種製備方法，包括：(1)將化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺與琥珀酸加入適量的乙腈和水的混合溶劑中，使其反應形成鹽，得到澄清溶液；(2)向步驟(1)所得溶液中加入乙腈； (3)攪拌步驟(2)所得混懸液；(4)分離得到4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的晶型IV固體；(5)乾燥步驟(4)所得固體。
在一些實施方案中，所述琥珀酸與化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的莫耳比不少於約2：1。在一些實施方案中，莫耳比為約2：1。在一些實施方案中，莫耳比為約2.5：1。在一些實施方案中，所述步驟(1)中用到的乙腈和水的體積比為約2：1。
在一些實施方案中，所述步驟(2)中用到的乙腈的體積(毫升)與化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的重量(克)之比不少於約20毫升/克(體積品質比)。
如文中所述，攪拌時的溫度應低於溶劑體系沸點溫度，例如，室溫和約40攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(3)中，攪拌混懸液的時間可以為12-100小時，例如至少12小時，至少24小時，至少48小時，至少60小時。
在一些實施方案中，所述步驟(5)中，乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。
在一些實施方案中，所述步驟(5)中，乾燥溫度為室溫，乾 燥時間為4小時。
半水合物
本發明還提供了式A化合物(其中，n為1)的水合物。
在一些實施方案中，式A化合物(其中，n為1)的水合物是半水合物。
在一些實施方案中，式A化合物(其中，n為1)的半水合物是晶型V。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度和14.5度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、14.5度、19.2度、20.2度和22.5度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、12.0度、14.5度、16.2度、17.5度、19.2度、20.2度、22.5度和27.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、12.0度、14.5度、15.6度、16.2度、17.5度、19.2度、20.2度、22.5度、23.9度、27.2度和27.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V具有如第7圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的半水合物的晶型V的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V具有如第8圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的半水合物的晶型V的吸熱峰在約77.4-85.8℃、約147.0-153.9℃和約165.1-173.4℃。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V具有如第9圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型V為半水合物。
在一些實施方案中，式A化合物的半水合物的晶型V基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的半水合物的晶型V重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的半水合物的晶型V重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的半水合物的晶型V重量含量至少達到50%。
晶型V的製備方法
本專利涉及式A化合物的半水合物的晶型V的一種製備方法，包括： 將式A化合物的晶型IV樣品於60℃真空旋轉乾燥，得到晶型V。
在一些實施方案中，所述乾燥的時間可以為5分鐘-2小時。在一些實施方案中，所述乾燥的時間為5分鐘。在一些實施方案中，所述乾燥的時間為2小時。
涉及式A化合物或其溶劑合物的各晶型的上述製備方法的各個實施方案中的特徵可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出這些相互組合得到的方案一樣。
藥物組合物和治療方法
式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)可用於治療疾病，如癌症。所述癌症既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。所述癌症包括但不限於，肺癌(包括非小細胞肺癌、非小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌(包括膠質母細胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以及白血病。
本文提供了治療對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活化有回應的癌症的方法，包括施用由式A化合物形成的活性藥物成分，或者是本發明的式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型如晶型I、晶型IV或晶型V中的一種或多種。
在一些實施方案中，這種治療方法至少針對一種對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活化有響應的疾病的方法，如癌症。其中，向有需要的個體施用有效量的本發明的藥物組合物進行治療，所述藥物組合物中包含至少一種藥學可接受載體，以及式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV或晶型V)中的一種或多種。
選自式A化合物、或式A化合物的晶型、或式A化合物的溶劑合物或其晶型(例如晶型I、晶型IV或晶型V)的至少一種活性藥物成分達到預期生理作用的給藥量取決於多種因素，例如，使用目的，給藥方式，以及病人的臨床狀況。每天的劑量可能是，例如，範圍從0.01mg到3g每天(如從0.05mg到2g每天，甚至從100mg到1g每天)。可口服給藥的單位劑量製劑包括，例如片劑或膠囊。
為達到以上提到的治療目的，選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型的至少一種活性藥物成分可以以化合物本身的形式給藥，但是通常它們都以與一種或多種可藥用載體或輔料組成藥物組合物的形式來使用。
代表性的載體或輔料應該是與組合物中其它成分相容的，並且不會危害患者的健康。載體或輔料可以是固體或液體，或是兩者都有，它們與式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和/或晶型V)組成藥物組合物或單位劑型(例如，片劑、膠 囊劑)，它可含以重量計0.05%到95%的式A化合物。本發明中所述的藥物組合物可由已知的藥物製備方法制得，例如方法中包括與藥學上可接受的載體和/或輔料及稀釋劑的混合等。
在一些實例中，選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分可與至少一種組分組合起來，所述組分例如是載體和/或輔料和/或稀釋劑，其可以選自甜味劑、矯味劑、著色劑、染料和乳化劑。
在一些實例中，式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)不會在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。在另一些實例中，式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV或晶型V)在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時可能會轉化，其全部或部分地轉化成一種或多種晶型，包括轉化成非固態形式。在一些實例中，本發明的晶型I或其他晶型在製成藥物組合物時可以被溶解。因此，在這些“溶解”的實例中，晶型I或其他晶型在藥物組合物中已不再以它們各自的晶型存在。
在一些實例中，至少一種選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的活性藥物成分被製成合適的製劑形式給 藥。
本發明所描述的藥物組合物可以是那些適用於口服和經口(如舌下)的給藥方式的劑型，而合適的給藥方式可能取決於每個病例的病情以及治療情況的嚴重性，也取決於選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的活性藥物成分在製備藥物組合物中使用的具體形式的性質。
由選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分來製成用於口服的合適的藥物組合物也可能是單位劑型的形式，例如，膠囊，扁囊和片劑，包括可吮吸的片劑，每一種都由至少一種本發明所述的活性藥物成分定量地制得；其製劑形式也可以選自粉末，顆粒，溶液，在水或非水液體的混懸劑，水包油和油包水的乳劑。這些組合物也可如上文所述由任何適用的藥物製劑的製備方法制得，例如，這些方法包括以下步驟：將選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分以及載體和/或輔料和/或稀釋劑(可由一種或更多的添加成分組成)混合起來。這些組合物通常可由選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分和液體或經精細分割的固體載體均勻地、均相地混合製備而成，其產品是可以做成一定形狀的。
選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分也可以與一種或更多其它活性成分組合使用(例如在協同治療中)。當被組合使用時，活性成分可以是分開的組合物，用於在治療中藉由相同或不同的施用途徑同時施用或者在不同時間分別(例如以任何次序相繼施用)施用，或者它們也可以在同一藥物組合物中一起施用。
在一些實例中，選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分可以和一種或多種已知有治療作用的其它活性成分同時施用，如用於治療對抑制表皮生長因子受體過量表達和/或過度活性有響應的疾病，例如癌症。
這裡所說的“組合使用”是用來定義選自式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)的至少一種活性藥物成分與一種或多種其它活性成分的聯用，如在抗腫瘤方法中聯用。此處，“抗腫瘤方法”可指任何以治療癌症為目的的方法。抗腫瘤方法的實例包括但不限於：放療法、免疫法、致DNA損傷的化療法、破壞細胞複製的化療法。
致DNA損傷的化療藥物有很多，包括但不限於以下所述，例如，拓撲異構酶I抑制劑(例如，伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼及其類似物或代謝產物與阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如，依託泊苷、替尼泊苷、柔紅黴素)；烷 化劑(例如，馬法蘭、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、異環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪、甲胺蝶呤、絲裂黴素、環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如，順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)；DNA嵌入劑及自由基發生器如博來黴素；和核苷類似物(如5-氟脲嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁、羥基脲)。
破壞細胞複製的化療藥物，包括但不限於：紫杉醇、多西紫杉醇和相關類似物；長春新鹼、長春鹼、有關類似物；沙利度胺和相關類似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼、呋喹替尼、沃利替尼和吉非替尼)；蛋白酶抑制劑(例如，硼替佐米)；NF-κB的抑制劑，包括IκB的激酶抑制劑；與癌症中過度表達蛋白質結合的抗體，其可以下調細胞複製(例如，利妥昔單抗，西妥昔單抗，貝伐單抗等)；其他已知的在癌症中上調的或過度表達的或啟動的蛋白質或酶的抑制劑，其藉由抑制這些蛋白質或酶，可以下調細胞複製。
因此，本文所述的方法不限於給藥的順序，可以同時給藥或給藥之前或之後給予一種或多種的其他活性成分。上文所述的組合中，至少一種藥物活性成分來自於式A化合物或其溶劑合物或者式A化合物或其溶劑合物的晶型(例如晶型I、晶型IV和晶型V)。
以下為非限制性的實例。
實驗部分
實施例中所用的化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺原料根據CN101619043A製備得到。
本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業市場購得。所有化合物的名稱(除了試劑)由軟體ChemBioDraw Ultra 16.0產生。
除另有注明外，粉末X射線衍射光譜是藉由德國Bruker D8 ADVANCE(靶：Cu，電壓：40kV，電流：40mA，掃描速度：4度/分鐘，步長：0.02度，測定範圍：3-45度)測定。
差示掃描量熱分析測定是藉由Perkin Elmer公司的DSC7(吹掃氣體：氮氣，流速：50mL min-1，升溫速度：5-10℃/分鐘，測定範圍：25℃→200℃)測定，樣品測量使用了軋孔鋁盤，使用銦進行溫度校正。
熱重分析藉由Perkin Elmer公司的TGA7(吹掃氣體：氮氣，流速：50mL min-1，升溫速度：10℃/分鐘)測定。
實施例1 式A化合物的晶型I的製備
將4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(60克，0.139莫耳)於回流下溶解於150倍(體積/品質比)量的四氫呋喃(9升)中，再將該溶液冷卻至50℃，並一次性加入琥珀酸(65.8克，0.557莫耳，4當量)，然後將該混合溶液于攪拌下自然冷卻，白色沉澱物於約28℃時出現，進一步攪拌18小時後，過濾，收集白色固體，於40℃真空乾燥，得到56.7克粉末樣品，收率 83%。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.24(dd,J=5.2,3.8Hz,1H),7.19(s,1H),4.05(s,3H),3.69-3.61(m,4H),3.49(s,1H),2.71-2.64(m,4H),2.60(q,J=7.2Hz,2H),2.53(s,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜如第1圖所示。從中擇出的峰有以下值：6.1、7.9、10.2、11.6、12.2、13.6、15.3、15.9、16.6、17.8、19.6、20.4、21.4、21.7、22.3、23.5、24.3和25.1度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為6.1、7.9、12.2、15.3、15.9、16.6和20.4度。DSC測試結果如第2圖所示，顯示晶型I的熔點範圍為約193.4-197.3℃。
實施例2 式A化合物的晶型I的製備
將琥珀酸(3.5克)於攪拌下溶解於異丙醇(50毫升)和水(6毫升)的混合溶劑中，再加入4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(5克)，並於加熱和攪拌下溶解，該溶液過濾後，加入另外的異丙醇(100毫升)。將所得混合物攪拌0.5小時，然後冷卻至室溫，並攪拌過夜。過濾，收集固體，乾燥，得到5.45克固體產物，收率95.8%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例3 式A化合物的晶型I的製備
將4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(2.15克，5毫莫耳)於攪拌下溶解於21.5毫升甲醇/二氯甲烷(3：9)的混合溶劑中，同時將琥珀酸(0.59克，5毫莫耳)溶解於3毫升甲醇中，再將該酸溶液一次性加入到上述游離鹼溶液中，然後於攪拌下將32毫升乙酸乙酯加入到該混合溶液中，攪拌5小時後，過濾，收集白色沉澱物，乾燥，得到2.24克固體，收率91.6%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例4 式A化合物的晶型I的製備
將4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(1.3克)加入到乙醇(13毫升)和水(1毫升)的混合溶劑中，加熱至80℃溶解，再向該溶液中加入琥珀酸(0.9克)，所得溶液於80℃再攪拌1小時，然後在攪拌下冷卻至室溫，過濾，收集沉澱物，乾燥，得到0.95克固體產物，收率64.3%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例5 式A化合物的晶型I的製備
將4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(1.3克)和乙醇(20毫升)混合，加熱至回流，再向該混合物中加入琥珀酸(0.9克)，於回流下繼續攪拌2小時，然後在攪拌下冷卻至室溫，過濾，收集沉澱物，乾燥，得到1.23克固體產物，收率83.1%。經檢測， 所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例6 式A化合物的晶型I的製備
將琥珀酸(1.4克)溶解於丙酮(50毫升)和水(15毫升)的混合溶劑中，再向該溶液中加入4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(2克)，攪拌至溶解並過濾該溶液，再向所得澄清溶液中加入丙酮(50毫升)，然後繼續攪拌2小時，過濾，收集沉澱物，真空乾燥，得到1.2克固體產物，收率52.6%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例7 式A化合物的晶型IV的製備
將琥珀酸(7.01克)溶解於乙腈(60毫升)和水(30毫升)的混合溶劑中，再慢慢加入4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(10.01克)，攪拌至得到澄清溶液，再加入乙腈(240毫升)，室溫攪拌過夜，過濾，收集沉澱物，於室溫真空乾燥4小時，得到11.6克固體樣品，收率83.3%。
1H NMR(399MHz,cd3od)δ 8.43(d,J=1.5Hz,1H),8.40(t,J=1.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.32(q,J=7.8Hz,1H),7.22(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),3.97(d,J=0.9Hz,3H),3.73-3.63(m,4H),3.52(d,J=1.7Hz,1H),2.86-2.79(m,4H),2.75(q,J=7.3Hz,2H),2.53(s,4H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型IV，其粉末X-射線衍射圖譜如第4圖所示。從中擇出的峰有以下值：5.4、7.3、8.5、9.6、11.9、12.2、13.7、14.5、15.3、17.5、18.5、19.1、20.6、20.9、21.9、22.8、24.1、26.6、27.1、27.4和27.8度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為5.4、8.5、12.2、14.5和15.3度。DSC測試結果如第5圖所示，顯示晶型IV的熔點範圍為約70.6-81.4℃。
實施例8 式A化合物的晶型IV的製備
將琥珀酸(0.55克)溶解於乙腈(6毫升)和水(3毫升)的混合溶劑中，再慢慢加入4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(1克)，攪拌至得到澄清溶液，再加入乙腈(24毫升)，室溫攪拌過夜，過濾，收集沉澱物，於室溫真空乾燥4小時，得到1.1克固體樣品，收率82%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例7中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。
實施例9 式A化合物的晶型V的製備
將式A化合物的晶型IV樣品(150毫克)於60℃真空旋轉乾燥5分鐘，得到130毫克固體樣品，收率：86.6%。1H NMR(399MHz,cd3od)δ 8.53-8.47(m,1H),8.44(d,J=1.7Hz,1H),7.90(t,J=1.8Hz,1H),7.74(ddd,J=8.2,2.2,1.1Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.24(dt,J=7.6,1.3Hz,1H),7.16(d,J=1.9Hz,1H),4.03(s,3H),3.72-3.64(m,4H),3.51(d,J=1.7Hz,1H),2.79-2.73(m,4H),2.73-2.64(m,2H),2.53(s,4H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型V，其粉末X-射線衍射圖譜如第7圖所示。從中擇出的峰有以下值：6.0、8.9、9.6、12.0、14.5、15.6、16.2、17.5、19.2、20.2、22.5、23.9、27.2和27.8度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為6.0、8.9、9.6和14.5度。DSC測試結果如第8圖所示，顯示晶型V的吸熱峰在約77.4-85.8℃、約147.0-153.9℃和約165.1-173.4℃。
實施例10 式A化合物的晶型V的製備
將式A化合物的晶型IV樣品(200毫克)於60℃真空旋轉乾燥2小時，得到175毫克固體樣品，收率：87.5%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例9中所得式A化合物的晶型V樣品一致。
實施例11 晶型I在高溫、高濕、光照條件下的穩定性：
測定方法：取式A化合物晶型I的供試品置於培養皿中，開口裸露放置于密封潔淨容器中，分別在溫度為60℃，以及照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，或者分別在25℃且相對濕度為92.5%±5%，以及40℃且相對濕度為75%±5%的條件下放置2周，分別取樣，對樣品的純度(採用HPLC分析)和晶型(採用X射線粉末衍射分析)進行考察，並比較考察結果，結果見表1和表2。
結論：表1和表2中資料說明，晶型I在高溫和光照條件下放置10天，在高濕條件下放置2周，其化學純度和晶型均沒有發生改變，表明晶型I是穩定的。
實施例12 晶型I的吸濕性
測定方法：稱取晶型I的供試品，置於培養皿中，開口裸露放置於相對濕度為92.5%的密封潔淨容器中，室溫下放置10天，取樣，稱量放置10天后的樣品重量，並與開始試驗前樣品重量比較，計算樣品的吸濕增重百分數，並考察其晶型(採用X射線粉末衍射分析)，結果見表3。
結論：表中資料說明，晶型I在高濕條件下放置10天，吸濕增重只有0.01%，晶型I是無吸濕性的，在放置過程中，晶型沒有發生改變，晶型I是穩定的。
實施例13 晶型I的溶解度測試
測定方法：將過量的式A化合物晶型I樣品和其游離鹼(化合物4-乙基-N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺)分別懸浮於不同溶解介質中，恒溫下震盪飽和24小時，過濾，取濾液測定樣品的溶解度，結果見表4。其中不同pH緩衝液、模擬胃液和類比腸液是根據美國藥典(USP40-NF35)配製。
結論：表中資料說明，式A化合物與其游離鹼相比溶解度明顯增加。
應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用於解釋說明目的，有鑑於此的各種改進或變化會提示給本領域技術人員，它們包括在本申請的主旨和範圍以及所附權利要求的範圍內。藉由引用的方式將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請合併入本文並用於所有目的。

Claims (12)

  1. 一種4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的琥珀酸鹽。
  2. 一種式A所示的4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺的琥珀酸鹽： 其中，n為0.5或1。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的鹽，其中n為0.5。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的鹽，其中n為1。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的鹽，為晶型I，其中，在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：6.1度、7.9度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度和20.4度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的鹽，為晶型I，其中，在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度，17.8度、19.6度、20.4度、21.7度和23.5度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
  7. 一種藥物組合物，其特徵在於，該藥物組合物含有有效量的如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的鹽 中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。
  8. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療與EGFR的過量表達和/或過度活化相關的疾病，例如癌症的治療，該癌症選自肺癌(包括非小細胞肺癌、非小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以及白血病。
  9. 一種治療與EGFR的過量表達和/或過度活化相關的疾病、例如癌症的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的鹽，該癌症選自肺癌(包括非小細胞肺癌、非小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以及白血病。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的鹽，其用於治療與EGFR的過量表達和/或過度活化相關的疾病，例如癌症的治療，該癌症選自肺癌(包括非小細胞肺癌、非小細胞肺癌伴腦轉移)、頭頸癌、大腸癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、乳腺癌、咽癌、表皮樣癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如軟組織肉瘤以及白血病。
  11. 一種製備如申請專利範圍第5或6項所述的鹽的方法，該鹽為晶型I，其包括：(1)將化合物4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺與琥珀酸混合於適量的至少一種溶解溶劑(例如C 1-6烷基醇、四氫呋喃、少於三個碳原子的鹵代烷烴、丙酮、丁酮或乙腈)或由水互溶性有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙腈)和水組成的混合溶劑中，加熱並攪拌，反應形成鹽；(2)將步驟(1)所得反應液自然冷卻至室溫並攪拌；(3)分離得到4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
  12. 一種製備如申請專利範圍第5或6項的鹽的方法，該鹽為晶型I，其包括：(1)將化合物4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺與琥珀酸加入適量的至少一種溶解溶劑(例如甲醇和二氯甲烷的混合溶劑)或水互溶性有機溶劑(例如丙酮或異丙醇)和水組成的混合溶劑中，使其反應形成鹽，得到第1溶液；(2)向該第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑(例如乙酸乙酯、丙酮或異丙醇)，得到第2溶液； (3)分離得到4-乙基- N-(4-((3-乙炔基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲醯胺琥珀酸鹽的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
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