KR20200006078A - 화합물의 염 및 그것의 결정 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학 분야에 속하고, 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 및 그것의 결정 형태, 용매 화합물 및 그것의 결정 형태, 그것을 포함하는 약학 조성물과 그것의 제조 방법 및 그것의 용도를 제공한다.

Description

화합물의 염 및 그것의 결정 형태
본 발명은 약학 분야에 속하고, 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 및 그것의 결정 형태, 용매 화합물 및 그것의 결정 형태, 그것을 포함하는 약학 조성물과 그것의 제조 방법 및 그것의 용도를 제공한다.
표피성장인자(EGF)와 표피성장인자 수용체(EGFR)의 결합은 티로신키나제 활동을 활성화시키고, 그로써 세포 증식으로 이어지는 반응을 야기한다. EGFR의 과발현 및/또는 과활동은 암에 대한 소인일 수 있는 제어되지 않은 세포 분열을 낳을 수 있다. EGFR의 과발현 및/또는 과활동을 억제하는 화합물이 따라서 암을 치료하기 위한 후보군이다.
본 발명의 관련된 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드는 EGFR의 과발현 및/또는 과활동을 효과적으로 억제하는 효과를 갖는다. 이에 따라, 암의 치료와 같은, EGFR의 과발현 및/또는 과활동과 관계된 질병의 치료에 유용하다.
화합물이 둘 이상의 결정 구조로 존재할 수 있는 현상은 다형성(polymorphism)이라고 알려져 있다. 많은 화합물이 다양한 다형체 결정으로 존재할 수 있고, 또한 고형 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 다형성이 발견되기 까지, (1) 특정 화합물이 다형성을 나타낼 것인지, (2) 이러한 알려지지 않은 임의의 다형체를 어떻게 제조할 것인지, 및 (3) 이러한 알려지지 않은 임의의 다형체의, 안정성과 같은, 성질이 어떤지는 매우 예측하기 어렵다. 예, J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002). 참고.
고형 물질의 물성이 구조뿐만 아니라 화합물 자체의 특성에 달려있기 때문에, 화합물의 서로 다른 고체 형태는 때때로 서로 다른 물리적 및 화학적 성질뿐만 아니라 서로 다른 생물 약제학적 성질을 나타낼 수 있다. 화학적 성질의 차이는 여러 가지 분석 기법을 통해 결정되고, 분석되고, 그리고 비교될 수 있다. 이들 차이들은 궁극적으로 서로 다른 고체 형태들을 구별하는데 이용될 수 있다. 또한, 용해도와 같은, 물리적 성질 및, 생물학적 이용 가능성과 같은, 생물 약제학적 성질의 차이는 약학 화합물의 고체 상태를 묘사할 때 또한 중요하다. 비슷하게, 약학 화합물, 예를 들어 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 개발에서 약학 화합물의 새로운 결정 및 비정질 형태는 또한 중요하다.
화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 뿐만 아니라 그것의 제조는 특허 CN101619043A에 개시되었다.
광범위한 탐구 및 연구 시, 본 발명자들은 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드가 숙시네이트 염으로 제조될 수 있고, 그것의 세미숙시네이트 및 모노숙시네이트의 화학 구조는 화학식 A로 나타내어짐을 발견했다. 연구들은, 그것의 유리 염기와 비교했을 때, 화학식 A의 화합물의 용해도가 크게 증가하는데, 이것은 화합물의 생체 내 생물학적 이용 가능성 및 약동학 특성 향상에 유리한 것으로 나타났다. 본 발명자들은 또한 화학식 A의 화합물이 다른 결정 형태들로 존재할 수 있고, 그리고 특정 용매들과 용매 화합물을 형성할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 화학식 A의 화합물의 다형 형태에 대한 광범위한 연구를 해왔고 약학적 용도의 요구를 충족시키는 다형 형태를 마침내 제조하고 결정했다. 이러한 연구들에 기반하여, 본 발명은 각각 형태(Form) Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ로 지정된, 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트 및 그것의 다양한 결정 형태, 용매 화합물 및 그것의 결정 형태를 제공한다.
Figure pct00001
화학식 A
n은 0.5 또는 1이다.
일 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 A의 화합물의 다형체 형태들 또는 그것의 용매 화합물은 양호한 결정성, 비-흡습성, 및 양호한 안정성을 갖는다.
첫 째로, 본 발명은 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 염을 제공한다.
둘 째로, 본 발명은 화학식 A의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트, 즉, 화학식 A의 화합물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 결정 형태 Ⅰ의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트, 즉, 화학식 A의 화합물(n은 0.5이다)의 형태 Ⅰ을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 화학식 A의 화합물(n은 0.5이다)의 수화물, 및 물과 아세톤 용매 화합물일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 용매 화합물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 화학식 A의 화합물(n은 0.5이다)의 이수화물, 및 물과 아세톤 용매 화합물(1.5 분자의 물과 1 분자의 아세톤을 포함한다)일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 용매 화합물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 수화물, 및 물과 아세토나이트릴 용매 화합물일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 용매 화합물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 반수화물, 물과 아세토나이트릴 용매 화합물(2.5 분자의 물과 0.3 분자의 아세토나이트릴을 포함한다)일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 용매 화합물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 형태 Ⅳ일 수 있는, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물(2.5분자의 물과 0.3분자의 아세토나이트릴을 포함한다)일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 형태 Ⅴ일 수 있는, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 반수화물일 수 있는, 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 반수화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 재현 가능하고 조작이 용이한, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은) 중 하나 이상의 유효량과 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체의 나머지 양을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동 억제에 반응을 보이는 암의 치료 방법을 제공하는데, 그것을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은, 그것의 용매 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 나아가 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양(교모세포종 포함), 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병과 같은 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동 억제에 반응을 보이는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)의 용도를 제공한다.
도 1은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절도를 보여주고, 수평 축(X-축)은 회절 2 세타를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 회절 강도(%)를 도시한다.
도 2는 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 시차주사 열량측정법(DSC) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 열 유량(mW)을 나타낸다.
도 3은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 열무게(TG) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 무게 백분율(%)을 도시한다.
도 4는 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 X-선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축(X-축)은 회절 2 세타를 나타내고, 그리고 수직 축(Y-축)은 회절 강도(%)를 도시한다.
도 5는 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 시차주사 열량측정법(DSC) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 나타내고, 그리고 수직 축(Y-축)은 열 유량(mW)을 도시한다.
도 6은 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 열무게(TG) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 무게 백분율(%)을 도시한다.
도 7은 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 X-선 분말 회절도를 보여주고, 수평 축(X-축)은 회절 2 세타를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 회절 강도(%)를 도시한다.
도 8은 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 시차주사 열량측정법(DSC) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 열 흐름(mW)을 도시한다.
도 9는 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 열무게(TG) 프로파일을 보여주고, 수평 축(X-축)은 온도(℃)를 도시하고, 그리고 수직 축(Y-축)은 무게 백분율(%)을 도시한다.
달리 표시되지 않는 한, 본 출원(상세한 설명 및 청구항을 포함)에서 사용되는 이하의 약어 또는 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는다. 상세한 설명 및 청구항의 단수형 표현은 달리 분명하게 표시되지 않는 한, 복수형 언급을 포함한다.
여기에 사용된 용어 "본 발명의 결정 형태"는 화학식 A의 화합물 또는 이들의 용매 화합물의 결정 형태 형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ 또는 형태 Ⅴ, 또는 그것의 혼합물을 나타낸다. "형태", "결정 형태" 및 "다형체"는 여기에 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
여기에 사용된 용어 "화학식 A의 화합물"은 화학식 A의 다음의 화학 구조식을 갖는 화합물을 말한다(또한 "화합물 A"로 지칭되기도 함).
Figure pct00002
화학식 A
n은 0.5 또는 1이다.
여기에 사용된 용어 "C1-6 알칸올"은 여기에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직선형 또는 가지형 알킬 알코올을 말한다. 예시들은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, i-펜탄올, n-헥산올, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
여기에 사용된 용어 "탄소 원자가 3개 미만인 할로알케인"은 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 1 또는 2개 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 탄화수소를 말한다. 예시들은 다이클로로에탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄 등의 것을 포함한다.
여기에 사용된 용어 "약"은 ±10% 이하의 주어진 수치로부터의 편차를 나타낸다.
여기에 사용된 용어 "다른 형태가 실질적으로 없는"은 상기 다른 형태의 함유량이 형태들의 전체 중량에 기초하여 중량으로 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 바람직하게는 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만인 것을 의미한다.
여기에 사용된 용어 "용액"은 특정 용도를 위한, 하나 이상의 용매 중의 하나 이상의 용질의 혼합물을 의미한다. 용액은 균질 혼합물 뿐만 아니라 불용성(용해되지 않은) 물질을 갖는 슬러리 또는 다른 현탁 혼합물과 같은, 불균질 혼합물을 포함하도록 의도된다.
여기에 사용된 용어 "유기 용매"는 여기에 개시된 특정 용도를 위한 임의의 적절한 유기 용매를 의미하도록 광범위하게 의도된다.
여기에 사용된 용어 "용해 용매"는 실온 또는 상승된 온도와 같은, 적절한 온도 및 적절한 양과 같은, 적절한 조건 하에서 용질을, 전체로 또는 부분적으로, 용해시킬 수 있는 임의의 적절한 유기 용매를 말한다.
여기에 사용된 용어 "용해 방지 용매"는 기질이 용해 용매에서보다 작은 용해도를 갖는 임의의 적절한 유기 용매를 말한다.
화학식 A 및 그것의 결정 형태, 용매 화합물 및 그것의 결정 형태의 "유효량"이라는 용어는 인간, 동물 또는 기타일 수 있는, 개체에 투여되었을 때, 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동의 억제에 반응을 보이는 암의 진행을 완화하거나, 개선시키거나, 또는 중단시키거나 또는 지연시키는데 효과적인 양을 의미하고, 상기 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동 억제에 반응을 보이는 암은 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양(교모세포종 포함), 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "유효량"은 화합물, 치료되어야 하는 질병의 상태, 치료되어야 하는 질병의 심각성, 개체의 나이 및 건강 상태, 투여 경로와 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단, 등과 같은 다양한 인자에 의해 달라질 수 있다.
여기에 사용된 용어 "개체" 또는 "대상"은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물; 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "개체" 또는 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
본 발명은 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 및 그것의 결정 형태, 용매 화합물 및 그것의 결정 형태를 제공한다.
본 발명의 결정 형태는 양호한 결정도, 비-흡습성, 및 양호한 안정성을 갖는다. 본 발명의 결정 형태는 양호한 재현성을 갖고 반복 가능한 증폭된 생산을 실현시킬 수 있다; 또한, 그것들은 일반 제형에서 안정적이고, 따라서 제형의 제조와 질병의 치료에 사용하기 편리하다. 아울러, 본 발명의 결정 형태는 ICH Q3A와 같은, 벌크 약물의 품질 요건을 충족시키는, 높은 순도 및 적은 용매 잔여물을 갖는다.
당업자는 약전에 개시된 시험 방법 및 그 변형, 또는 당업계 내 종래 방법에 따라 본 발명의 결정 형태의 상술한 이점을 확인할 수 있다.
여기에 개시된 것처럼, 본 발명의 결정 형태는 하나 또는 그 이상의 고체 상태 분석 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정 형태는 하나 이상의 방법, 예를 들어, X-선 분말 회절, 단일 결정의 격자 파라미터, 퓨리에 적외분광법, 시차주사열량측정법 분석 데이터, 및/또는 열무게 곡선에 의해 확인될 수 있다. 또한, 이러한 방법들 중 하나에 의한 확인된 또는 분석 결과가 본 발명의 형태의 그것과 일치한다면, 어떤 다른 방법들에 의한 결과가 본 발명의 형태의 그것과 일치한다는 것을 의미하지 않는다.
여기에 개시된 것처럼, 새로운 결정 형태는 X-선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 그러나, X-선 분말 회절도 내 피크 강도 및/또는 측정된 피크는 다른 실험 조건, 예를 들어, 다른 회절 시험 조건 및/또는 바람직한 배향 등에 따라 달라질 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 나아가, 관측된 2θ 값은 서로 다른 기기 정밀도로 인해 약 ±0.2 2θ의 오차를 받을 수 있다. 그러나, 피크의 위치와 비교했을 때, 피크의 상대적 강도 값은 시험된 시료의 특정 성질, 예를 들어, 시료 내 결정 크기, 결정의 배향효과 및 분석된 물질의 순도에 보다 의존한다는 것이 알려져있다. 그러므로, 약 ± 20% 이상의 피크 강도의 편차가 발생할 수 있다. 그러나, 실험 오차, 기계 오차, 바람직한 배향 등에도 불구하고, 당업자는 여기에 제공된 XRPD 데이터로부터 본 발명의 형태 Ⅰ 및 어떠한 다른 결정 형태를 확인하기 위한 충분한 정보를 얻을 수 있다.
형태 Ⅰ
본 발명은 화학식 A의 화합물(n은 0.5이다)의 형태 Ⅰ을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 X-선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.1, 7.9, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 및 20.4도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.1, 7.9, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 20.4, 및 21.7도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.1, 7.9, 10.2, 11.6, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 17.8, 19.6, 20.4, 21.7, 및 23.5도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.1, 7.9, 10.2, 11.6, 12.2, 13.6, 15.3, 15.9, 16.6, 17.8, 18.3, 19.6, 20.4, 21.4, 21.7, 22.3, 23.5, 24.3, 및 25.1도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.1, 7.9, 10.2, 11.6, 12.2, 13.2, 13.6, 14.6, 15.3, 15.9, 16.6, 17.8, 18.3, 19.6, 20.4, 21.4, 21.7, 22.3, 23.5, 24.3, 25.1, 26.2, 26.9, 27.5, 및 28.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 도 1에 도시된 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기계 오차, 바람직한 배향 등에도 불구하고, 당업자는 여기에 제공된 XRPD 데이터로부터 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ을 확인하기 위한 충분한 정보를 획득할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 도 2에 도시된 것과 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 흡열 피크는 약 193.4-197.3℃에 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 열무게 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 도 3에 도시된 것과 같은, 형태 Ⅰ이 무수 물질이거나 니트 결정(neat crystal)임을 가리키는, TGA 곡선을 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ은 여기에 개시된 것과 같은 다른 결정 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 중량에 의한 함유량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 더 낮은 80%이다. 나아가, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 중량에 의한 함유량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 또한 심지어는, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 중량에 의한 함유량은 적어도 50%이다.
형태 Ⅰ의 제조 방법
방법 A
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ 제조 방법과 관련 있고, 방법은:
(1) 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드를 적당량의 적어도 하나의 용해 용매 또는 수혼화성 유기용매 및 물로 구성된 혼합 용매에서 숙신산과 혼합하고, 가열하고, 그리고 교반하여 염을 형성하는 단계;
(2) 단계 (1)에서 얻은 반응 용액을 교반하면서 실온으로 자연 냉각시키는 단계;
(3) 단리하여 고체 형태 Ⅰ의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트를 얻는 단계;
(4) 단계 (3)에서 얻은 고체를 건조하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 숙신산의 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드에 대한 몰 비는 약 1:1 이상이다. 일부 구현예에서, 몰 비는 약 2.5:1이다. 일부 구현예에서, 몰 비는 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 단계 (1)에서 용해 용매 또는 혼합 용매의 부피(mL)의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 중량(g)에 대한 비율은 10mL/g, 15mL/g, 150mL/g과 같은, 약 10mL/g(부피/중량 비율) 이상이다.
일부 구현예에서, 용해 용매는 C1-6 알칸올, 테트라하이드로퓨란, 탄소 원자가 3개 미만인 할로알케인, 아세톤, 부탄온, 및 아세토나이트릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 용해 용매는 에탄올 및 테트로하이드로퓨란으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 혼합 용매 내 수혼화성 유기용매의 부피 백분율은 약95% 미만이다.
일부 구현예에서, 상기 수혼화성 유기용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 및 아세토나이트릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 수혼화성 유기용매는 에탄올로부터 선택되고, 상기 혼합 용매에서 에탄올의 부피 백분율은 약 50% 이상이다.
일부 구현예에서, 상기 수혼화성 유기용매 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 구현예에서, 수혼화성 유기용매의 물에 대한 부피 비는 에탄올/물(V/V로 약 13:1)과 같이, 약 13:1이다.
일부 구현예에서, 단계 (1)에서 가열 온도는 약 50℃, 약 60℃, 및 약 80℃와 같이, 용매계의 끓는점보다 높지 않다.
일부 구현예에서, 단계 (2)에서 교반하는 시간은 적어도 12시간, 적어도 18시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간과 같이, 12 내지 100시간 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (4)에서 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고 원하는 결정 성질이 유지되도록 적절해야 한다. 일부 구현예에서, 건조 온도는 40℃이다.
방법 B
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ을 제조하기 위한 다른 방법을 제공하며, 방법은,
(1) 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드와 숙신산을 적당량의 적어도 하나의 용해 용매 또는 수혼화성 유기용매 및 물로 구성된 혼합 용매에 첨가하고, 반응시켜 염을 형성하여, 이로써 제1 용액을 얻는 단계;
(2) 적어도 하나의 용해 방지 용매를 상기 제1 용액을 첨가하여 제2 용액을 얻는 단계;
(3) 단리하여 고체 형태 Ⅰ의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트를 얻는 단계;
(4) 단계 (3)에서 얻은 고체를 건조시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 용해 용매는 하나 이상의 메탄올 및 다이클로로메탄으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 수혼화성 유기용매는 아세톤, 및 i-프로판올로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 수혼화성 유기용매 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 구현예에서, 수혼화성 유기용매의 물에 대한 부피 비는 i-프로판올/물 (V/V로 약 8.3:1), 아세톤/물 (V/V로 약 3.3:1)과 같이, 약 25:1 내지 3:1 범위이다.
일부 구현예에서, 상기 용해 방지 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 i-프로판올로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 용해 용매 또는 혼합 용매의 용해 방지 용매에 대한 부피 비는 1:1, 1:2, 1.3:1과 같이, 약 1:2 내지 약 2:1 범위이다.
일부 구현예에서, 교반과 가열은 둘다 상기 단계 (1)에 적용된다. 가열 온도는 약 40℃, 약 60℃, 및 약 80℃와 같이, 용매계의 끓는점보다 높지 않다.
물 및 아세토나이트릴 용매 화합물
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물은 2.5분자의 물과 0.3분자의 아세토나이트릴을 함유한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물(2.5분자의 물과 0.3분자의 아세토나이트릴을 포함)은 형태 Ⅳ이다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 X-선 분말 회절을 통해 특징지어질 수 있다. 형태 Ⅳ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 5.4, 8.5, 12.2, 14.5, 및 15.3도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 5.4, 8.5, 9.6, 12.2, 14.5, 15.3, 17.5, 19.1, 22.8, 및 27.1도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 5.4, 7.3, 8.5, 9.6, 11.9, 12.2, 13.7, 14.5, 15.3, 17.5, 18.5, 19.1, 20.6, 22.8, 및 27.1도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 5.4, 7.3, 8.5, 9.6, 11.9, 12.2, 13.7, 14.5, 15.3, 17.5, 18.5, 19.1, 20.6, 20.9, 21.9, 22.8, 24.1, 26.6, 27.1, 27.4, 및 27.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 도 4에 도시된 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기계 오차, 바람직한 배향 및 기타에도 불구하고, 당업자는 여기에 제공된 XRPD 데이터로부터 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ를 확인하기 위한 충분한 정보를 획득할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 도 5에 도시된 것과 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 흡열 피크는 약 70.6-81.4℃에 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 열무게 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 도 6에 도시된 것과 같은, 형태 Ⅳ가 물과 아세토나이트릴 용매 화합물(2.5분자의 물과 0.3분자의 아세토나이트릴을 함유)임을 가리키는, TGA 곡선을 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ는 여기에 개시된 것과 같은 다른 결정 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 중량에 의한 함유량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 더 낮은 80%이다. 나아가, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 중량에 의한 함유량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 또한 심지어는, 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ의 중량에 의한 함유량은 적어도 50%이다.
형태 Ⅳ의 제조 방법
본 발명은 화학식 A의 화합물의 물과 아세토나이트릴 용매 화합물의 형태 Ⅳ를 제조하는 방법을 제공하고, 방법은,
(1) 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 및 숙신산을 적당량의 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매에 첨가하고 반응시켜 염을 형성하고, 그럼으로써 투명 용액을 얻는 단계;
(2) 단계 (1)에서 얻은 용액에 아세토나이트릴을 첨가하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 얻은 현탁액을 교반하는 단계;
(4) 단리하여 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트의 고체 형태 Ⅳ를 얻는 단계;
(5) 단계 (4)에서 얻은 고체를 건조하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 숙신산의 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드에 대한 몰 비는 약 2:1 이상이다. 일부 구현예에서, 몰비는 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 몰비는 약 2.5:1이다.
일부 구현예에서, 단계 (1)에서 사용된 아크릴로나이트릴 대 물의 부피 비는 약 2:1이다.
일부 구현예에서, 단계 (2)에서 사용된 상기 아세토나이트릴의 부피(mL)의 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 중량(g)에 대한 비율은 20mL/g(부피/중량 비율) 이상이다.
여기에 개시된 것과 같이, 교반 온도는 실온, 그리고 약 40℃와 같이, 용매계의 끓는점보다 낮다.
일부 구현예에서, 단계 (3)에서 현탁액을 교반하는 시간은 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 60시간과 같이, 12 내지 100시간 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (5)에서 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고 원하는 결정 성질이 유지되도록 적절해야 한다.
일부 구현예에서, 단계 (5)에서, 건조 온도는 실온이고, 그리고 건조 시간은 4시간이다.
반수화물
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 수화물을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 수화물은 반수화물이다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물(n은 1이다)의 반수화물은 형태 Ⅴ이다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 수 있다. 형태 Ⅴ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.0, 8.9, 9.6, 및 14.5도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.0, 8.9, 9.6, 14.5, 19.2, 20.2, 및 22.5도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.0, 8.9, 9.6, 12.0, 14.5, 16.2, 17.5, 19.2, 20.2, 22.5, 및 27.8 도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 X-선 분말 회절 특성 회절 각도(2θ)는 6.0, 8.9, 9.6, 12.0, 14.5, 15.6, 16.2, 17.5, 19.2, 20.2, 22.5, 23.9, 27.2, 및 27.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 도 7에 나타난 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기계 오차, 바람직한 배향 등에도 불구하고, 당업자는 여기에 제공된 XRPD 데이터로부터 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ를 확인하기 위한 충분한 정보를 획득할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 도 8에 도시된 것과 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 온도기록도에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 흡열 피크는 약 77.4-85.8℃, 약 147.0-153.9℃, 및 약 165.1-173.4℃에 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 열무게 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 도 9에 도시된 것과 같은, 형태 Ⅴ가 반수화물임을 나타내는, TGA 곡선을 갖는다.
일부 구현예에서 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ는 여기에 개시된 것과 같은 다른 결정 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 중량에 의한 함유량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 더 낮은 80%이다. 나아가, 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 중량에 의한 함유량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 또한 심지어는, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ의 중량에 의한 함유량은 적어도 50%이다.
형태 Ⅴ의 제조 방법
본 발명은 화학식 A의 화합물의 반수화물의 형태 Ⅴ의 제조 방법을 제공하고, 방법은, 60℃에서 진공 하에서, 예를 들어, 진공 회전식 건조를 통해, 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ의 시료를 건조함으로써, 형태 Ⅴ를 얻는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 건조 시간은 5분 내지 2시간 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 건조 시간은 5분이다. 일부 구현예에서, 건조 시간은 2시간이다.
상기 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물을 제조하는 상기 방법들의 각 구현예의 특징들은 임의로 조합될 수 있다. 이러한 임의의 조합으로부터 얻은 각각의 구현예는, 이러한 임의의 조합으로부터 얻은 이들 구현예들이 구체적이고 개별적으로 여기에 나열된 것처럼, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약학 조성물 및 치료 방법
화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물, 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)은 암과 같은, 질병의 치료에 유용하다. 암은 원발암 및 전이성 암 모두를 포함한다. 암은 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양(교모세포종 포함), 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동 억제에 반응을 보이는 암의 치료 방법을 제공하고, 본 방법은 형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은, 화학식 A의 화합물, 또는 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 암과 같은, 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동의 억제에 반응을 보이는 적어도 하나의 질병에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 그것을 필요로 하는 대상에게 투여되고, 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 및 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)을 포함한다.
원하는 생물학적 효과를 달성하기 위한 화학식 A의 화합물, 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태, 또는 화학식 A의 화합물의 용매 화합물 또는 그것의 결정 형태(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분의 투여량은 많은 요인들, 예를 들어, 의도된 용도, 투여의 방식, 및 환자의 임상 상태에 의존할 수 있다. 일일 투여량은 예를 들어, 0.01mg 내지 3g/일(0.05mg 내지 2g/일, 심지어는 100mg 내지 1g/일) 범위일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 단위 용량 제형은 예를 들어 정제 또는 캡슐을 포함한다.
상기 언급한 상태들의 치료를 위하여, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분은 그대로 그러나, 전형적으로는 하나 또는 이상의 약학적으로 허용된 담체 또는 부형제와 함께 제형된 약학 조성물 형태로 투여될 수 있다.
대표적인 담체 또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 적합성이어야 하고 환자의 건강에 해로운 영향을 갖지 않아야 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체 또는 양자 모두일 수 있고, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및/또는 형태 Ⅴ와 같은)을 화학식 A의 화합물을 중량으로 0.05% 내지 95% 함유할 수 있는 약학 조성물 또는 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐)로 함께 제형될 수 있다. 여기에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용된 담체 및/또는 부형제 및 희석제와 함께 혼합하는 것을 포함하는 것들과 같은 공지된 약학 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분은 감미료, 착향료, 착색제, 염료, 및 유화제로부터 선택될 수 있는, 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 같은 적어도 하나의 구성요소와 혼합될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)의 전환은 하나 이상의 약학적으로 허용된 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형할 때 일어나지 않을 것이다. 다른 구현예에서, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)은 하나 또는 이상의 약학적으로 허용된 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형할 때, 비-고체 형태를 포함하는, 하나 이상의 다른 형태로, 전체 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 일부 구현예에서, 여기에 개시된 형태 Ⅰ 또는 다른 형태들은 약학 조성물로 제형될 때 용해될 수 있다. 따라서, 이러한 "용해된" 경우, 형태 Ⅰ 또는 다른 형태들은 약학 조성물 내에서 그들 각각의 결정 형태로 더 이상 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약학 성분은 적합한 투여 형태로 제형된다.
여기에 개시된 약학 조성물은 경구 및 구강(예를 들어 설하) 투여에 적합한 투여 형태일 수 있다. 적합한 투여 방식은 각 개별 경우의 상태 및 치료되어야 하는 상태의 심각성 뿐만 아니라, 약학 조성물을 제조하는데 사용된 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 활성 약학 성분의 구체적 형태의 특성에도 의존할 수 있다.
화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분으로부터 제조된 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각이 여기에 개시된 상기 적어도 하나의 활성 약학 성분의 정의된 용량으로 제조되는, 캡슐, 카시에(cachet), 및, 빨 수 있는 정제를 포함하는, 정제와 같은 단위 투여 형태일 수 있고; 뿐만 아니라 분말, 과립, 용액, 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 및 수-중-유 및 유-중-수 에멀젼으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 이러한 조성물은, 이미 언급한 것처럼, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분 및 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제(하나 이상의 첨가된 성분으로 구성될 수 있는)를 접촉시키는 단계를 포함하는 것들과 같은, 임의의 적합한 약학 제형 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 상기 적어도 하나의 활성 약학 성분을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체와 균일하게 동질로 혼합함으로써 일반적으로 제조될 수 있고 이후에 생산물이 성형된다.
화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 상기 적어도 하나의 활성 약학 성분은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분(상승 치료법에서와 같은)과 함께 조합되어 투여될 수 있다. 조합물로서 투여될 때, 활성 성분은 동일하거나 다른 투여 경로를 통해 동시에 또는 다른 시간에 연속적으로(임의의 순서로 연속적으로 투여되는 것과 같이) 투여되는 분리된 조성물로 제형되거나, 또는 활성 성분들은 동일한 약학 조성물에서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분은, 예를 들어, 암과 같은, 표피성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활동의 억제에 반응을 보이는 질병의 치료를 위한, 공지된 치료 효과를 갖는 하나 또는 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
여기에 개시된 어구 "조합"은 항신생물 방법에서의 조합된 사용과 같은, 하나 또는 이상의 다른 활성 성분과의 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약학 성분의 조합된 사용을 정의한다. 여기에 사용된 것처럼, 용어 "항신생물 방법"은 암을 치료하는 목적의 임의의 방법을 의미한다. 항신생물 방법의 예는: 방사선 요법, 면역 요법, DNA 손상 화학 요법, 및 세포 복제를 방해하는 화학 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
DNA 손상 화학 요법제는, 예를 들어, 국소이성화효소 Ⅰ 억제제(예를 들어, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캄프토테신(camptothecin) 및 그의 유사체 또는 대사물, 및 아드리아신(adriacin)); 국소이성화효소 Ⅱ 억제제(예를 들어, 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 및 다우노루비신(daunorubicin)); 알킬화제(예를 들어, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 스트렙토조신(streptozocin), 다카르바진(dacarbazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)); DNA 삽입제(예를 들어, 시트플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 카보플라틴(carboplatin)); 블레오마이신(bleomycin)과 같은 DNA 삽입제 및 자유 라디칼 발생제; 및 뉴클레오시드 모방체(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabine), 시타라빈(cytarabine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin), 및 하이드록시우레아(hydroxyurea))를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
세포 복제를 방해하는 화학 요법제는: 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 및 관련 유사체; 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 및 관련 유사체; 탈리도마이드(thalidomide), 및 관련 유사체 (예를 들어, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 프루퀸티닙(fruquintinib), 사볼리티닙(savolitinib), 및 게피티닙(gefitinib)); 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)); I 카파 B 키나제의 억제제를 포함하는 NF-카파 B 억제제; 암에서 과발현된 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향 조절하는 항체 (예를 들어, 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab) 및 베바시주맙(bevacizumab)); 및 암에서 상향 조절, 과발현 또는 활성화되는 것으로 공지된 단백질 또는 효소의 다른 억제제로서, 이의 억제는 세포 복제를 하향 조절할 수 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 여기에 기재된 방법들은 투여의 순서에 제한되지 않으며; 하나 이상의 다른 활성 성분이, 적어도 하나의 활성 약학 성분의 투여와 동시에, 앞서 또는 후에 투여될 수 있다. 상기 기재된 조합물에서 적어도 하나의 활성 약학 성분은 화학식 A의 화합물 또는 그것의 용매 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 결정 형태 또는 그것의 용매 화합물(형태 Ⅰ, 형태 Ⅳ, 및 형태 Ⅴ와 같은)로부터 선택된다.
이하에는 비제한적 구현예들이 제공된다.
실험
구현예에서 사용된 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 원료는 CN101619043A에 따라 제조되었다.
이 명세서에 사용된, 중간체를 제외한, 모든 시약은 상업적으로 이용 가능하다. 시약을 제외한, 모든 화합물의 명칭은 켐바이오드로우 울트라 16.0(ChemBioDraw Ultra 16.0)에 의해 생성되었다.
달리 명시되지 않는한, X-선 분말 회절도는 독일 브루커 D8 어드밴스 X-선 회절계(타겟: Cu; 전압: 40kV; 전류: 40mA; 주사 속도: 4도/분; 스텝 크기: 0.02°; 주사 범위: 3°~45°)를 이용하여 얻어졌다.
시차주사 열량측정법은 퍼킨 엘머 DSC7(퍼지 가스: 질소; 유량: 50mL min-1; 가열 속도: 5-10℃/분; 온도 범위 25℃ 내지 200℃) 상에서 수행되었다. 시료는 프릭드 알루미늄 팬(pricked aluminum pan)에서 측정되었다. 인듐이 온도 검정을 위해 사용되었다.
열무게(TG) 분석은 퍼킨 엘머 TGA7(퍼지 가스: 질소; 유량: 50 mL min-1; 가열 속도: 10℃/분)을 사용하여 얻어졌다.
실시예 1 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 제조
4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(60g, 0.139몰)을 환류 하에서 150 배(부피/중량 비)의 테트라하이드로퓨란(9L)에 용해시켰다. 그후 얻은 용액은 50℃로 냉각시키고, 숙신산(65.8g, 0.557몰, 4당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 그후 얻은 혼합 용액을 교반 하에서 자연적으로 냉각시켰다. 약 28℃에서 흰색 침전물이 나타났다. 18시간동안 더 교반한 후, 흰색 고체를 여과를 통해 수집하였고, 진공 하 40℃에서 건조시켰다. 56.7g의 분말 시료가 얻어졌다(수율 83%).
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
얻어진 분말 시료는 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ이고, 그것의 X-선 분말 회절도를 도 1에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음의 값: 6.1, 7.9, 10.2, 11.6, 12.2, 13.6, 15.3, 15.9, 16.6, 17.8, 19.6, 20.4, 21.4, 21.7, 22.3, 23.5, 24.3, 및 25.1도를 갖고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖고, 특징적 피크(2θ)는 6.1, 7.9, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 및 20.4 도에 있다. 도 2에 주어진 DSC 결과는, 형태 Ⅰ의 녹는점이 약 193.4-197.3℃임을 보여준다.
실시예 2 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 제조
숙신산(3.5g)을 교반 하에 i-프로판올(50mL)과 물(6mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그후 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(5g)를 가열 및 교반 하에서 첨가하고 용해시켰다. 용액을 여과하였다. 그후 추가 i-프로판올 (100mL)가 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였고, 그후 상온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 건조시켜 5.45g의 고체 생성물을 수득하였다(수율 95.8%). 측정 시, 얻은 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 1에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 그것과 일치한다.
실시예 3 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 제조
4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(2.15g, 5mmole)를 교반 하에서 메탄올 및 다이클로로메탄(3:9)의 혼합 용매 21.5mL에 용해시켰다. 숙신산(0.59g, 5mmole)을 3mL 메탄올에서 용해시킨다음, 이 산성 용액을 상기 유리 염기용액 상에 한꺼번에 첨가하였다. 그후 32mL 에틸 아세테이트를 교반 하에서 혼합 용액에 첨가하였다. 5시간 동안 교반 후, 흰색 분말을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 2.24g의 고체를 수득하였다(수율 91.6%). 측정 시, 얻어진 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 1에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 그것과 일치한다.
실시예 4 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 제조
4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(1.3g)를 에탄올(13mL)과 물(1mL)의 혼합 용매에 첨가하고 용해를 위해 80℃로 가열하였다. 용액에 숙신산(0.9g)을 첨가하였다. 얻은 용액을 80℃에서 다른 1시간동안 교반하였고, 그후 교반 하에서 실온으로 냉각하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 건조시켜 0.95g의 고체 생성물을 수득하였다(수율 64.3%). 측정 시, 얻어진 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 1에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 그것과 일치한다.
실시예 5 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ 제조
4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(1.3g)를 에탄올(20mL)과 혼합하였고, 환류로 가열하였다. 그후 혼합물에 숙신산(0.9g)을 첨가하고 환류 하에서 2시간 동안 교반을 계속했다. 그후 반응물은 교반 하에서 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 건조시켜 1.23g의 고체 생성물을 수득하였다(수율 83.1%). 측정 시, 얻어진 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 1에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 그것과 일치한다.
실시예 6 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ 제조
숙신산(1.4g)을 아세톤(50mL)과 물(15mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그후 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드(2g)를 용액에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 용액을 여과하고, 그후 아세톤(50mL)을 얻어진 투명 용액에 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 진공 하에서 건조시켜 1.2g의 고체 생성물을 수득했다(수율 52.6%). 측정 시, 획득된 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 1에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 그것과 일치한다.
실시예 7 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ의 제조
숙신산(7.01g)을 아세토나이트릴(60mL) 및 물(30mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그후 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(10.01g)를 서서히 첨가하고 교반하여 투명 용액을 얻었다. 그후 아세토나이트릴(240mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 하 실온에서 4시간 동안 건조시켰다. 11.6g의 고체 시료를 얻었고, 수율은 83.3%이다.
1H NMR (399 MHz, cd3od) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.32 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
얻어진 분말 시료는 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ이고, 그것의 X-선 분말 회절도가 도 4에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음의 값: 5.4, 7.3, 8.5, 9.6, 11.9, 12.2, 13.7, 14.5, 15.3, 17.5, 18.5, 19.1, 20.6, 20.9, 21.9, 22.8, 24.1, 26.6, 27.1, 27.4, 및 27.8도를 갖고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖고, 특징적 피크(2θ)는 5.4, 8.5, 12.2, 14.5, 및 15.3도에 있다. 도 5에 주어진 DSC 결과는 형태 Ⅳ의 녹는점 범위가 약 70.6-81.4℃임을 보여준다.
실시예 8 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ 제조
숙신산(0.55g)을 아세토나이트릴(6mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그후 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드(1g)를 서서히 첨가하고 교반하여 투명 용액을 얻었다. 그후 아세토나이트릴(24mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 하 실온에서 4시간 동안 건조시켜 1.1g의 고체 시료를 수득하였다(수율 82%). 측정시 획득된 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 7에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ의 그것과 일치한다.
실시예 9 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 Ⅳ의 시료(150mg)를 60℃에서 진공 회전식 건조를 통해 5분간 건조시켯다. 고체 시료 130mg을 얻었고, 수율은 86.6%이다.
1H NMR (399 MHz, cd3od) δ 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
얻어진 분말 시료는 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ이고, 그것의 X-선 분말 회절도를 도 7에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음의 값: 6.0, 8.9, 9.6, 12.0, 14.5, 15.6, 16.2, 17.5, 19.2, 20.2, 22.5, 23.9, 27.2, 및 27.8도를 갖고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2도(2θ)의 오차를 갖고, 특징적 피크(2θ)는6.0, 8.9, 9.6, 및 14.5도에 있다. DSC 결과는 도 8에 주어지며, 형태 Ⅴ의 흡열 피크가 약 77.4-85.8℃, 약 147.0-153.9℃, 및 약 165.1-173.4℃에 있음을 보여준다.
실시예 10 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ의 시료(200mg)를 60℃에서 진공 회전식 건조를 통해 2시간동안 건조시켰다. 고체 시료 175mg을 얻었고, 수율은 87.5%이다. 측정 시, 획득된 시료의 X-선 분말 회절도는 구현예 9에서 얻은 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅴ의 그것과 일치한다.
실시예 11 고온, 고습, 및 조명 조건에서 형태 Ⅰ의 안정성:
결정 방법: 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ의 시험 시료를 배양 접시 상에 놓고 이것을 덮지 않고 밀폐된 청정 용기 내에 놓았다. 용기를 60℃의 온도 및 4500lx±500lx의 조명 하에 10일간 각각 놓거나; 또는 용기를 25℃의 온도 및 92.5%±5%의 상대 습도 하에 그리고 40℃의 온도 및 75%±5%의 상대 습도 하에 각각 2주간 놓았다. 그후 시료 채취하고 시료의 순도(HPLC 분석 사용) 및 결정 형태(X-선 분말 회절 분석 사용)를 조사했다. 조사 결과를 표 1 및 표 2에서 비교하고 나타냈다.
고온 및 조명 조건(10일) 하에서 형태 Ⅰ의 안정성 실험 결과
0 일 60℃ 4500lx±500lx
형태 순도 A% 형태 순도 A% 형태 순도 A% 형태
I 99.37 I 98.68 I 99.29 I
고습 조건(2주) 하에서 형태 Ⅰ의 안정성 실험 결과
0 일 92.5±5% RH/25oC 75±5% RH/40oC
형태 순도 A% 형태 순도 A% 형태 순도 A% 형태
I 98.98 I 98.98 I 99.08 I
결론: 표 1 및 표 2의 데이터는 형태 Ⅰ의 화학적 순도 및 결정 형태가 고온 및 조명 조건에 10일간 놓여진 후, 그리고 고습 조건 하에 2주간 놓여진 후에 변하지 않았음을 예시하며, 형태 Ⅰ이 안정함을 보여준다.
실시예 12 형태 Ⅰ의 흡습성
확인 방법: 형태 Ⅰ의 시험 시료를 칭량하고 배양 접시에 놓고 이것을 덮지 않고 92.5%의 상대 습도의 밀폐된 청정 용기 내에 놓인 배양 접시 상에 놓았다. 그후 용기를 실온에 10일간 놓앗다. 그후 시료 채취하고 10일간 둔 후에 시료를 칭량하고, 시험 전의 시료의 중량과 비교하였다. 그렇게 함으로써 시료의 흡습성에 의한 중량 중가를 계산하였다. 결정 형태를 또한 조사하였다(X-선 분말 회절 분석 이용). 그 결과를 표 3에 나타내었다.
RH（%） 92.5%RH, 25℃
10일 후 중량 증가 (%） 0.01%
10일 후 결정 형태 I
결론: 표의 데이터는 10일간 고습 조건 하에 놓은 후 형태 Ⅰ의 흡습성에 의한 중량 증가가 단지 0.01%이고, 즉, 형태 Ⅰ이 비-흡습성이고, 결정 형태가 방치 동안 변하지 않았음, 즉, 형태 Ⅰ이 안정함을 예시한다.
실시예 13 형태 Ⅰ의 용해도 시험
결정 방법: 과량의 화학식 A의 화합물의 형태 Ⅰ 시료와 그것의 유리 염기(화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드)를 서로 다른 용해 매체에 각각 현탁시키고, 24시간 동안 일정한 온도에서 진탕 하에 포화시켰으며, 그후 여과하였다. 여과액은 시료의 용해성을 결정하는데 사용하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다. 상이한 pH의 버퍼, 모의 위액, 및 모의 장액을 US 약전(USP40-NF35)에 따라 제조하였다.
용해 매체 용해도
(형태 I)		 용해도
(유리 염기)		 시험 온도
(oC)
pH 1.2 버퍼 103.2 mg/ml 38.5 mg/ml 25 oC
pH 2.1 버퍼 15.5 mg/ml 5.45 mg/ml
pH 4.5 버퍼 10.0 mg /ml 5.21 μg /ml
pH 6.8 버퍼 253.1 μg/ml 0.84 μg/ml
pH 7.4 버퍼 46.1 μg/ml 0.41 μg/ml
pH 8.0 버퍼 0.5 μg/ml 0.0 μg/ml
모의 위액 (SGF) 103.0 mg/ml 38.5 mg/ml 20 oC
모의 장액 (SIF) 253.0 μg/ml 0.84 μg/ml
증류수 803.0 μg/ml 1.0 μg/ml
결론: 표의 데이터는 화학식 A의 화합물의 용해도가 그것의 유리 염기보다 상당히 높다는 것을 보여준다.
여기에 기재된 실시예들과 구현예들은 오직 설명 목적을 위한 것이고, 이것들을 고려한 다양한 개선 또는 변형이 당업자에게 제안될 것이며 본 발명의 요지와 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내 있다는 것을 이해하여야 한다. 여기에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 여기에 참고로 포함된다.

Claims (12)

  1. 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 염.
  2. 화학식 A로 표시되는 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 숙시네이트 염.
    Figure pct00003

    화학식 A
    상기 화학식 A에서 n은 0.5 또는 1이다.
  3. 제2항에 있어서, n은 0.5인 염.
  4. 제2항에 있어서, n은 1인 염.
  5. 제3항에 있어서,
    형태 Ⅰ이고, 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절도는 다음의 2-세타 값: 6.1, 7.9, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 및 20.4도에서 특성 피크를 갖고, 측정된 2θ 값은 각각 ±0.2도(2θ)의 오차를 갖는, 염.
  6. 제5항에 있어서,
    형태 Ⅰ이고, 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절도는 다음의 2-세타 값: 6.1, 7.9, 10.2, 11.6, 12.2, 15.3, 15.9, 16.6, 17.8, 19.6, 20.4, 21.7, 및 23.5도에서 특성 피크를 갖고, 측정된 2θ 값은 각각 ±0.2도(2θ)의 오차를 갖는, 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 염의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 암과 같은, EGFR의 과발현 및/또는 과활동과 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 염의 용도로서, 상기 암은 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병으로부터 선택되는, 용도.
  9. 암과 같은, EGFR의 과발현 및/또는 과활동과 관련된 질병의 치료 방법으로서, 그것을 필요로하는 대상에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한항의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 암은 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병으로부터 선택되는, 치료 방법.
  10. 암과 같은, EGFR의 과발현 및/또는 과활동과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 염으로서, 상기 암은 폐암(비소세포 폐암, 뇌전이를 동반한 비소세포 폐암을 포함), 두부 및 경부암, (대)장암, 결장직장암, 직장암, 결장암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 인두암, 유표피암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 식도암, 골암, 연조직 육종과 같은 육종, 및 백혈병으로부터 선택되는, 염.
  11. 제5항 또는 제6항에 따른 염의 제조 방법으로서, 상기 염은 형태 Ⅰ이고,
    (1) 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드를 숙신산과, 적당량의 적어도 하나의 용해 용매(C1-6 알칸올, 테트라하이드로퓨란, 탄소 원자 3개 미만의 할로알케인, 아세톤, 부탄온, 또는 아세토나이트릴과 같은) 또는 수혼화성 유기용매(아세톤, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 또는 아세토나이트릴과 같은) 및 물로 구성된 혼합 용매에서 혼합하고, 가열하고, 그리고 교반하여 염을 형성하는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 얻은 반응 용액을 교반하면서 실온으로 자연 냉각시키는 단계;
    (3) 단리하여 고체 형태 Ⅰ의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트를 얻는 단계;
    (4) 단계 (3)에서 얻은 고체를 건조시키는 단계를 포함하는, 제조 방법
  12. 제5항 또는 제6항에 따른 염의 제조 방법으로서, 상기 염은 형태 Ⅰ이고,
    (1) 화합물 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드와 숙신산을 적당량의 적어도 하나의 용해 용매(메탄올과 다이클로로메테인의 혼합 용매와 같은) 또는 수혼화성 유기용매(아세톤 또는 i-프로판올과 같은) 및 물로 구성된 혼합 용매에 첨가하고, 반응시켜 염을 형성하고, 이로써 제1 용액을 얻는 단계;
    (2) 적어도 하나의 용해 방지 용매(에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 i-프로판올과 같은)를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 얻는 단계;
    (3) 단리하여 고체 형태 Ⅰ의 4-에틸-N-(4-((3-에틴일페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일)피페라진-1-카복스아마이드 숙시네이트를 얻는 단계;
    (4) 단계 (3)에서 얻은 고체를 건조시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
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