KR20210005021A - 화합물의 결정성 형태 - Google Patents

화합물의 결정성 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20210005021A
KR20210005021A KR1020207030647A KR20207030647A KR20210005021A KR 20210005021 A KR20210005021 A KR 20210005021A KR 1020207030647 A KR1020207030647 A KR 1020207030647A KR 20207030647 A KR20207030647 A KR 20207030647A KR 20210005021 A KR20210005021 A KR 20210005021A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
lymphoma
solid
amino
Prior art date
Application number
KR1020207030647A
Other languages
English (en)
Inventor
젠핑 우
웬지 리
링 펭
Original Assignee
허치슨 메디파르마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 허치슨 메디파르마 리미티드 filed Critical 허치슨 메디파르마 리미티드
Publication of KR20210005021A publication Critical patent/KR20210005021A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 약제학적 분야에 속하며, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 결정성 형태, 용매화물 및 그의 결정성 형태, 이를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공한다.

Description

화합물의 결정성 형태
본 발명은 약제학적 분야에 속하며, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 신규한 결정성 형태(crystalline form), 용매화물 및 그 결정성 형태, 이를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공한다.
PI3K (포스파티딜이노시톨-3-키나제)는 지질 키나제의 계열이며, PI3K 매개 신호전달 경로의 이상은 다양한 악성 종양의 발병 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. PI3K/AKT 경로의 조절 장애 및 과잉 활성화가 암세포에서 발견되었다. PI3Kδ는 또한 B 세포, T 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 호중구, NK 세포 및 단핵구/식세포의 신호 도입을 포함한 포유류 면역계 기능에 관여한다. 연구에 따르면 PI3Kδ 활성의 선택적 억제를 포함한 PI3K의 억제는 자가면역 질병 또는 염증성 질병, 예컨대, 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 및 천식의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 또한, PI3Kδ 활성의 선택적 억제를 포함한 PI3K의 억제는 암, 혈액학적(hematological) 악성 종양, 예컨대 특히 림프종, 백혈병 및 다발 골수종을 치료하는데에도 유용하다.
화학식 A의 화학 구조를 갖는 본 발명의 관련 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 PI3K를 효과적으로 억제하고, 특히 PI3Kδ 활성을 억제하는 효과가 있다. 따라서, 이는 PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병의 치료, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병 및 암의 치료에 유용하다.
Figure pct00001
화학식 A
화합물이 둘 이상의 결정 구조로 존재할 수 있는 현상을 다형성(polymorphism.)이라고 한다. 많은 화합물이 다양한 다형 결정으로 존재할 수 있으며, 또한 고체 비정질 형태(amorphous form)로 존재할 수 있다. 그러나, 화합물의 다형성이 발견될 때까지, (1) 특정 화합물이 다형성을 나타낼지, (2) 이러한 알려지지 않은 다형체를 제조하는 방법, (3) 이러한 알려지지 않은 다형체의 안정성과 같은 특성은 어떻게 되는지는 매우 예측할 수 없다. 예를 들어, 문헌[J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002)]을 참조한다.
고체 물질의 특성은 화합물 자체의 특성뿐만 아니라, 구조에 따라 달라지기 때문에, 화합물의 다양한 고체 형태는 종종 다양한 물리적 및 화학적 특성뿐만 아니라, 다양한 생물약제학적 특성을 나타낼 수 있다. 화학적 특성의 차이는 다양한 분석 기술을 통해 결정, 분석 및 비교될 수 있다. 이러한 차이는 궁극적으로 다양한 고체 형태를 구별하는데 사용될 수 있다. 또한, 용해도와 같은 물리적 특성 및 생체이용률과 같은 생물약제학적 특성의 차이는 약제학적 화합물의 고체 상태를 기재할 때 중요하다. 유사하게, 화학식 A의 화합물과 같은 약제학적 화합물의 개발에서, 약제학적 화합물의 신규한 결정성 및 비정질 형태가 또한 중요하다.
화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴뿐만 아니라, 그의 제조는 특허 출원 WO2016045591A1에 기재되었다.
광범위한 탐구와 연구 결과, 화학식 A의 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 상이한 결정성 형태 (즉, 다형체)로 존재할 수 있고, 특정 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명자들은 화학식 A의 화합물의 다형체에 대해 광범위한 연구를 수행했으며, 최종적으로 약제학적 용도의 요건을 충족하는 결정성 형태를 제조 및 결정하였다. 이러한 연구를 기반으로 하여, 본 발명은 각각 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI 및 형태 VIII로 지정된 화학식 A의 화합물의 다양한 결정성 형태 및 그의 용매화물 및 결정성 형태를 제공한다.
일 양상에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 A의 화합물 또는 그의 용매화물의 다형체는 우수한 결정도 및 우수한 안정성을 가지며, 비 흡습성이다.
첫째, 본 발명은 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 결정성 형태 I, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 I을 제공한다.
둘째, 본 발명은 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 결정성 형태 IV, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 IV를 제공한다.
추가로, 본 발명은 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 결정성 형태 V, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 V를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 아세톤 용매화물, 및 물 및 i-프로판올 용매화물인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 용매화물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물, 및 물 및 i-프로판올 용매화물 (3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올 포함)인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 용매화물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 VI인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 모노아세톤 용매화물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 VIII인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 물 및 i-프로판올 용매화물 (3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올 포함)을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)의 제조 방법으로서, 재생 가능하고, 수행이 용이한 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII), 및 잔여량의 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병의 치료 방법으로서, 본 발명의 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII) 중 하나 이상의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII)의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, PI3K 활성의 억제에 반응성인 상기 질병은 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 자가면역 질병 또는 염증성 질병은 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 및 천식으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia)으로부터 선택된다.
도 1은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축 (X축)은 회절 각도 2 세타를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 회절 강도 (%)를 도시한다.
도 2는 화학식 A의 화합물의 형태 I의 시차주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 열류량 (mW)을 도시한다.
도 3은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 열 중량 분석 (TG) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 백분율 (%)을 도시한다.
도 4는 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축 (X축)은 회절 각도 2 세타를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 회절 강도 (%)를 도시한다.
도 5는 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 시차주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 열류량 (mW)을 도시한다.
도 6은 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 열 중량 분석 (TG) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 백분율 (%)을 도시한다.
도 7은 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축 (X축)은 회절 각도 2 세타를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 회절 강도 (%)를 도시한다.
도 8은 화학식 A의 화합물의 형태 V의 시차주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 열류량 (mW)을 도시한다.
도 9는 화학식 A의 화합물의 형태 V의 열 중량 분석 (TG) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 백분율 (%)을 도시한다.
도 10은 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 X선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축 (X축)은 회절 각도 2 세타를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 회절 강도 (%)를 도시한다.
도 11은 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 시차주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 열류량 (mW)을 도시한다.
도 12는 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 열 중량 분석 (TG) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 백분율 (%)을 도시한다.
도 13은 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 X선 분말 회절도를 도시하고, 수평 축 (X축)은 회절 각도 2 세타를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 회절 강도 (%)를 도시한다.
도 14는 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 시차주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 열류량 (mW)을 도시한다.
도 15는 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 열 중량 분석 (TG) 프로파일을 도시하고, 수평 축 (X축)은 온도 (℃)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 백분율 (%)을 도시한다.
도 16은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 도시하고, 수평 축 (X축)은 상대 습도 (%)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 변화 백분율 (%)을 도시한다.
도 17은 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 도시하고, 수평 축 (X축)은 상대 습도 (%)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 변화 백분율 (%)을 도시한다.
도 18은 화학식 A의 화합물의 형태 V의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 도시하고, 수평 축 (X축)은 상대 습도 (%)를 도시하고, 수직 축 (Y축)은 중량 변화 백분율 (%)을 도시한다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 출원 (본 명세서 및 청구범위 포함)에서 사용되는 다음의 약어 또는 용어는 하기에 제시된 것과 같은 의미를 갖는다. 본 명세서 및 청구범위에서 단수 형태 및 관사 ("a", "an" 및 "the")는 달리 명확하게 명시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "본 발명의 결정성 형태"는 화학식 A의 화합물의 결정성 형태 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII 또는 이들의 용매화물 또는 이들의 임의의 혼합물을 지칭한다. "형태", "결정성 형태" 및 "다형체"는 본 명세서에서 상호 혼용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학식 A의 화합물" 또는 "(S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴"은 다음의 화학식 A의 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다 ("화합물 A"로도 지칭됨):
[화학식 A]
Figure pct00002
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6 알칸올"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 알코올을 지칭한다. 예로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, i-펜탄올, n-헥산올 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C5-8 직쇄 또는 분지쇄 알칸"은 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예로는 다음에 제한되는 것은 아니나, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 소정의 수치로부터 ± 10% 이하의 편차를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다른 형태가 실질적으로 부재하는"은 상기 다른 형태의 함량은 상기 형태의 총 중량을 기반으로 하여, 50 중량% 미만, 바람직하게는 40 중량% 미만, 바람직하게는 30 중량% 미만, 바람직하게는 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만임을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용액"은 특정 용도를 위해 하나 이상의 용매 중 하나 이상의 용질의 혼합물을 의미한다. 용액은 불용성 (용해되지 않은) 물질을 갖는 슬러리 또는 기타 현탁 혼합물과 같은 불균질 혼합물뿐만 아니라, 균질 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유기 용매"는 본 명세서에 개시된 특정 용도를 위한 임의의 적절한 유기 용매를 의미하는 것으로 광범위하게 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용해 용매"는 적절한 양 및 적절한 온도, 예를 들어, 실온 또는 상승된 온도와 같은 적절한 조건 하에서 용질을 전부 또는 일부 용해시킬 수 있는 임의의 적절한 유기 용매를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항-용해 용매(anti-dissolution solvent)"는 물질의 용해도가 용해 용매에서보다 낮은 임의의 적절한 유기 용매를 지칭한다.
용어 화학식 A의 화합물 및 그의 결정성 형태, 용매화물 및 그의 결정성 형태의 "유효량"은 인간, 동물 등일 수 있는 개체에 투여되는 경우, PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)을 완화 또는 개선하는데 효과적인 양을 의미하며, PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)은 다음에 제한되는 것은 아니나, 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 천식, 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증을 포함한다. "유효량"은 화합물, 치료할 질병의 상태, 치료할 질병의 중증도, 개체의 연령 및 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "대상체"는 포유류 및 비 포유류을 의미한다. 포유류는 다음에 제한되는 것은 아니나, 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함한 포유류 종류의 임의의 구성원을 의미한다. 비포유류의 예는, 다음에 제한되는 것은 아니나 조류 등을 포함한다. 용어 "개체" 또는 "대상체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 신규 결정성 형태, 용매화물 및 그의 결정성 형태를 제공한다.
본 발명의 결정성 형태는 우수한 결정성 및 우수한 안정성 및 비 흡습성을 나타낸다. 본 발명의 결정성 형태는 우수한 재생성을 나타내고, 반복 가능한 증폭 생성을 실현할 수 있으며, 또한 일반 제형에서도 안정하므로, 제형 제조 및 질병 치료에 사용하기 편리하다. 또한, 본 발명의 결정성 형태는 ICH Q3A와 같은 대형 약물의 품질 요건을 충족하는 고순도 및 적은 용매 잔류물을 나타낸다.
당업자는 약전에 개시된 시험 방법 및 그 변형 또는 당 업계의 통상적인 방법에 따라 본 발명의 결정성 형태의 상기 이점을 확인할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 결정성 형태는 하나 이상의 고체 상태 분석 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정성 형태는 하나 이상의 방법, 예를 들어 X선 분말 회절, 단결정의 격자 매개변수, 푸리에 적외선 분광법 (Fourier Infrared Spectroscopy), 시차주사 열량측정 분석 데이터 및/또는 열 중량 분석 곡선에 의해 확인될 수 있다. 더욱이, 이들 방법 중 하나에 의해 확인되거나 분석된 결과가 본 발명의 형태의 결과와 일치하는 경우, 임의의 다른 방법에 의한 결과가 본 발명의 형태의 결과와 일치함을 의미하지는 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 신규 결정성 형태는 X선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 그러나, X선 분말 회절도에서 피크 강도 및/또는 측정 피크는 상이한 실험 조건, 예를 들어 상이한 회절 시험 조건 및/또는 적절한 배향 등에 따라 달라질 수 있다는 것이 당 업계에 공지되어 있다. 또한 측정된 2θ 값은 기기 정밀도가 다르기 때문에 약 ±0.2 2θ의 오차가 발생할 수 있다. 그러나, 피크의 위치와 비교할 때, 피크의 상대적 강도 값은 시험된 샘플의 특정 특성, 예를 들어 샘플의 결정 크기, 결정성의 배향 효과 및 분석 물질의 순도에 더 많이 좌우되는 것으로 알려져 있다. 따라서 약 ± 20% 이상의 피크 강도 편차가 발생할 수 있다. 그러나, 실험적 오류, 기기 오류, 적절한 배향 등에도 불구하고, 당업자는 본 발명의 형태 I 및 임의의 다른 결정성 형태를 확인하기 위해 본 명세서에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 획득할 수 있다.
형태 I
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 I을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 X선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.8, 10.0, 16.5, 20.1, 및 22.6 도(degree)를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.8, 10.0, 13.7, 14.4, 15.3, 16.5, 20.1, 21.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.8, 8.0, 10.0, 12.1, 13.7, 14.4, 15.0, 15.3, 16.5, 18.7, 20.1, 21.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.8, 7.6, 8.0, 10.0, 12.1, 12.6, 13.7, 14.4, 15.0, 15.3, 16.2, 16.5, 17.0, 18.7, 20.1, 21.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.8, 7.6, 8.0, 10.0, 12.1, 12.6, 13.7, 14.4, 15.0, 15.3, 16.2, 16.5, 17.0, 17.9, 18.7, 20.1, 21.3, 22.6, 23.1, 25.4, 26.1, 및 29.0도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 도 1에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 흡열 피크는 약 261.2 내지 262.1℃이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 열 중량 분석 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 도 3에 도시된 TGA 곡선을 가지며, 이는 형태 I이 무수 물질 또는 순수 결정임을 시사한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다른 결정성 형태가 실질적으로 부재한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 중량 함량은 적어도 50%이다.
형태 I의 제조 방법
방법 A
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계로서; 예를 들어, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 부탄온, 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올과 아세트산의 혼합물, 에틸 아세테이트과 아세톤의 혼합물, 에틸 아세테이트와 i-프로판올의 혼합물, 또는 부탄온과 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 단계;
(2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 부탄온, 톨루엔, 및 디클로로메탄으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 에탄올/아세트산 (약 25/4, V/V), 에틸 아세테이트/아세톤 (약 7/3 내지 약 3/7, V/V), 에틸 아세테이트/i-프로판올 (약 7/3 내지 약 3/7, V/V), 부탄온/에탄올 (약 1/1 내지 약 1/4, V/V) 등으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 교반하면서, 예를 들어 통상적인 속도, 예를 들어 50 내지 200 rpm의 속도로 교반하면서 서서히 냉각함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 자연적으로 또는 제어된 온도에서 실온 또는 더 낮은 온도, 예컨대, 25 내지 30℃, 20 내지 25℃, 5 내지 10℃ 등으로 냉각함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고, 바람직한 결정성 프로파일이 유지되도록, 당업자에 의해 통상의 방법에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 온도는 55 내지 60℃, 예컨대, 55℃, 58℃, 또는 60℃이다. 일부 실시형태에서, 건조 시간은 1 내지 24시간, 예컨대, 1시간, 1.5시간, 2시간, 또는 16시간이다.
방법 B
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 또는 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 제1 용액을 획득하는 단계; 예를 들어, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 하나 이상의 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 에탄올, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 단계;
(2) 적어도 하나의 항-용해 용매를 상기 제1 용액에 첨가하여, 제2 용액을 획득하는 단계 고체가 침전될 때까지 제2 용액을 냉각시키거나; 대안적으로, 첫 번째로 상기 제1 용액을 냉각시킨 후, 고체가 침전될 때까지, 적어도 하나의 항-용해 용매를 첨가하는 단계로서; 단, 단계 (1)의 상기 용해 용매가 에탄올인 경우, 항-용해 용매는 물이 아닌 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 테트라하이드로푸란 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 실시형태에서, 테트라하이드로푸란 대 물의 부피 비는 약 4/1이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-용해 용매는 물, C5-8 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (예컨대, n-헵탄), 및 이소프로필 에테르로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매 또는 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어진 혼합 용매 대 상기 적어도 하나의 항-용해 용매의 부피 비는 약 1/3 내지 약 6/1의 범위, 예컨대, 1/2.7, 1/1.33, 1/1, 1.2/1, 5.4/1이다.
방법 C
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 용매 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체를 현탁시키는 단계로서; 예를 들어, 상기 용매는 하나 이상의 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 및 에탄올로부터 선택되는 단계;
(2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계로서, 단 단계 (1)의 상기 용매가 에탄올인 경우, 교반 시간은 24시간 미만이지 않아야 하는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 단계 (1)에서 사용된 상기 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체는 임의의 형태, 예컨대, 단일 결정성 형태 또는 비정질 형태, 예를 들어, 형태 IV 또는 형태 V, 또는 2개 이상의 결정성 형태 또는 비정질 형태의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 현탁계내에 완전히 용해되지 않으며, 즉, 화합물의 일부가 고체로 유지된다.
일부 실시형태에서, 상기 용매는 하나 이상의 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 가열은 현탁액을 교반할 때 상기 단계 (2)에서 적용될 수 있고, 가열 온도는 가열 환류에 의한 것과 같이 용매계의 비등점보다 더 높지 않다.
화학식 A의 화합물의 형태 I은 상기 방법 중 하나 이상을 통해 제조될 수 있음이 이해되어야 한다.
형태 IV
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 IV를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 X선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 9.2, 15.5, 17.8, 및 19.0 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 9.2, 11.5, 12.0, 13.2, 15.5, 16.0, 17.8, 19.0, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 9.2, 9.7, 11.3, 11.5, 12.0, 13.2, 13.8, 14.7, 15.5, 16.0, 17.8, 19.0, 22.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.2, 8.2, 9.2, 9.7, 11.3, 11.5, 12.0, 13.2, 13.8, 14.4, 14.7, 15.5, 16.0, 16.5, 17.8, 19.0, 22.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.2, 8.2, 9.2, 9.7, 11.3, 11.5, 12.0, 13.2, 13.8, 14.4, 14.7, 15.5, 16.0, 16.5, 17.8, 18.2, 19.0, 19.5, 21.1, 21.6, 22.3, 22.6, 및 23.6도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 도 4에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 흡열 피크는 약 261.8 내지 263.8℃이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 열 중량 분석 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 도 6에 도시된 TGA 곡선을 가지며, 이는 형태 IV가 무수 물질 또는 순수 결정임을 시사한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IV는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다른 결정성 형태가 실질적으로 부재한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 중량 함량은 적어도 50%이다.
형태 IV의 제조 방법
방법 A
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 또는 수-혼화성(water-miscible) 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계로서; 예를 들어, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 C1-6 알칸올, i-프로판올과 아세트산의 혼합물, 또는 메탄올과 아세트산의 혼합물로부터 선택되고; 상기 수-혼화성 유기 용매는 C1-6 알칸올로부터 선택되고, 단, 상기 수-혼화성 유기 용매는 t-부탄올이 아닌 단계;
(2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 C1-6 알칸올은 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 및 n-부탄올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 C1-6 알칸올은 메탄올, 에탄올, 및 i-프로판올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 C1-6 알칸올은 에탄올로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 수-혼화성 유기 용매는 에탄올, i-프로판올, 및 n-부탄올로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 혼합 용매 중 상기 수-혼화성 유기 용매의 부피 백분율은 약 95% 이하, 예컨대, 95%, 90%, 80%, 70% 등이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 i-프로판올/아세트산 (약 22/1, V/V), 메탄올/아세트산 (약 25/3, V/V) 등으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 교반하면서, 예를 들어 통상적인 속도, 예를 들어 50 내지 200 rpm의 속도로 교반하면서 서서히 냉각함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 교반은 냉각 후 적용되며, 교반 시간은 바람직하게는 24시간 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 자연적으로 또는 제어된 온도에서 (예를 들어, 0.2℃/분, 0.5℃/분, 2℃/분 등의 냉각 속도) 실온 또는 더 낮은 온도, 예컨대, 20 내지 25℃, 0 내지 5℃ 등으로 냉각시킴으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고, 바람직한 결정성 프로파일이 유지되도록, 당업자에 의해 통상의 방법에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 온도는 50 내지 60℃, 예컨대, 55℃이다. 일부 실시형태에서, 건조 시간은 1 내지 24시간, 예컨대, 1.5시간, 2시간, 5시간, 또는 17시간이다.
방법 B
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 또는 수-혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 제1 용액을 획득하는 단계; 예를 들어, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 또는 1,4-디옥산 및 에탄올의 혼합물로부터 선택되고; 상기 수-혼화성 유기 용매는 C1-6 알칸올, 또는 테트라하이드로푸란 및 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 단계;
(2) 적어도 하나의 항-용해 용매를 상기 제1 용액에 첨가하여, 제2 용액을 획득한 후, 고체가 침전될 때까지 제2 용액을 냉각시키거나; 대안적으로, 첫 번째로 상기 제1 용액을 냉각시킨 후, 고체가 침전될 때까지, 적어도 하나의 항-용해 용매를 첨가하는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 1,4-디옥산/에탄올 (약 1/5, V/V) 등으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 수-혼화성 유기 용매는 C1-6 알칸올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 및 i-프로판올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 수-혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 상기 혼합 용매 중 상기 수-혼화성 유기 용매의 부피 백분율은 약 95% 이하, 예컨대, 95%, 80%, 70% 등이다.
일부 실시형태에서, 상기 수-혼화성 유기 용매 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 실시형태에서, 수-혼화성 유기 용매 대 물의 부피 비는 약 6/1 내지 4/1의 범위, 예컨대, 메탄올/물 (약 16/3, V/V), 테트라하이드로푸란/에탄올 /물 (약 1/99/25, 약 5/95/25, 또는 약 10/90/25, V/V)이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-용해 용매는 물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매 또는 수-혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매 대 상기 적어도 하나의 항-용해 용매의 부피 비는 약 1/3 내지 약 2/1의 범위, 예컨대, 1/2.1, 1/1.4, 1/1, 1.36/1이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-용해 용매는 전부 일 분량으로 첨가되거나, 회분식으로 첨가된다.
방법 C
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 용매 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체를 현탁시키는 단계로서; 상기 용매는 C1-6 알칸올, 물, 또는 수-혼화성 유기 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 및 i-프로판올로부터 선택된 것) 및 물로 이루어진 혼합 용매로부터 선택되는 단계;
(2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계로서, 단, 단계 (1)의 상기 용매가 에탄올인 경우, 교반 시간은 24시간 미만이어야 하는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 단계 (1)에서 사용된 상기 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체는 임의의 형태, 예를 들어 단일 결정성 형태 또는 비정질 형태, 예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII, 또는 2개 이상의 결정성 형태 또는 비정질 형태의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 현탁계내에 완전히 용해되지 않으며, 즉, 화합물의 일부가 고체로 유지된다.
일부 실시형태에서, 상기 C1-6 알칸올은 메탄올, 에탄올, 및 i-프로판올로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 수-혼화성 유기 용매는 메탄올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 혼합 용매 중 상기 수-혼화성 유기 용매의 부피 백분율은 약 25% 미만, 예컨대, 10%이다.
일부 실시형태에서, 가열은 현탁액을 교반할 때 상기 단계 (2)에서 적용될 수 있고, 가열 온도는, 예컨대, 60 내지 70℃, 70 내지 80℃, 75 내지 85℃ 등과 같이, 용매계의 비등점보다 더 높지 않다. 상기 가열은 현탁계 내의 고체가 화학식 A의 화합물의 형태 IV로 전환되는 단계를 촉진할 수 있다.
화학식 A의 화합물의 형태 IV는 상기 방법 중 하나 이상을 통해 제조될 수 있음이 이해되어야 한다.
형태 V
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 V를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 X선 분말 회절에 따라 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.3, 11.6, 14.6, 19.3, 및 23.4 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.3, 8.9, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 18.0, 19.3, 및 23.4 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.3, 8.9, 10.0, 11.2, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 16.0, 18.0, 19.3, 20.0, 및 23.4 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.3, 8.9, 10.0, 11.2, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 16.0, 18.0, 19.3, 20.0, 22.7, 23.4, 25.1, 26.0, 및 27.2도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 4.6, 7.3, 8.9, 10.0, 11.2, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 16.0, 17.7, 18.0, 19.3, 20.0, 22.7, 23.4, 24.0, 25.1, 26.0, 27.2, 28.4, 및 29.7도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 도 7에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 흡열 피크는 약 261.4 내지 262.4℃이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 열 중량 분석 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 도 9에 도시된 TGA 곡선을 가지며, 이는 형태 V가 무수 물질 또는 순수 결정임을 시사한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 V는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다른 결정성 형태가 실질적으로 부재한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 형태 V의 중량 함량은 적어도 50%이다.
형태 V의 제조 방법
방법 A
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 또는 아세토니트릴 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계로서; 예를 들어, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 아세토니트릴, 아세토니트릴과 아세트산의 혼합물, 아세토니트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물, 아세토니트릴과 부탄온의 혼합물, 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 혼합물, 또는 아세톤과 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 단계;
(2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 V를 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 아세토니트릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 아세토니트릴 및 물로 이루어진 상기 혼합 용매 중, 상기 혼합 용매 중 상기 아세토니트릴의 부피 백분율은 90%이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 아세토니트릴/아세트산 (약 14/1, V/V), 아세토니트릴/에틸 아세테이트 (약 7/3, V/V), 아세토니트릴/부탄온 (약 1/1, V/V), 아세토니트릴/테트라하이드로푸란 (약 7/3, V/V), 아세톤/에탄올 (약 1/4, V/V) 등으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 교반하면서, 예를 들어 통상적인 속도, 예를 들어 50 내지 200 rpm의 속도로 교반하면서 서서히 냉각함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 자연적으로 또는 제어된 온도에서 실온 또는 더 낮은 온도, 예컨대, 20 내지 25℃,-10 내지-5℃ 등으로 냉각함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고, 바람직한 결정성 프로파일이 유지되도록, 당업자에 의해 통상의 방법에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 온도는 50 내지 60℃, 예컨대, 50℃ 또는 60℃이다. 일부 실시형태에서, 건조 시간은 1 내지 24시간, 예컨대, 1시간 또는 16시간이다.
방법 B
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 V의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 아세토니트릴 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체를 현탁시키는 단계;
(2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 V를 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 단계 (1)에서 사용된 상기 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체는 임의의 형태, 예를 들어 단일 결정성 형태 또는 비정질 형태, 예컨대, 형태 I, 형태 IV, 또는 형태 V, 또는 2개 이상의 결정성 형태 또는 비정질 형태의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 현탁계내에 완전히 용해되지 않으며, 즉, 화합물의 일부가 고체로 유지된다.
일부 실시형태에서, 가열은 현탁액을 교반할 때 상기 단계 (2)에서 적용될 수 있고, 가열 온도는, 예컨대, 70 내지 80℃와 같이 용매계의 비등점보다 더 높지 않다.
화학식 A의 화합물의 형태 V는 상기 방법 중 하나 이상을 통해 제조될 수 있음이 이해되어야 한다.
아세톤 용매화물
본 발명은 추가로 화학식 A의 화합물의 아세톤 용매화물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 아세톤 용매화물은 모노아세톤 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물은 형태 VI이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 X선 분말 회절에 의해 특성화될 수 있다. 형태 VI의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 8.6, 10.4, 12.0, 15.0, 및 19.7도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.9, 8.6, 9.8, 10.4, 12.0, 13.4, 15.0, 19.7, 20.6, 23.8, 및 29.8도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.9, 8.6, 9.8, 10.4, 12.0, 13.4, 15.0, 15.8, 16.8, 18.0, 19.7, 20.6, 23.3, 23.8, 26.2, 및 29.8도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.9, 8.6, 9.8, 10.4, 12.0, 13.4, 15.0, 15.8, 16.8, 18.0, 19.4, 19.7, 20.6, 21.0, 22.5, 23.0, 23.3, 23.8, 25.0, 26.2, 및 29.8도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 6.9, 8.6, 9.0, 9.8, 10.4, 12.0, 13.4, 15.0, 15.8, 16.2, 16.8, 17.3, 18.0, 18.2, 18.9, 19.4, 19.7, 20.6, 21.0, 21.6, 22.5, 23.0, 23.3, 23.8, 24.5, 25.0, 26.2, 및 29.8도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 도 10에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 흡열 피크는 약 97.3 내지 106.0℃ 및 약 262.3 내지 265.0℃이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 열 중량 분석 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 도 12에 도시된 TGA 곡선을 가지며, 이는 형태 VI이 용매화물임을 시사한다. 추가로 기체 크로마토그래피 (GC) 의 결과는 상기 형태가 1 분자의 아세톤을 포함함을 시사한다. 형태 VI은 모노아세톤 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다른 결정성 형태가 실질적으로 부재한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 모노아세톤 용매화물의 형태 VI의 중량 함량은 적어도 50%이다.
형태 VI의 제조 방법
방법 A
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 또는 아세톤 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계로서; 상기 적어도 하나의 용해 용매는 아세톤, 또는 아세톤 및 i-프로판올로 이루어진 혼합 용매로부터 선택되는 단계;
(2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 VI을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 아세톤 및 물로 이루어진 상기 혼합 용매 중, 상기 혼합 용매 중 상기 아세톤의 부피 백분율은 95% 또는 75%이다.
일부 실시형태에서, 상기 아세톤 및 i-프로판올은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 실시형태에서, 아세톤 대 i-프로판올의 부피 비는 약 7/3이다.
일부 실시형태에서, 상기 용액 냉각은 자연적으로 또는 제어된 온도에서 실온 또는 더 낮은 온도, 예컨대, 25 내지 30℃, 20 내지 25℃, 0 내지 5℃ 등으로 냉각함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고, 바람직한 결정성 프로파일이 유지되도록, 당업자에 의해 통상의 방법에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 조건은 30분 동안의 공기 중 건조이다.
방법 B
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 추가의 제조 방법으로서:
(1) 아세톤 또는 아세톤 및 물로 이루어진 혼합 용매 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체를 현탁시키는 단계;
(2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계;
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 VI을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 단계 (1)에서 사용된 상기 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 고체는 임의의 형태, 예를 들어 단일 결정성 형태 또는 비정질 형태, 예컨대, 형태 I 또는 형태 V, 또는 2개 이상의 결정성 형태 또는 비정질 형태의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서, 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴은 현탁계내에 완전히 용해되지 않으며, 즉, 화합물의 일부가 고체로 유지된다.
일부 실시형태에서, 상기 아세톤 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 실시형태에서, 아세톤 대 물의 부피 비는 약 3/1이다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (2)에서, 현탁액의 교반 시간은 48시간 이상, 예컨대, 6일이다.
화학식 A의 화합물의 형태 VI은 상기 방법 중 하나 이상을 통해 제조될 수 있음이 이해되어야 한다.
물 및 i-프로판올 용매화물
본 발명은 추가로 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물은 3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물 (3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올 포함)은 형태 VIII이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 X선 분말 회절에 의해 특성화될 수 있다. 형태 VIII의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.0, 8.3, 11.4, 15.3, 및 23.1도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.0, 8.3, 9.8, 10.7, 11.4, 15.3, 15.7, 22.4, 및 23.1도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.0, 8.3, 9.8, 10.7, 11.4, 13.3, 14.2, 15.3, 15.7, 17.7, 22.4, 23.1, 25.4, 및 26.9도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.0, 8.3, 9.8, 10.7, 11.4, 13.3, 13.8, 14.2, 15.3, 15.7, 17.7, 19.0, 19.4, 20.3, 22.4, 23.1, 23.5, 25.4, 및 26.9도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 X선 분말 회절 특징 회절 각도 (2θ)는 7.0, 8.3, 9.8, 10.7, 11.4, 13.3, 13.8, 14.2, 15.3, 15.7, 17.7, 19.0, 19.4, 19.6, 20.3, 21.4, 22.4, 23.1, 23.5, 24.0, 25.0, 25.4, 26.9, 및 27.2도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 도 13에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 흡열 피크는 약 64.1 내지 81.7℃ 및 약 261.5 내지 262.2℃이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 열 중량 분석 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 도 15에 도시된 TGA 곡선을 가지며, 이는 형태 VIII이 용매화물임을 시사한다. 추가로 Karl-Fischer 수분 결정 (KF) 및 기체 크로마토그래피 (GC) 시험 결과는 상기 형태가 3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올을 포함함을 나타낸다. 형태 VIII은 3 분자의 물 및 0.5 분자의 i-프로판올을 포함하는 물 및 i-프로판올 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다른 결정성 형태가 실질적으로 부재한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 물 및 i-프로판올 용매화물의 형태 VIII의 중량 함량은 적어도 50%이다.
형태 VIII의 제조 방법
본 발명은 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 제조 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴을 i-프로판올 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계;
(2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시킨 후, 혼합물을 교반하는 단계 (바람직하게는 72시간 이상 동안);
(3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 VIII을 획득하는 단계;
(4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, i-프로판올 및 물로 이루어진 상기 혼합 용매 중, 상기 혼합 용매 중 상기 i-프로판올의 부피 백분율은 70%이다.
일부 실시형태에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 충분히 건조되고, 바람직한 결정성 프로파일이 유지되도록, 당업자에 의해 통상의 방법에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 건조 조건은 50 내지 100분 동안 공기 중 건조이다.
화학식 A의 화합물의 결정성 형태 또는 그의 용매화물을 제조하는 상기 방법에 대한 각 실시형태의 특징은 임의로 조합될 수 있다. 이러한 임의의 조합으로부터 획득된 각각의 실시형태는 이러한 임의의 조합으로부터 획득된 이러한 실시형태가 본 명세서에 명시적이고 개별적으로 제시된 것과 같이, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)는 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암과 같은 질병의 치료에 유용하다. 암은 바람직하게는 혈액학적 악성 종양이다. 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암은 다음에 제한되는 것은 아니나, 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 천식, 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증을 포함한다.
본 발명은 PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병의 치료 방법을 제공하고, 화학식 A의 화합물, 또는 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII)를 포함하는 활성 약제학적 구성성분을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 PI3K 활성의 억제에 반응성인 적어도 하나의 질병, 예컨대, 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)에 대한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하며, 본 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII)를 포함한다.
바람직한 생물학적 효과를 달성하기 위한 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분의 투여량은 여러 인자, 예를 들어 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 병태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일일 투여량은 0.01 mg 내지 3 g/day (예컨대, 0.05 mg 내지 2 g /일, 심지어 100 mg 내지 1g /일)의 범위일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 단위 투여량 제형은 예를 들어 정제 또는 캡슐을 포함한다.
상기 언급된 병태의 치료를 위해, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분이 그 자체로 투여될 수 있지만, 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
대표적인 담체 또는 부형제는 조성물의 다른 구성성분과 혼화성(compatible)이어야 하며, 환자의 건강에 유해한 영향을 미치지 않아야 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있고, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및/또는 형태 VIII)와 함께 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐)로 제형화될 수 있으며, 이는 0.05 중량% 내지 95 중량%의 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 그의 결정성 형태를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 제형화 방법, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및 희석제와의 혼합을 수반하는 방법에 의해 생성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은 감미료, 향미제, 착색제, 염료 및 유화제로부터 선택될 수 있는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 같은 적어도 하나의 성분과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)의 전환은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 제형화되는 경우, 발생하지 않을 것이다. 다른 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII)는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 제형화되는 경우, 하나 이상의 다른 결정성 형태 또는 비정질 형태, 또는 비고체 형태로 전부 또는 일부 전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 형태 I 또는 다른 결정성 형태는 약제학적 조성물로 제형화되는 경우, 용해될 수 있다. 따라서, 이렇게 "용해된" 경우, 형태 I 또는 다른 결정성 형태는 더 이상 약제학적 조성물에서 각각의 형태로 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은 적합한 투여 형태로 제형화된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 경구 및 구강 (예를 들어, 설하) 투여에 적합한 투여 형태일 수 있다. 적절한 투여 방식은 각각의 개별 경우의 병태 및 치료할 병태의 중증도뿐만 아니라, 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 활성 약제학적 구성성분의 특정 형태의 특성에 따라 달라질 수 있다.
화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분으로부터 제조된 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 각각 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분의 소정의 양으로 제조된 캡슐, 카셰 (cachet), 및 흡입 가능한 정제를 포함하는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태뿐만 아니라, 분말, 과립, 용액, 수성 또는 비 수성 액체의 현탁액, 수중유 및 유중수 유화액으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 이러한 조성물은 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII) 및 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 (하나 이상의 첨가 구성성분으로 이루어질 수 있음)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분이 조합되는 단계를 포함하는 방법과 같은 임의의 적합한 약제학적 제형화 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 조성물은 일반적으로 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분을 액체 또는 미분 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합함으로써, 생성될 수 있으며, 이 후 생성물은 성형될 수 있다.
화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은 또한 하나 이상의 다른 활성 구성성분과 조합하여 투여될 수 있다 (예를 들어 상승작용 요법에서). 조합물로 투여되는 경우, 활성 구성성분은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되는 (예를 들어, 임의의 순서로 순차적으로 투여되는) 별도의 조성물로 제형화될 수 있거나, 활성 구성성분은 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은, 예를 들어 PI3K 활성의 억제에 반응성인 질병, 예컨대 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)의 치료를 위해 공지된 치료 효과를 갖는 하나 이상의 다른 활성 구성성분과 조합 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 어구 "조합"은 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분과 하나 이상의 다른 활성 구성성분의 조합 사용, 예컨대, 자가면역 질병 또는 염증성 질병의 치료에서의 조합 사용 (예를 들어, 면역억제제, 스테로이드와의 조합), 암, 특히 혈액학적 악성 종양의 치료에서의 조합 사용 (예를 들어, BTK 억제제, SYK 억제제, JAK 억제제, Bcl-2 억제제, 항-CD20 단일클론 항체, 레날리도미드 (Lenalidomide)와의 조합)으로 규정된다. BTK 억제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 이브루티닙 (Ibrutinib), ACP-196 (아칼라브루티닙 (Acalabrutinib)), CC-292 (스페브루티닙 (Spebrutinib)), ONO-4059 (티라브루티닙 (Tirabrutinib)), BGB-3111, 및 GDC-0853을 포함한다. SYK 억제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, GS-9973 (Entospletinib) 및 HMPL-523을 포함한다. JAK 억제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 룩솔리티닙 (Ruxolitinib)을 포함한다. Bcl-2 억제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 베네토클락스 (Venetoclax) (ABT-199), ABT-263 (나비토클락스 (Navitoclax)), 및 BCL201 (S55746)을 포함한다. 항-CD20 단일클론 항체의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 리툭시맙 (Rituximab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 및 오비누투주맙 (Obinutuzumab)을 포함한다.
면역 억제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 코르티코이드 (corticoid) (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 베클로메타손 디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토나이드 (triamcinolone acetonide) 또는 부데소니드 (budesonide)), 질병-변형제 (예를 들어, 항 말라리아제, 메토트렉세이트 (methotrexate), 술파살라진 (sulfasalazine), 메살라민 (mesalamine), 아자티오프린 (azathioprine), 6-머캅토큐린 (6-mercaptopurine), 메트로니다졸 (metronidazole), 또는 D-페니실라민 (D-penicillamine)), 비 스테로이드성 항염증성 약물 (예를 들어, 아세토미노펜 (acetominophen), 아스피린 (aspirin), 소듐 살리실레이트 (sodium salicylate), 소듐 크로모글리케이트 (sodium cromoglycate), 마그네슘 살리실레이트 (magnesium salicylate), 콜린 마그네슘 살리실레이트 (choline magnesium salicylate), 살리실살리실산 (salicylsalicylic acid), 이부프로펜 (ibuprofen), 나프록센 (naproxen), 디클로페낙 (diclofenac), 디플루니살 (diflunisal), 에토돌락 (etodolac), 페노프로펜 칼슘 (fenoprofen calcium), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 피록시캄 (piroxicam), 인도메타신 (indomethacin), 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락 트로메타민 (ketorolac tromethamine), 메클로페나메이트 (meclofenamate), 메클로페나메이트 소듐 (meclofenamate sodium), 메페남산 (mefenamic acid), 나부메톤 (nabumetone), 옥사프로진 (oxaprozin), 페닐 부틸 니트론 (phenyl butyl nitrone) (PBN), 술린닥 (sulindac), 또는 톨메틴 (tolmetin)), COX-2 억제제, 사이토카인 (cytokine) 합성/방출의 억제제 (예를 들어, 항-사이토카인 항체, 항-사이토카인 수용체 항체 등)을 포함한다.
스테로이드의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 글루코르티코이드 (glucocorticoid), 예컨대, 부데소니드 (budesonide), 베클로메르타손 디프로피오네이트 (beclomerthasone dipropionate), 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 시클레소니드 (ciclesonide), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate) 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 결정성 형태, 용매화물 및 그의 결정성 형태으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은 또한 다른 항-신생물 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항-신생물 제제"는 암 치료에 유용한 임의의 제제를 지칭한다. 항 신생물 제제의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 방사선요법제, 면역요법제, DNA 손상 화학요법제 및 세포 복제를 방해하는 화학요법제를 포함한다.
DNA 손상 화학요법제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 토포이소머라제 (topoisomerase) I 억제제 (예를 들어, 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 캄프토테신 (camptothecin) 및 그의 유사체 또는 대사물 및 아드리아신 (adriacin)); 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 미톡산트론 (mitoxantrone), 이다루비신 (idarubicin), 및 다우노루비신 (daunorubicin)); 알킬화제 (예를 들어, 멜팔란 (melphalan), 클로람부실 (chlorambucil), 부술판 (busulfan), 티오테파 (thiotepa), 이포스파미드 (ifosfamide), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 세무스틴 (semustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 다카르바진 (dacarbazine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 미토마이신 (mitomycin), 및 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide)); DNA 인터칼레이터 (intercalator) (예를 들어, 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 및 카르보플라틴 (carboplatin)); DNA 인터칼레이터 및 유리 라디칼 발생제 예컨대, 블레오마이신 (bleomycin); 및 뉴클레오사이드 모방제 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 카페시타빈 (capecitabine), 젬시타빈 (gemcitabine), 플루다라빈 (fludarabine), 시타라빈 (cytarabine), 아자시티딘 (azacitidine), 머캅토퓨린 (mercaptopurine), 티오구아닌 (thioguanine), 펜토스타틴 (pentostatin), 및 하이드록시우레아 (hydroxyurea))를 포함한다.
세포 복제를 방해하는 화학요법제는 다음에 제한되는 것은 아니나, 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 및 관련 유사체; 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastin), 및 관련 유사체; 탈리도미데 (thalidomide) 및 관련 유사체 (예를 들어, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate) 및 제피티닙 (gefitinib)); 프로테아솜 (proteasome) 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (bortezomib)); 암에서 과발현되는 단백질에 결합함으로써, 세포 복제를 하향 조절하는 I 카파 B 키나제의 억제제를 포함하는 NF-카파 B 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙 (trastuzumab), 리툭시맙 (rituximab), 세툭시맙 (cetuximab), 및 베바시주맙 (bevacizumab)); 및 암에서 상향조절되거나 과발현되거나 활성화되는 것으로 공지된 단백질 또는 효소의 다른 억제제, 세포 복제를 하향 조절할 수 있는 억제를 포함한다.
또한, 본 명세서에 기재된 방법은 투여 순서에 의해 제한되지 않으며; 하나 이상의 다른 활성 구성성분은 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분의 투여와 동시, 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 상기 기재된 조합에서 적어도 하나의 활성 약제학적 구성성분은 화학식 A의 화합물의 결정성 형태, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 그의 결정성 형태 (예컨대, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VIII)로부터 선택된다.
다음의 비제한적인 실시예를 제공한다.
실험
본 실시예에 사용되는 원료인 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴을 WO2016045591A1에 따라 제조하였다.
본 개시내용에 사용되는 중간체를 제외한 모든 시약은 시판 중이다. 시약을 제외한 모든 화합물명은 ChemDraw Professional 16.0에 의해 생성되었다.
달리 명시하지 않는 한, 독일 Bruker D8 ADVANCE X 선 회절계 (표적: Cu; 전압: 40kV; 전류: 40mA; 스캐닝 속도: 4 도/분; 단계 크기: 0.02도; 스캔 범위: 3-45 도)를 사용하여 X선 분말 회절도를 획득하였다.
달리 명시되지 않는 한, 시차주사 열량측정법 (DSC)은 독일 NETZSCH DSC 204F1 (퍼징(purging) 기체: 질소; 유속: 20 내지 60 mL min-1; 가열 속도: 5 내지 10℃/분; 온도 범위: 30℃ 내지 300℃)에서 수행되었다. 샘플을 천공된 알루미늄 팬에서 측정하였다. 인듐을 온도 보정에 사용하였다. 대안으로, 미국 TA 사의 DSC Q2000에서 DSC를 수행하였다.
달리 명시되지 않는 한, 열 중량 (TG) 분석을 독일 NETZSCH TGA 209F1 (퍼징 기체: 질소; 가열 속도: 10℃/분)을 사용하여 획득하거나; 미국 TA 사의 TG Q500을 사용하여 획득하였다.
실시예 1 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.86g의 화학식 A의 화합물을 28mL의 에틸 아세테이트에 가열 및 교반 하에 용해시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 통상적인 속도로 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 진공 하에 60℃에서 1.5시간 동안 건조하여, 0.53g의 고체를 제공하였다.
획득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 I이며, 그의 X선 분말 회절도가 도 1에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택되는 피크 (2θ)는 다음 값: 6.8, 7.6, 8.0, 10.0, 12.1, 12.6, 13.7, 14.4, 15.0, 15.3, 16.2, 16.5, 17.0, 17.9, 18.7, 20.1, 21.3, 22.6, 23.1, 25.4, 26.1, 및 29.0도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖고, 특징 피크 (2θ)는 6.8, 10.0, 16.5, 20.1, 및 22.6 도이다. DSC 결과는 도 2에 제공되어 있으며, 이는 형태 I의 흡열 피크가 약 261.2 내지 262.1℃임을 시사한다.
실시예 2 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
화학식 A의 화합물의 적절한 양을 각각 표 1에 제시된 용매의 적절한 양에 현탁시켰다. 현탁액을 표 1에 제시된 온도로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 그 후, 침전물을 각각 여과하여, 각 샘플을 제공하였다. 측정 시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물/용매의 양 용매 가열 온도
150mg/1.2mL 1,4-디옥산 80 내지 85℃
150mg/1.5mL 테트라하이드로푸란 60 내지 70℃
80mg/1.16L 에탄올/아세트산 (부피 비 25/4) 75 내지 80℃
실시예 3 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
화학식 A의 화합물의 적절한 양을 각각 표 2에 제시된 용매의 적절한 양에 현탁시켰다. 현탁액을 표 2에 제시된 온도로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 일정한 시간 동안 통상적인 속도로 교반하였다. 그 후, 침전물을 각각 여과하여, 각 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물/용매의 양 용매 가열 온도 교반 시간
100mg/3.2mL 에틸 아세테이트/아세톤 (부피 비 7/3) 50 내지 60℃ 17시간
100mg/3.7mL 에틸 아세테이트/아세톤 (부피 비 1/1) 50 내지 60℃ 17시간
100mg/4mL 에틸 아세테이트/아세톤 (부피 비 3/7) 50 내지 60℃ 17시간
100mg/3.4mL 에틸 아세테이트/i-프로판올 (부피 비 3/7) 70 내지 80℃ 17시간
100mg/2.3mL 에틸 아세테이트/i-프로판올 (부피 비 1/1) 70 내지 80℃ 17시간
100mg/2.4mL 에틸 아세테이트/i-프로판올 (부피 비 7/3) 70 내지 80℃ 17시간
110mg/2mL 부아논 70 내지 80℃ 17시간
90mg/2mL 부탄온/에탄올 (부피 비 1/1) 70 내지 80℃ 17시간
80mg/2.2mL 부탄온/에탄올 (부피 비 1/4) 75 내지 85℃ 18시간
실시예 4 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.55g의 화학식 A의 화합물을 15.5mL의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 70 내지 80℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 16시간 동안 건조하여, 0.36g의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 5 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
2.4g의 화학식 A의 화합물을 265mL의 톨루엔에 현탁시키고, 100 내지 110℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 16시간 동안 건조하여, 2.19g의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 6 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
130mg의 화학식 A의 화합물을 20mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, 완만하게 가열 환류하여 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 환류 하에 교반하고, 그 후, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 소량의 고체가 침전되었다. 5mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 4시간 동안 지속적으로 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의해 획득하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 7 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100mg의 화학식 A의 화합물을 2mL의 혼합 용매 (테트라하이드로푸란/물, 부피 비 4/1)에 현탁시키고, 60 내지 70℃로 가열하여, 용해시켰다. 용액을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 1시간 후에 고체가 침전되지 않았다. 그 후, 2mL의 물을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 8 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
1.08g의 화학식 A의 화합물을 37mL의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 70 내지 80℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 58℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여, 제1 회분의 샘플을 제공하였다. 그 후, 100mL의 이소프로필 에테르를 여과물에 첨가하고, 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 다시 여과하고, 58℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여, 샘플 제2 회분을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 2 회분의 X선 분말 회절도는 둘 모두 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 9 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
120mg의 화학식 A의 화합물을 4.5mL의 에탄올에 현탁시키고, 75 내지 85℃로 가열하여, 용해시키고, 고온으로 유지되는 동안 여과하였다. 그 후, 6mL의 n-헵탄을 여과물에 첨가하였다. 용액을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 10 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
110mg의 화학식 A의 화합물을 1.2mL의 1,4-디옥산에 현탁시키고, 80 내지 85℃로 가열하여, 용해시켰다. 1mL의 n-헵탄을 첨가하였다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 4시간 동안 건조하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 11 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.52g의 화학식 A의 화합물을 27mL의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 75 내지 85℃로 가열하여, 용해시키고, 고온으로 유지되는 동안 여과하여, 소량의 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 그 후, 여과물을 75 내지 85℃℃로 재가열하여, 모든 고체를 용해시키고, 5mL의 n-헵탄을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 12 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 에틸 아세테이트 및 톨루엔에 각각 현탁시키고, 가열 환류하였다. 그 후, 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 과량의 고체가 각 계내에 존재할때까지 첨가하였다. 획득된 현탁액을 2시간 동안 환류 하에 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 방치하였다. 그 후, 고체를 각각 여과하여, 각각의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 13 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 0.7 mL의 테트라하이드로푸란에 현탁시키고, 가열 환류하였다. 그 후, 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 과량의 고체가 상기 계 내에 존재할때까지 첨가하였다. 획득된 현탁액을 2시간 동안 환류 하에 교반하고, 10분 동안 방치하였다. 그 후, 0.5 mL의 상청액을 또 다른 바이알로 옮기고, 바이알 내의 테트라하이드로푸란을 질소 퍼징 (purging)에 의해 제거한 후, 60℃에서 진공 하에 1시간 동안 건조하여, 고체 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
실시예 14 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
적절한 양의 화학식 A의 화합물의 고체 (형태는 표 3에 제시된 바와 같음)를 표 3에 제시된 용매의 적절한 양에 각각 현탁시켰다. 현탁액을 25 내지 30℃에서 일정한 시간 동안 교반하고, 각각 여과하여, 각각의 고체 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 1에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물의 고체/용매의 양 화학식 A의 화합물의 형태 용매 교반 시간
40mg/1mL 형태 IV 에탄올 8일
160mg/2.5mL 형태 V 에틸 아세테이트 20일
160mg/2.5mL 형태 V 톨루엔 20일
실시예 15 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
3.59g의 화학식 A의 화합물을 70 내지 80℃로 가열하여, 100mL의 90% 에탄올로 용해시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 통상적인 속도로 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 1.64g의 고체를 제공하였다.
획득된 고체 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 IV이고, 그의 X선 분말 회절도는 도 4에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택되는 피크 (2θ)는 다음 값: 4.6, 7.2, 8.2, 9.2, 9.7, 11.3, 11.5, 12.0, 13.2, 13.8, 14.4, 14.7, 15.5, 16.0, 16.5, 17.8, 18.2, 19.0, 19.5, 21.1, 21.6, 22.3, 22.6, 및 23.6도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖고, 특징 피크 (2θ)는 4.6, 9.2, 15.5, 17.8, 및 19.0 도이다. DSC 결과는 도 5에 제공되어 있으며, 이는 형태 IV의 흡열 피크가 약 261.8 내지 263.8℃임을 시사한다.
실시예 16 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
81.2mg의 화학식 A의 화합물을 3mL의 에탄올에 가열 환류 하에 용해시키고, 20분 동안 교반하였다. 가열을 중단한 후, 용액을 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 1시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 17 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
81.4mg의 화학식 A의 화합물을 2.2mL의 95% 에탄올에 가열 환류 하에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 가열을 중단한 후, 용액을 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 1시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 18 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
적절한 양의 화학식 A의 화합물을 각각 가열 조건 하에 다양한 용매에 용해시켰다. 그 후, 획득된 각각의 용액을 특정 온도로 냉각시키고, 각각 일정한 시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 각각 여과하여, 각 샘플을 제공하였다 (특정 조건은 표 4에 제시된 바와 같음). 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물/용매의 양 용매 가열 조건 냉각 조건, 온도 및 교반 시간
80mg/3.5mL 에탄올 환류 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 17시간 동안 교반하였다.
71.6mg/6mL i-프로판올 환류 2 내지 3시간 내에 20 내지 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다.
80mg/3.66mL i-프로판올/아세트산 (부피 비 175/8) 75 내지 85℃ 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다.
80mg/1.12mL 메탄올/아세트산 (부피 비 25/3) 60 내지 70℃ 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다.
실시예 19 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
적절한 양의 화학식 A의 화합물을 각각 가열 조건 하에 다양한 용매에 용해시켰다. 그 후, 획득된 각각의 용액을 특정 온도로 냉각시키고, 각각 일정한 시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 각각 건조하여, 각각의 샘플 (특정 조건은 표 5에 제시된 바와 같음)을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물/용매의 양 용매 가열 조건 냉각 조건, 온도 및 교반 시간 건조 조건
10.26g/120mL 80% 에탄올 환류 0.2℃ min-1에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 5시간 동안 건조하였다.
100mg/4.5mL 메탄올 환류 20 내지 25℃로 자연 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하였다.
1.01g/21mL 95% i-프로판올 80 내지 85℃ 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하고; 추가로 0 내지 5℃로 냉각시키고, 6시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 17시간 동안 건조하였다.
0.4g/6.2mL 90% i-프로판올 75 내지 85℃ 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 17시간 동안 건조하였다.
0.5g/6.2mL 80% i-프로판올 75 내지 85℃ 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 17시간 동안 건조하였다.
1.02g/11.5mL 70% i-프로판올 80 내지 85℃ 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하고; 추가로 0 내지 5℃로 냉각시키고, 6시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 17시간 동안 건조하였다.
0.71g/6mL 90% n-부탄올 90 내지 100℃ 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 55℃에서 진공 하에 17시간 동안 건조하였다.
실시예 20 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
100mg의 화학식 A의 화합물을 메탄올/물 (8.0mL/1.5mL)의 혼합 용매에 60 내지 65℃에서 용해시키고, 60 내지 65℃에서 30분 동안 유지하였다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 단지 소량의 고체가 침전되었다. 그 후, 7mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 17시간 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 21 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
0.99g의 화학식 A의 화합물을 24mL의 95% 에탄올에 75 내지 85℃에서 용해시키고, 40mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 75 내지 85℃에서 30분 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 또 다른 10mL의 물을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 1.5시간 동안 건조하여, 0.80g의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 22 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
6.05g의 화학식 A의 화합물을 90mL의 80% 에탄올에 가열 환류 하에 용해시켰다. 용액을 0.5℃/분의 냉각 속도로 70℃로 냉각시키고, 고체가 침전되지 않았고; 90mL의 물을 용액에 80분 내에 서서히 첨가하고, 다량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 70℃에서 100분 동안 교반하고; 0.5℃/분의 냉각 속도로 60℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고; 그 후, 혼합물을 0.5℃/분의 냉각 속도로 50℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고; 및 그 후, 혼합물을 0.2℃/분의 냉각 속도로 0℃로 냉각시키고, 5.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 실온에서 3일 동안 건조하고, 추가로 55℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 23 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
5.04g의 화학식 A의 화합물을 65mL의 70% i-프로판올에 가열 환류 하에 용해시켰다. 90mL의 물을 용액에 신속하게 첨가하였다. 그 후, 용액을 2℃/분의 속도로 20 내지 25℃로 냉각시키고, 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 16시간 동안 건조하여, 4.96g의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 24 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
190mg의 화학식 A의 화합물을 3.3mL의 혼합 용매 (1,4-디옥산/에탄올, 부피 비 1/5)에 80 내지 85℃에서 용해시켰다. 6mL의 물을 용액에 첨가하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 4시간 동안 건조하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 25 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
4g의 화학식 A의 화합물을 60mL의 혼합 용매 (테트라하이드로푸란/ 에탄올/물, 부피 비는 각각 1/99/25, 5/95/25, 및 10/90/25임) 80 내지 85℃에서 각각 용해시키고, 80 내지 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 각각 0.5℃/분의 속도로 60℃로 냉각시키고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 60mL의 물을 상기 용액에 각각 적가하였다 (첨가 시간은 1시간임). 물을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고; 각각 0.5℃/분의 속도로 25℃로 냉각시키고, 17.5시간 동안 교반하고; 각각 0.5℃/분의 속도로 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 각각 여과하고, 5mL의 40% 에탄올로 세척하고, 55℃에서 진공 하에 18시간 동안 건조하여, 각각의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 26 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
화학식 A의 화합물 (형태 I)의 120mg의 고체를 4mL의 물로 75 내지 85℃에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 그 후, 현탁액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 0.8 mL의 에탄올을 상기 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하여, 생성물을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 27 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
표 6에 제시된 적절한 양의 용매를 각각 20 내지 25℃에서 플라스크에 배치하고, 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 과량의 고체가 용액 중에 존재할때까지 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 표 6에 제시된 온도로 가열하여, 용해시키고, 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 과량의 고체가 각 계내에 존재할때까지 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 표 6에 제시된 온도 하에 2시간 동안 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 각각 18시간 동안 방치하였다. 그 후, 고체를 각각 여과하여, 각각의 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
용매 온도
메탄올 60 내지 70℃
10% 메탄올 60 내지 70℃
에탄올 70 내지 80℃
i-프로판올 75 내지 85℃
실시예 28 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
적절한 양의 화학식 A의 화합물의 고체 (형태는 표 7에 제시된 바와 같음)를 적절한 양의 물에 각각 현탁시켰다. 그 후, 현탁액을 특정 온도 하에 일정한 시간 동안 교반하고, 각각 여과하여, 각각의 고체 샘플 (특정 조건은 표 7에 제시된 바와 같음)을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물의 고체/물의 양 화학식 A의 화합물의 형태 온도 교반 시간
40mg/2mL 형태 VI 20 내지 25℃ 4일
30mg/1mL 형태 I 25 내지 30℃ 8일
30mg/1mL 형태 IV 25 내지 30℃ 8일
30mg/1mL 형태 V 25 내지 30℃ 8일
200mg/5mL 형태 VIII 20 내지 25℃ 1일
실시예 29 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 제조
적절한 양의 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 VI)를 120℃에서 진공 하에 3시간 동안 가열하여, 샘플을 제공하였다. 대안적으로, 적절한 양의 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 VI)를 처음에 50℃에서 0.5시간 동안, 그 후, 55℃에서 4시간 동안, 마지막으로 120℃에서 0.5시간 동안 진공 하에 건조하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 15에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 결과와 일치한다.
실시예 30 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
0.83g의 화학식 A의 화합물을 85mL의 아세토니트릴에 현탁시키고, 70 내지 80℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 17시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 60℃에서 진공 하에 1시간 동안 건조하여, 0.62g의 고체를 제공하였다.
획득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 V이고, 그의 X선 분말 회절도는 도 7에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택되는 피크 (2θ)는 다음 값: 4.6, 7.3, 8.9, 10.0, 11.2, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 16.0, 17.7, 18.0, 19.3, 20.0, 22.7, 23.4, 24.0, 25.1, 26.0, 27.2, 28.4, 및 29.7도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖고, 특징 피크 (2θ)는 7.3, 11.6, 14.6, 19.3, 및 23.4 도이다. DSC 결과는 도 8에 제공되어 있으며, 이는 형태 V의 흡열 피크가 약 261.4 내지 262.4℃임을 시사한다.
실시예 31 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
700mg의 화학식 A의 화합물을 아세토니트릴/아세트산 (20mL/1.4mL)의 혼합 용매에 현탁시키고, 75 내지 80℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 55℃에서 진공 하에 1시간 동안 건조하여, 300mg의 고체를 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 30에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 V의 결과와 일치한다.
실시예 32 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
1g의 화학식 A의 화합물을 50mL의 90% 아세토니트릴에 현탁시키고, 70 내지 80℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 15시간 동안 통상적인 속도에서 교반하고; 그 후, 추가로-10 내지-5℃로 냉각시키고, 3시간 동안 통상적인 속도에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 60℃에서 진공 하에 16시간 동안 건조하여, 0.72g의 고체를 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 30에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 V의 결과와 일치한다.
실시예 33 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
화학식 A의 화합물의 적절한 양을 각각 표 8에 제시된 용매의 적절한 양에 현탁시켰다. 현탁액을 표 8에 제시된 온도로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 일정한 시간 동안 통상적인 속도로 교반하였다. 그 후, 침전물을 각각 여과하여, 각 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 30에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 V의 결과와 일치한다.
화학식 A의 화합물/용매의 양 용매 가열 온도 교반 시간
80mg/2.36mL 아세토니트릴/아세트산 (부피 비 55/4) 75 내지 80℃ 18시간
80mg/3.2mL 아세톤/에탄올 (부피 비 1/4) 55 내지 60℃ 17시간
90mg/6mL 에틸 아세테이트/아세토니트릴 (부피 비 3/7) 70 내지 80℃ 17시간
110mg/6mL 부탄온/아세토니트릴 (부피 비 1/1) 70 내지 80℃ 17시간
90mg/3.8mL 테트라하이드로푸란/아세토니트릴 (부피 비 3/7) 60 내지 70℃ 17시간
실시예 34 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 적절한 양의 아세토니트릴에 현탁시키고, 가열 환류하였다. 그 후, 화학식 A의 화합물의 고체 (형태 IV 및 형태 V의 혼합물)를 과량의 고체가 상기 계 내에 존재할때까지 첨가하였다. 획득된 현탁액을 2시간 동안 환류 하에 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 18시간 동안 방치하였다. 그 후, 고체를 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 30에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 V의 결과와 일치한다.
실시예 35 화학식 A의 화합물의 형태 V의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 I의 160mg의 샘플 및 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 180mg의 샘플을 8mL의 아세토니트릴과 각각 혼합하고, 70 내지 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 후, 22 내지 28℃로 냉각시키고, 7일 동안 교반하였다. 또 다른 3mL의 아세토니트릴을 각각의 혼합물에 각각 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 내지 80℃로 재가열하고, 4시간 동안 교반한 후, 22 내지 28℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 각각 여과하고, 50℃에서 진공 하에 30분 동안 건조하여, 각 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플 각각의 X선 분말 회절도는 실시예 30에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 V의 결과와 일치한다.
실시예 36 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
3g의 화학식 A의 화합물을 130mL의 아세톤에 현탁시키고, 55 내지 60℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 용액을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 약 18시간 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 30분 동안 공기 중에 건조시켜, 2.15g의 생성물을 제공하였다. 아세톤의 함량 (기체 크로마토그래피, GC): 10.86%.
획득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 VI이고, 그의 X선 분말 회절도는 도 10에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택되는 피크 (2θ)는 다음 값: 6.9, 8.6, 9.0, 9.8, 10.4, 12.0, 13.4, 15.0, 15.8, 16.2, 16.8, 17.3, 18.0, 18.2, 18.9, 19.4, 19.7, 20.6, 21.0, 21.6, 22.5, 23.0, 23.3, 23.8, 24.5, 25.0, 26.2, 및 29.8도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖고, 특징 피크 (2θ)는 8.6, 10.4, 12.0, 15.0, 및 19.7도이다. DSC 결과는 도 11에 제공되어 있으며, 이는 형태 VI의 흡열 피크가 약 97.3 내지 106.0℃ 및 약 262.3 내지 265.0℃임을 시사한다.
실시예 37 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
화학식 A의 화합물을 40 내지 45℃에서 2.5mL의 95% 아세톤에 용해시켜 포화시키고, 고온으로 유지되는 동안 여과하여, 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 그 후, 여과물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 생성물을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 36에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 결과와 일치한다.
실시예 38 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
80mg의 화학식 A의 화합물을 3.7mL의 아세톤에 현탁시키고, 50 내지 60℃℃로 가열하여, 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하였다. 그 후, 용액을 빙조에서 0 내지 5℃로 신속하게 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 36에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 결과와 일치한다.
실시예 39 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
80mg의 화학식 A의 화합물을 아세톤/i-프로판올의 혼합 용매 (부피 비 7/3) 8mL에 현탁시키고, 50 내지 60℃로 가열하여, 용해시켰다. 그 후, 가열을 중단하고, 용액을 20 내지 25℃로 자연 냉각시켰다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 36에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 결과와 일치한다.
실시예 40 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
700mg의 화학식 A의 화합물을 아세톤/물의 혼합 용매 (부피 비 3/1) 20mL에 현탁시키고, 50 내지 60℃로 가열하여, 용해시키고, 고온으로 유지되는 동안 여과하였다. 그 후, 여과물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하고; 추가로 0 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 소량의 샘플을 여과하여, 샘플 제1 회분을 제공하였다. 그 후, 30mL의 물을 잔여 혼합물에 첨가하고, 20 내지 25℃에서 17시간 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여, 샘플 제2 회분을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 2 회분의 X선 분말 회절도는 실시예 36에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 결과와 일치한다.
실시예 41 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 제조
화학식 A의 화합물 (형태 I 및 형태 V의 혼합물)의 70mg의 고체를 아세톤/물의 혼합 용매 (부피 비 3/1) 0.9mL에 현탁시키고, 25 내지 30℃에서 6일 동안 교반하고, 여과하여, 상기 고체를 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 36에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VI의 결과와 일치한다.
실시예 42 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 제조
10.2g의 화학식 A의 화합물을 130mL의 70% i-프로판올과 혼합하고, 가열 환류시켜 용해시키고, 75 내지 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 45 내지 55℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하고; 추가로 23 내지 30℃로 냉각시키고, 약 6일 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 100분 동안 공기 중에 건조시켜, 생성물을 제공하였다. 물 (KF)의 함량: 10.8%; i-프로판올의 함량 (기체 크로마토그래피, GC): 6.8%.
획득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 VIII이고, 그의 X선 분말 회절도는 도 13에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택되는 피크 (2θ)는 다음 값: 7.0, 8.3, 9.8, 10.7, 11.4, 13.3, 13.8, 14.2, 15.3, 15.7, 17.7, 19.0, 19.4, 19.6, 20.3, 21.4, 22.4, 23.1, 23.5, 24.0, 25.0, 25.4, 26.9, 및 27.2도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖고, 특징 피크 (2θ)는 7.0, 8.3, 11.4, 15.3, 및 23.1도이다. DSC 결과는 도 14에 제공되어 있으며, 이는 형태 VIII의 흡열 피크가 약 64.1 내지 81.7℃ 및 약 261.5 내지 262.2℃임을 시사한다.
실시예 43 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 IV의 3.9g의 샘플을 50mL의 70% i-프로판올에 현탁시키고, 실온에서 3일 동안 교반하여, 시험용 샘플 제1 회분을 제공하였다. 현탁액을 추가로 3일 동안 교반하였다. 10mL의 70% i-프로판올을 현탁액에 첨가하고, 2일 동안 지속적으로 교반하였다. 그 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 실온에서 공기 중에 50분 동안 건조하여, 샘플 제2 회분을 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 2 회분의 X선 분말 회절도는 실시예 42에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 결과와 일치한다.
실시예 44 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 IV의 200mg의 샘플을 4mL의 90% i-프로판올에 현탁시켰다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 4일 동안 교반하고, 여과하여, 상기 고체를 제공하였다. 측정시, 획득된 샘플의 X선 분말 회절도는 실시예 42에서 획득된 화학식 A의 화합물의 형태 VIII의 결과와 일치한다.
실시예 45 고온, 고습 및 조도 조건 하의 형태 I, 형태 IV, 및 형태 V의 안정성
결정 방법: 화학식 A의 화합물의 형태 I, 형태 IV 및 형태 V의 시험 샘플을 각각 배양 접시에 배치하고, 뚜껑을 열고 밀봉된 깨끗한 용기에 넣었다. 용기를 각각 10일 동안 60℃의 온도, 25℃의 온도, 92.5% ± 5%의 상대 습도, 4500lx ± 500lx의 조도의 조건 하에 배치하였다. 그 후 샘플링하고, 샘플의 순도 및 결정성 형태를 조사하고, 조사 결과를 비교하였다. 결과를 표 9에 제시하였다.
시험 조건 고온（60℃） 고습（92.5%RH） 조도（4500Lx）
샘플링 시간 0일 5일 10일 5일 10일 5일 10일
형태 I I I I I I I
화학적 순도 (%) 99.76 99.63 99.63 99.65 99.60 99.61 99.45
형태 IV IV IV IV IV IV IV
화학적 순도 (%) 99.27 99.57 99.68 99.68 99.68 99.59 99.55
형태 V V V V V V V
화학적 순도 (%) 99.70 99.88 99.87 99.88 99.87 99.85 99.81
결론: 표 9의 데이터는 화학식 A의 화합물의 형태 I, 형태 IV, 형태 V의 화학적 순도 및 결정성 형태가 10일 동안 고온, 고습 및 조도 조건 하에 배치된 후에도 변하지 않음을 보여주며, 이는 형태 I, 형태 IV 및 형태 V가 안정함을 나타낸다.
실시예 46 부형제와 혼합된 형태 IV의 안정성
결정 방법: 화학식 A의 화합물의 형태 IV의 50mg의 샘플을 200mg의 부형제 전분 및 미정질 셀룰로스와 각각 혼합한다. 상기 혼합물을 시험 샘플로 사용하고, 각각 배양 접시에 배치하였으며, 뚜껑을 열고 밀봉된 깨끗한 용기에 넣었다. 그 후 용기를 각각 30일 동안 60℃의 온도, 25℃의 온도, 92.5% ± 5%의 상대 습도, 4500lx ± 500lx의 조도의 조건 하에 배치하였다. 그 후 샘플링하고, 샘플의 결정성 형태 변화를 조사하고, 조사 결과를 비교하였다. 결과를 표 10에 제시하였다.
시험 물질 시험 시간 시험 조건 시험 결과
형태 형태 IV
전분의 혼합물
 0일 형태 IV
30일 고온（60℃） 형태 IV
고습（92.5%RH） 형태 IV
조도（4500Lx） 형태 IV
미정질 셀룰로스의 혼합물 0일 형태 IV
30일 고온（60℃） 형태 IV
고습（92.5%RH） 형태 IV
조도（4500Lx） 형태 IV
결론: 표 10의 데이터는 화학식 A의 화합물의 형태 IV와 전분 또는 미정질 셀룰로스의 상기 혼합물이 고온, 고습 및 조도 조건 하에서 안정함을 보여주며, 이는 형태 IV가 시험 조건 하에 안정함을 나타낸다.
실시예 47 상이한 완충액 중 형태 I, 형태 IV, 및 형태 V의 용해도
결정 방법: 형태 I, 형태 IV, 및 화학식 A의 화합물의 형태 V의 샘플의 과량의 양을 상이한 pH의 완충액에 각각 현탁시켰다. 상기 계를 일정한 온도의 수조에서 37℃에서 일정 시간 동안 진탕시켜 포화시켰다. 그 후, 상기 계를 여과하고, 여과물을 샘플의 용해도를 결정하는데 사용하였다. 각 형태의 용해도를 표 11에 제시하였다. 미국 약전 (USP40-NF35)에 따라 pH가 다른 완충액을 제조하였다.
완충액의 pH 값 용해도 (mg/mL)
형태 I* 형태 IV** 형태 V**
pH 1.2 10.78 8.56 9.64
pH 2.1 0.8 0.5 0.58
pH 4.5 0.04 0.02 0.02
pH 6.8 0.03 0.02 0.02
*: 37 ℃ 수조에서 0.5시간 동안 진탕함, **: 37℃ 수조에서 2시간 동안 진탕함.
결론: 표 11의 데이터는 시험 완충액에서 화학식 A의 화합물의 형태 I, 형태 IV 및 형태 V가 모두 우수한 용해도를 가짐을 나타낸다.
실시예 48 형태 I, 형태 IV 및 형태 V의 흡습성
결정 방법: 화학식 A의 화합물의 형태 I, 형태 IV 및 형태 V의 시험 샘플을 각각 동적 증기 흡착 기기 (DVS-INTRINSIC)의 샘플 접시에 배치하였다. 그 후, 샘플의 수분 흡수에 의한 중량 증가를 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에서 측정하였다. 결과를 도 16, 도 17, 및 도 18에 제시하였다.
결론: 도 16, 도 17 및 도 18의 곡선은 화학식 A의 화합물의 형태 I, 형태 IV 및 형태 V가 모두 비 흡습성임을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 해석 목적을 위한 것이고, 이들을 고려하여 다양한 개선 또는 변형이 당업자에게 제시될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 공보물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (12)

  1. (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 결정성 형태(crystalline form)로서, 상기 형태는 형태 I이고, 형태 I의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 6.8, 10.0, 16.5, 20.1, 및 22.6 도(degree)를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖거나;
    또는 상기 형태는 형태 IV이고, 형태 IV의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 4.6, 9.2, 15.5, 17.8, 및 19.0 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖거나;
    또는 상기 형태는 형태 V이고, 형태 V의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 7.3, 11.6, 14.6, 19.3, 및 23.4 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는 결정성 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 형태는 형태 I이고, 형태 I의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 6.8, 10.0, 13.7, 14.4, 15.3, 16.5, 20.1, 21.3, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는, 결정성 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 형태는 형태 IV이고, 형태 IV의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 4.6, 9.2, 11.5, 12.0, 13.2, 15.5, 16.0, 17.8, 19.0, 및 22.6 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는, 결정성 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 형태는 형태 V이고, 형태 V의 X선 분말 회절도는 다음 회절 각도 (2θ): 4.6, 7.3, 8.9, 11.6, 13.5, 14.6, 15.5, 18.0, 19.3, 및 23.4 도를 포함하고, 각각의 측정된 2θ 값은 약 ± 0.2 도 (2θ)의 오차를 갖는, 결정성 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 다른 결정성 형태의 함량은 40 중량% 미만, 바람직하게는 30중량% 미만, 바람직하게는 20중량% 미만, 바람직하게는 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 또는 바람직하게는 1중량% 미만인, 결정성 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결정성 형태 중 하나 이상의 유효량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. PI3K 활성과 관련된 질병, 예컨대, 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결정성 형태의 용도로서, 예를 들어, 상기 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암은 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 천식, 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia)으로부터 선택되는, 용도.
  8. PI3K 활성과 관련된 질병, 예컨대, 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결정성 형태의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 예를 들어, 상기 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암은 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 천식, 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증으로부터 선택되는, 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PI3K 활성과 관련된 질병, 예컨대, 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암 (바람직하게는 혈액학적 악성 종양)의 치료에서 사용하기 위한 결정성 형태로서, 예를 들어, 상기 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암은 전신 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 다발 경화증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 천식, 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, NK 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 백혈병 (예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병), 다발 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증으로부터 선택되는, 결정성 형태.
  10. 제1항 또는 제2항의 결정성 형태의 제조 방법으로서, 상기 형태는 형태 I이며,
    (1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 부탄온, 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올과 아세트산의 혼합물, 에틸 아세테이트와 아세톤의 혼합물, 에틸 아세테이트와 i-프로판올의 혼합물, 또는 부탄온과 에탄올의 혼합물)를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계;
    (2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계;
    또는 대안적으로,
    (1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란) 또는 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 제1 용액을 획득하는 단계;
    (2) 적어도 하나의 항-용해 용매(anti-dissolution solvent) (예컨대, 물; 이소프로필 에테르; 또는 C5-8 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 예를 들어, n-헵탄)를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 획득한 후, 고체가 침전될 때까지 제2 용액을 냉각시키거나; 대안적으로, 첫 번째로 상기 제1 용액을 냉각시킨 후, 고체가 침전될 때까지, 적어도 하나의 항-용해 용매 (예컨대, 물; 이소프로필 에테르; 또는 C5-8 직쇄 또는 분지쇄 알칸, 예를 들어, n-헵탄)를 첨가하는 단계로서; 단, 단계 (1)의 상기 용해 용매가 에탄올인 경우, 항-용해 용매는 물이 아닌 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계;
    또는 대안적으로,
    (1) 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 또는 에탄올) 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (예컨대, 단일 결정성 형태, 예를 들어, 형태 IV 또는 형태 V; 또는 2개 이상의 결정성 형태의 혼합물)의 고체를 현탁시키는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계로서, 단 단계 (1)의 상기 용매가 에탄올인 경우, 교반 시간은 24시간 미만이지 않아야 하는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 I을 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
    를 포함하는, 결정성 형태의 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제3항의 결정성 형태의 제조 방법으로서, 상기 형태는 형태 IV이고,
    (1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 (예컨대, C1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 및 n-부탄올; i-프로판올과 아세트산의 혼합물; 또는 메탄올과 아세트산의 혼합물) 또는 수-혼화성(water-miscible) 유기 용매 (예컨대, C1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 및 n-부탄올) 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계;
    (2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계;
    또는 대안적으로,
    (1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 또는 1,4-디옥산과 에탄올의 혼합물) 또는 수-혼화성 유기 용매 (예컨대, C1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 및 i-프로판올; 또는 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물) 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 제1 용액을 획득하는 단계;
    (2) 적어도 하나의 항-용해 용매 (예컨대, 물)를 상기 제1 용액에 첨가하여, 제2 용액을 획득한 후, 고체가 침전될 때까지 제2 용액을 냉각시키거나; 대안적으로 첫 번째로 상기 제1 용액을 냉각시킨 후, 고체가 침전될 때까지, 적어도 하나의 항-용해 용매 (예컨대, 물)를 첨가하는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계;
    또는 대안적으로,
    (1) 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 물, 또는 메탄올과 물의 혼합물) 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (예컨대, 단일 결정성 형태, 예를 들어, 형태 I, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 또는 형태 VIII; 또는 2개 이상의 결정성 형태의 혼합물)의 고체를 현탁시키는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계로서, 단, 단계 (1)의 상기 용매가 에탄올인 경우, 교반 시간은 24시간 미만이어야 하는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 IV를 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 또는 제4항의 결정성 형태의 제조 방법으로서, 상기 형태는 형태 V이고,
    (1) 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴과 적어도 하나의 용해 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 아세토니트릴과 아세트산의 혼합물, 아세토니트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물, 아세토니트릴과 부탄온의 혼합물, 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 혼합물, 또는 아세톤과 에탄올의 혼합물) 또는 아세토니트릴 및 물로 이루어진 혼합 용매를 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 획득하는 단계;
    (2) 고체가 침전될 때까지, 단계 (1)에서 획득된 용액을 냉각시키는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 V를 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계;
    또는 대안적으로,
    (1) 아세토니트릴 중 화합물 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (예컨대, 단일 결정성 형태, 예를 들어, 형태 I, 형태 IV, 또는 형태 V; 또는 2개 이상의 결정성 형태의 혼합물)의 고체를 현탁시키는 단계;
    (2) 단계 (1)에서 획득된 현탁액을 교반하는 단계;
    (3) 단리하여, 화학식 A의 화합물의 고체 형태 V를 획득하는 단계;
    (4) 선택적으로 단계 (3)에서 획득된 고체를 건조하는 단계
    를 포함하는, 방법.
KR1020207030647A 2018-04-20 2019-04-18 화합물의 결정성 형태 KR20210005021A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810360892.4A CN110386937A (zh) 2018-04-20 2018-04-20 化合物的晶型和无定型
CN201810360892.4 2018-04-20
PCT/CN2019/083216 WO2019201298A1 (en) 2018-04-20 2019-04-18 The crystalline forms of a compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210005021A true KR20210005021A (ko) 2021-01-13

Family

ID=68239951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207030647A KR20210005021A (ko) 2018-04-20 2019-04-18 화합물의 결정성 형태

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11584750B2 (ko)
EP (1) EP3781569A4 (ko)
JP (2) JP2021522202A (ko)
KR (1) KR20210005021A (ko)
CN (2) CN110386937A (ko)
AU (1) AU2019254995B2 (ko)
BR (1) BR112020021394A2 (ko)
CA (1) CA3097054A1 (ko)
CL (1) CL2020002703A1 (ko)
EA (1) EA202092120A1 (ko)
IL (1) IL278054A (ko)
MX (1) MX2020011070A (ko)
PE (1) PE20211597A1 (ko)
PH (1) PH12020551736A1 (ko)
SG (1) SG11202010236WA (ko)
TW (1) TW202012407A (ko)
WO (1) WO2019201298A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110386937A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的晶型和无定型

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CN105503877A (zh) 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
CN110386937A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的晶型和无定型

Also Published As

Publication number Publication date
EA202092120A1 (ru) 2021-07-09
US20230151015A1 (en) 2023-05-18
AU2019254995A1 (en) 2020-11-12
US11584750B2 (en) 2023-02-21
CN110386937A (zh) 2019-10-29
IL278054A (en) 2020-11-30
US20210238180A1 (en) 2021-08-05
EP3781569A4 (en) 2021-11-10
MX2020011070A (es) 2020-11-06
CA3097054A1 (en) 2019-10-24
CN112074517A (zh) 2020-12-11
CL2020002703A1 (es) 2021-01-08
SG11202010236WA (en) 2020-11-27
EP3781569A1 (en) 2021-02-24
PH12020551736A1 (en) 2021-06-07
JP2024040206A (ja) 2024-03-25
JP2021522202A (ja) 2021-08-30
PE20211597A1 (es) 2021-08-18
BR112020021394A2 (pt) 2021-01-26
AU2019254995B2 (en) 2023-12-14
TW202012407A (zh) 2020-04-01
WO2019201298A1 (en) 2019-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11958838B2 (en) Crystalline forms of 6-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide
JP5899214B2 (ja) ４−［−２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の固体形態
JP2024040206A (ja) 化合物の結晶形態
JP2021523120A (ja) セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）の固体形態
WO2022257965A1 (zh) 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途
WO2019056003A1 (en) CO-CRYSTALS FROM NEFLAMAPIMOD (VX -745)
JP7162964B2 (ja) 化合物の塩及びその結晶形態
WO2020192637A1 (zh) 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用
RU2399619C2 (ru) Твердые солевые формы замещенного пирролом 2-индолинона
KR101285050B1 (ko) 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도
EA044623B1 (ru) Кристаллические формы соединения
KR20200006078A (ko) 화합물의 염 및 그것의 결정 형태
CN113748119A (zh) 一种用作iap抑制剂的smac模拟物的结晶及其制备方法
TW200811160A (en) Crystal of benzoxadiazole derivative