KR101285050B1 - 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물, E6070, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다. 결정형 E6070 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물은 본 발명의 한 실시태양을 나타낸다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 결정형 E6070을 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 증식성 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환.

Description

결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도{CRYSTALLINE 1H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-5-AMINE,7-[5-[(CYCLOHEXYLMETHYLAMINO)-METHYL]-1H-INDOL-2-YL]-2-METHYL, SULFATE (1:1), TRIHYDRATE AND ITS PHARMACEUTICAL USES}
발명의 분야
본 발명은 결정형 형태의 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물(E6070)에 관한 것이다. IKKβ 단백질 키나제 E6070의 억제를 통한 NF-κB 활성화를 억제하는 능력을 갖는 것은 염증성, 자가면역 및 증식성 질환 및 질병의 치료에서 강력한 치료제이다.
발명의 배경
염증은 손상 또는 감염 부위에서의 혈관의 증가된 투과 및 확장으로부터 생성된 과정이다. 상기 부위에서 배출된 케모카인 및 시토킨은 내피 세포상의 세포 표면 단백질의 발현을 증가시켜 순환중인 백혈구가 혈관벽에 달라붙도록 하며, 조직내에서 손상/감염의 부위로 이동하게 된다. "세포 부착 분자"로 지칭되는 세포 표면 단백질은 백혈구 및 내피 세포 사이의 상호작용을 가능케 하며, 백혈구의 조 직으로의 이동을 매개한다. 또한, 세포 부착 분자는 염증성 및 면역 반응에서의 다수의 세포-대-세포 상호작용에 필요하다. 백혈구 및 내피 세포에서 발현될 수 있는 셀렉틴, 인테그린 및 면역글로불린-관련 단백질인 부착 분자의 3 가지 유형이 존재한다. E-셀렉틴 및 ICAM을 비롯한 여러 부착 분자는 IL-1과 같은 시토킨에 의하여 유발되며, 이의 발현은 전사 인자, NF-κB에 의하여 매개된다.
부착 분자의 지연되거나 또는 부적절한 발현은 염증성 또는 자가면역 질환을 초래할 수 있다. E-셀렉틴 및/또는 ICAM의 과도한 발현은 만성 염증을 초래하며, 여러 염증성 또는 자가면역 질환과 연관되어 있다. 그러므로, 세포 부착 분자의 억제제는 이들 질환의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 및 자가면역 질환은 현재의 치료에 의하여서는 잘 제어되지 않으며, 더 우수한 약물의 개발을 폭넓게 추구하고 있다. 예를 들면, 류마티스성 관절염은 연골 및 골 파괴를 특징으로 하는 관절에서의 만성 염증 상태이다. 염증성 또는 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염에 대한 통상의 치료법은 비스테로이드성 항염증성 약물 및 살리실산염, 금 화합물, 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 코르티코스테로이드, 경구 페니실라민 및 세포독성 또는 면역억제성 약물을 포함한다. 그러나, 이들 다수의 치료법이 항상 충분히 효과적인 것은 아니며, 심각한 부작용을 초래하였다. 최근, TNFα 중화 단백질의 주사 가능한 형태는 류마티스성 관절염 및 크론병의 치료에 대하여 성공적으로 시판되었으나, 경구 이용 가능한 억제제는 이러한 염증성 또는 자가면역 질환에 대하여 개발되지는 않았다.
IKKβ 단백질 키나제, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실 메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸(ER-807447)의 억제를 통한 NF-κB 활성화를 억제할 수 있는 것은 강력한 항시토킨/항염증제이다. 공개된 PCT 출원 WO 2004/06336 A2 및 공개된 미국 출원 2004/0186127 A1호에는 항염증성/자가면역 및 항증식성 효과를 갖는 신규한 유형의 데아자퓨린 치료제의 일원으로서 ER-807447이 개시되어 있다(이들 공개된 출원 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다). 이러한 데아자퓨린 치료제는 경구 이용 가능하며, 심각한 부작용이 없다.
치료적 효능이 치료제의 주요 관심사이기는 하나, 후보 약물의 염 및 결정 형태는 이의 개발에 중요할 수 있다. 후보 약물의 각각의 염 또는 각각의 결정형 형태(다형태)는 각종 물리적 및 화학적 성질, 예를 들면 용해도, 안정성 또는 재현 가능성을 지닐 수 있다. 이러한 성질은 궁극적인 약학적 투여 제형, 제조 방법의 최적화 및 체내에서의 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 추가의 약물 개발을 위하여 가장 적절한 형태의 발견은 이러한 개발의 기간 및 비용을 감소시킬 수 있다.
순수한 결정형 형태를 얻는 것은 약물 개발에서 매우 유용하다. 이는 후보 약물의 화학적 및 물리적 성질의 더 우수한 특성화를 가능케 한다. 결정형 형태는 무정형 형태보다 더 유리한 약리학을 지닐 수 있으며, 처리가 더 용이하다. 또한, 더 우수한 저장 안정성을 지닐 수 있다.
후보 약물의 고체상 물리적 성질은 약학적 활성 성분으로서의 선택 및 이의 약학적 조성물에 대한 제형의 선택에 영향을 미친다. 이러한 물리적 성질 하나로는 예를 들면 제분 이전 및 이후의 고형물의 유동성이 있다. 유동성은 물질을 약 학적 조성물로 처리하는 동안 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로에 대하여 용이하게 유동되지 않을 경우, 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘의 사용을 필요로 할 수 있는 정제 또는 캡슐 배합을 개발하는 것을 참고하여야만 한다. 약학적 화합물의 또다른 중요한 고형 상태의 성질은 수성 유체중에서의 이의 용해율이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해율은 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 영향을 미치기 때문에 치료적으로 중요할 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 성질은 결정형 화합물의 단위 세포에서의 분자의 입체형태 및 배향에 의하여 영향을 받는다. 결정형(또는 다형태) 형태는 종종 무정형 물질 또는 또다른 다형태 형태와는 상이한 각종 열 거동을 갖는다. 열 거동은 모세관 융점, 열중량 측정 분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)과 같은 기법에 의하여 실험실에서 측정되며, 일부의 다형태 형태를 다른 형태와 구분하는데 사용될 수 있다. 결정형 형태 또는 특정의 다형태 형태는 일반적으로 기타의 기법중에서 분말 X선 회절(XRD), 단일 결정 X선 결정학 및 적외선 분광법에 의하여 검출 가능한 뚜렷한 결정학 및 분광학적 성질을 지닌다.
발명의 개요
본 발명은 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물, E6070, 이의 제조 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다. 따라서, 결정형 E6070 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 한 실시태양을 나타낸다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 결정형 E6070을 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 결정형 E6070은 니트(neat) 상태로 또는 본 발명의 약학적 조성물로서 투여할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 결정형 E6070의 바람직한 제조를 도시한다.
도 2는 결정형 E6070의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 결정형 E6070의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 E6070 단일 결정 분석의 넘버링 도표를 도시한다.
도 5는 E6070 결정의 ORTEP 도면을 비대칭 단위에 대하여 도시한다.
도 6은 결정형 E6070 및 이의 분자간 접촉의 수소 결합 네트워크를 도시한다.
도 7은 E6070의 단일 결정 데이타로부터 계산한 바와 같은 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 각종 용매계로부터 결정형 E6070 재결정화의 17 개의 로트에 대한 XRD 패턴을 도시한다.
도 9는 다양한 온도에서의 결정형 E6070의 XRD 패턴을 도시한다.
도 10은 수화된 및 탈수된 E6070에 대한 가역 XRD 패턴을 도시한다.
도 11은 결정형 E6070에 대한 흡수/탈착 등온선을 도시한다.
도 12는 10℃/분의 가열 속도에서 개방된 팬(open pan)에서의 결정형 E6070 의 TG-DTA 열분석도를 도시한다.
도 13은 (1) 초기, (2) 40℃/75％ 상대 습도(1M) 및 (3) 60℃(1M)에서의 결정형 E6070에 대한 XRD 패턴을 도시한다.
도 14는 (1) 초기, (2) 40℃/75％ 상대 습도(1M) 및 (3) 60℃(1M)에서의 결정형 E6070의 TG-DTA 열분석도를 도시한다.
도 15는 E6070 결정의 마이크로사진을 도시한다.
도 16은 결정형 E6070의 고형 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
본 발명의 상세한 설명
E6070, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물은 ER-807447의 3수화된 황산염이다. E6070은 하기 화학식 I를 가지며, 이의 분자식은 C23H36N6O7S(CAS 등록 번호: 532391-43-8)이다:
Figure 112007063646736-pct00001
ER-807447로서 IKKβ 단백질 키나제의 억제를 통하여 NF-κB 활성화를 억제하는 동일한 능력을 갖는 E6070은 류마티스성 관절염뿐 아니라, 기타의 염증성 또는 자가면역 및 증식성 질환 및 질병의 치료를 위한 치료제로서 유용하다. E6070 은 류마티스성 관절염, 궤양 대장염/크론병, 중추신경계 질환(CNS), 예컨대 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 천식, 동종이식 거부/이식대숙주병(GVHD), 건선, 아토피 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증 근육무력증, 당뇨병, 특발성 출혈성 혈소판감소성 자반증, 사구체신염, 심혈관 질환 및 암을 비롯한(이에 한정되지는 않음) 질환 및 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 결정형 E6070 및 그의 상기 질환 및 질병에 대한 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
결정형 E6070의 제조
또한, 본 발명은 하기의 반응식에 의한 결정형 E6070의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007063646736-pct00002
상기의 방법에 의하면, ER807447을 우선 물에 현탁시켜 수성 현탁액을 형성한다. 용액의 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 황산을 상기 수성 현탁액에 첨가하여 용액을 형성한다. 용액은 통상적으로 황색이다. 용액을 임의로 여과하여 용액으로부터 입자를 제거할 수 있다. 당업계에서 공지된 입자를 제거하기 위한 기타의 기법, 예컨대 원심분리 등을 여과 단계로서 사용할 수 있다. 그후, E6070이 용액으로부터 결정화될 때까지 용액을 서서히 가온한다. 용액은 약 100℃로 가온시킬 수 있다. 통상적으로, 결정 형성은 약 70℃의 온도에서 발생된다. 바람직한 가온 속도는 통상적으로 약 30 분 내지 5 시간 범위내이다. 특히, 배취 크기에 따라 더 길거나 또는 더 짧은 시간을 사용할 수 있다. E6070은 상당히 묽은 용액으로부터 용이하게 결정화될 수는 없다.
결정화를 개선시키기 위하여, 역용매를 결정형 E6070의 제조 방법에 사용할 수 있거나 또는 결정형 E6070을 재결정화시킬 수 있다. 재결정화 절차는 실시예 5에 기재되어 있다. 상기의 방법에서, 황산 첨가 이전에 역용매를 수성 현탁액에 첨가할 수 있거나 또는 황산 첨가 및 임의의 여과 단계 이후 용액에 역용매를 첨가할 수 있다. 이용 가능한 역용매 및 이의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 통상의 역용매의 예로는 수혼화성 역용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤 및 이의 혼합물 등이 있다. 역용매를 사용할 경우, 용액은 뿌옇게 될 수 있다. 일반적으로 수용액을 사용할 때와 같이 높은 온도로 용액을 가온시킬 필요는 없다.
결정형 E6070은 하기의 절차에 따라 ER807747의 황산 염을 형성하여 생성할 수 있다: 물(10 부피)에 ER807447(1 중량)을 현탁시키고, 교반한다. 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 1 M H2SO4(1 당량, 2.6 부피)를 첨가한다. 황색 용액이 즉시 형성된다. 용액을 여과하고, 물(10 부피)를 갖는 반응기에 여과액을 옮겼다. 시드 결정(0.01 중량)을 첨가한다. 70℃로 2.5 시간 동안 서서히 가온시켰다. 온도가 증가하면, E6070은 용액으로부터 결정화되기 시작한다. 30 분 동안 70℃에서 교반시킨 후, 2 시간 동안 실온으로 서서히 냉각시켰다. 여과지(P5)로 여과하고, 물(2×10 부피)로 세정하였다. N2/진공하에서 건조시켜 황색의 자유 유동 결정형 분말(1.2 중량, 91％)인 E6070을 얻었다.
공정 변수
최대 용량: 5.9 ㎏
최소 교반 부피: 10 부피
최대 교반 부피: 20 부피
수율: 91％, 99.95％ HPLC 순도
결정형 E6070
E6070은 이의 결정형 형태에서, 입자 크기에 따라 황색 내지는 오렌지색-황색 또는 복숭아색 고체이다. 입자 크기가 작을수록, 더 짙은 황색 결정형 E6070으로 나타났다. 더 큰 입자 크기에서는, 결정형 E6070은 오렌지색-황색 또는 복숭아색이다. 더 큰 결정형 E6070 입자를 제분하면, 황색을 지니나 E6070의 결정형 형태에는 변화가 없는 더 작은 입자가 생성된다.
결정형 E6070의 물 함량은 약 10％이고, ER-807447의 황산 염의 삼수화물 형태인 E6070으로 확인되었다. 상기 결정형 E6070의 제조에서 논의한 바와 같이, 결정형 생성물은 용액을 가열하면 침전되기 시작한다. 가온한 용액으로부터의 결정 침전은 눈에 띠며 이례적이다. 결정형 E6070의 제한된 용해도와는 대조적으로, 무정형 E6070은 물에 잘 용해되며, 결정형 E6070보다 10 배 초과로 더 가용성이다. 3 개의 물로 수화된 결정형 E6070은 물에서는 훨씬 덜 가용성이며, 흡습성이 매우 낮다. 이러한 성질로 인해 결정형 E6070이 이의 무정형 형태보다 더 안정하게 된다. 결정형 E6070은 무정형 형태를 물에 용해시키고, 용액을 점진적으로 가열하여 결정형 E6070을 침전시키거나 또는 역용매를 E6070 수용액에 첨가하여 이의 무정형 형태로부터 생성될 수 있다.
또한, 결정형 E6070은 각종 용매계로부터 생성될 수 있다. 실시예 4에서 설명한 바와 같이, E6070의 19 개의 로트를 각종 용매계로부터 재결정시킨다. 합성된 17 개의 로트의 경우, 전부 동일한 결정 형태를 나타낸다. 추가로, 분석한 17 개의 로트에서는 물 함량 및 황산 이온 함량에서의 유의적인 차이는 존재하지 않는다.
하기의 실시예 및 도면에서 도시한 바와 같이, 결정형 E6070은 적외선 (IR) 분광학, X선 분말 회절(XRD), 단일 결정 X선 회절, 열 분석, 흡습성 측정 및 고형 상태 13C NMR 분광학에 의하여 특성화된다. 150℃로 가열시 탈수되기는 하나(물을 모두 잃음), 결정형 E6070 삼수화물은 비흡습성이다. 가변 온도 X선 분말 회절(XRD) 패턴은 물 손실이 가역적 무정형을 생성한다는 것을 나타내며, 대기중의 수분에 노출시 탈수된 E6070이 이의 수화된 안정한 결정형 상태로 되돌아갈 수 있다. 도 9 및 도 10 참조.
약학적 조성물
본 발명은 치료적 유효량의 결정형 E6070 및 약학적으로 허용가능한 담체(또한 약학적으로 허용가능한 부형제로서 공지됨)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, E6070은 염증성, 자가면역 및/또는 증식성 질환 및 질병의 치료에 유용하도록 하는 생물학적 성질을 갖는다. 상기 질환 및 질병의 치료 를 위한 약학적 조성물은 특정의 질병 또는 질환을 갖는 환자의 치료에 적절한 치료적 유효량의 결정형 E6070을 포함한다.
"치료적 유효량"의 결정형 E6070(본 명세서에서는 약학적 조성물에 관하여 그리고 하기의 본 발명에 의한 치료 방법에 대하여 설명함)은 염증성 또는 자가면역 반응 또는 질환의 효과를 감소시키기에 충분하며 그리고 종양 세포의 성장을 예방, 사멸 또는 억제하는데 충분한 함량을 지칭한다. 임의의 특정의 환자 치료에 필요한 실제량은 치료하고자 하는 질환 및 이의 경중도; 사용한 특정의 약학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 형태; 투여 시간; 및 E6070의 배설 속도; 치료 시간; 사용한 특정의 화합물과 병합하여 또는 동시에 사용한 임의의 약물; 및 의학 분야에서 주지된 인자에 따라 달라진다. 이러한 자는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001]에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 E6070의 결정형 형태를 유지하는 임의의 약학적 형태가 될 수 있다. 약학적 조성물은 고형 제형, 액체 현탁액, 주사 가능한 조성물, 국소 제형 또는 경피 제형이 될 수 있다. 이러한 제형은 본 명세서에서 참고로 인용한 PCT 출원 공개 W2004/06336 A2 및 미국 출원 공개 2004/0186127 A1호에 개시되어 있다.
약학적 조성물의 유형에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 공지된 담체중 임의의 하나 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허 용가능한 담체의 선택은 사용하고자 하는 약학적 제형 및 소정의 투여 방법에 따라 달라진다. 결정형 E6070을 갖는 본 발명의 약학적 조성물의 경우, 담체는 결정형 E6070을 유지하는 것을 선택하여야만 한다. 즉, 담체는 E6070의 결정형 형태를 실질적으로 변형시키지 않아야 하며, 예를 들면, 결정형 E6070을 용해시키는 액체 담체는 사용하지 않아야 한다. 담체는 E6070과 비친화성이어야만 하며, 예컨대 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 산출하거나 또는, 약학적 조성물의 임의의 기타 성분(들)과의 유해한 방법으로 상호작용하지 않아야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여 용이성 및 균일한 투여량에 대한 단위 투여 제형으로 배합하는 것이 바람직하다. "단위 투여 제형"이라는 것은 치료하고자 하는 환자에 적절한 물리적 불연속 단위의 치료제를 지칭한다. 그러나, 본 발명에 의한 E6070 및 이의 약학적 조성물의 총 일일 투여량은 건강한 의학적 소견의 범위내에서 주치의에 의하여 결정되는 것으로 이해하여야 한다.
E6070의 결정형 형태가 이의 제조중에 더욱 용이하게 유지되어야만 하기 때문에, 고형 투여 제형이 본 발명의 약학적 조성물에 바람직한 제형이 된다. 경구 투여를 위한 고형 투여 제형의 예로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립 등이 있으며, 이는 특히 바람직하다. 이러한 고형 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 혼합한다. 또한, 고형 투여 제형은 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아; c) 흡습제, 예컨 대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 규산염 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤화제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 고형 투여 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 활성 성분(들) 단독으로 또는 선택적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방법으로 방출되는 조성물이 될 수 있으며, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약학적 조성물을 배합하는데 사용되는 각종 담체 및, 이의 제조에 대한 공지된 기법이 개시되어 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물의 고형 투여 제형은 코팅 및 셸, 예컨대 장용피 및 약학적 배합 분야에서 공지된 기타의 코팅으로 생성될 수 있다.
결정형 E6070은 전술한 바와 같은 하나 이상의 담체와 함께 고형 마이크로캡슐화된 제형에 존재할 수 있다. 또한, 결정형 E6070의 마이크로캡슐화된 제형은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 고형의 약학적 조성물은 활성 약학적 성분으로서 1, 10 또는 50 ㎎의 결정형 E6070를 포함하는 7 ㎜ 직경의 둥글고 양면이 볼록한 황색의 필름 코팅된 정제이다. 모든 강도는 습윤 과립화 공정에 의하여 생성된다. 이러 한 바람직한 약학적 조성물에서의 담체(또는 부형제)의 예로는 만니톨, 전분, 크로스포비돈, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 이산화티탄 및 산화제이철(황색) 등이 있다.
결정형 E6070을 사용한 처리 방법
또한, 본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법 및 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 것이 아니며, 전술한 바와 같이, E6070은 염증성 시토킨을 사용한 자극에 의하여 유발된 내피 세포 표면상에서의 부착 분자 발현, 예컨대 E-셀렉틴 및 ICAM-1을 억제한다. 이러한 세포 표면 분자는 염증성 세포 침윤 및, 염증성 및 면역 반응에서의 세포-세포 상호작용에 중요한 역할을 한다. 또한, E6070은 전사 인자 NF-κB의 활성화를 감소시키며, 여러 염증성 질환의 병리학에 관여하는 다수의 유전자, 예컨대 IL-1 및 TNF를 조절하는 염증성 시토킨 시그날 경로에서의 전사 활성화를 억제한다. 보다 일반적으로, NF-κB가 염증의 발병기전에서의 핵심 역할을 하는 것의 확인은 NF-κB 표적화된 치료법이 염증성 및 면역 질병에서 효과적일 수 있다는 것을 시사한다(일반적으로, 문헌[NF-κB in Defense and Disease, J. Clin . Investig. 2001, 107, 7]을 참조한다).
염증성, 자가면역 또는 증식성 질환 및 질병을 치료하기 위하여, 결정형 E6070 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명에 의하여 치료에 효과적인 약학적 조성물의 임의의 함량, 임의의 제형, 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 즉, 소정의 투여량으로 적절한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합한 후, 결정형 E6070을 포함하는 적절한 약학적 조성물을 환자에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 액적에 의하여), 협측, 경구 또는 비강 분무 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 결정형 E6070은 치료적 유효량으로 투여한다. 통상적으로, 결정형 E6070은 소정의 치료 효과를 얻기 위하여 1일 1회 이상의 횟수로 개체의 체중 1 ㎏당 약 0.001 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 25 ㎎ 또는 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 투여량으로 투여할 수 있다. 또한, 0.001 ㎎/㎏보다 작거나 또는 50 ㎎/㎏보다 많은 투여량(예를 들면 50 내지 100 ㎎/㎏)을 처치중인 환자에게 투여할 수도 있다.
결정형 E6070의 제조 및 특성화
실시예 1
결정형 E6070의 제조
결정형 E6070은 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 그리고 도 1에 도시한 바와 같이 합성하였다. 사용한 용매는 특수한 등급을 갖는다. 기타의 모든 화합물은 분석 등급을 갖는다.
원소 분석: E6070의 탄소, 수소, 질소 및 황 함량은 미국 뉴저지주 화이트하우스에 소재하는 퀀터티브 테크놀로지즈, 인코포레이티드(QTI)에 의하여 측정한다. C, H 및 N은 2400 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) CHN 원소 분석기를 사용한 연소 분석에 의하여 측정하였다. 황 함량은 연소 분석을 실시한 후, 과염소산바륨 적정에 의하여 측정하였다. QTI에 의하여 측정한 바와 같은 C, H, N 및 S에 대한 원소 조성비 (％)는 E6070의 분자식 C23H36N6O7S와 일치한다. 측정치는 모두 이론치의 ±0.3％ 이내에 포함된다. 이론치 및 측정치는 모두 약물 분자와 하나의 황산 분자 및 3 개의 물 분자에 해당한다.
원소 분석의 결과
C H N S
이론치 51.10 6.71 15.54 5.93
실측치 51.11 6.57 15.42 5.99
실시예 2
결정형 E6070의 적외선 스펙트럼
E6070의 IR 흡수 스펙트럼은 DuraSampI/R II 다이아몬드(Diamond)-ATR 샘플링 액세세리(미국 코네티컷주 댄버리에 소재하는 SensIR 테크놀로지즈)를 장착한 니콜렛 마그나(Nicolet Magna)-IR 550 푸리에 트랜스폼 적외선(Fourier Transform Infrared) 분광계에서 실시한 니트 분말에 대하여 기록하였다. 결정형 E6070의 IR 흡수 스펙트럼은 도 2에 도시하였다. 특징적인 흡수 밴드의 할당은 하기 표 2에 도시한 바와 같은 결정형 E6070의 할당된 구조와 일치한다. 결정형 E6070은 1656, 1620, 1549, 1136, 1085 및 1033 ㎝-1로부터 선택된 니트 샘플의 적외선 스펙트럼에서의 2개 이상의 흡수 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
결정형 E6070의 특징적인 흡수 밴드
파수(㎝-1) 강도 할당
3400-3200 강함 υ N-H
3200-2800 강함 υ C-H
2705 중간 υN-H (암모늄 염)
1656 중간 δ N-H
1620,1549 강함 υC=N, v C=C
1136, 1085 강함 υ S=0, δ C-H
1033 강함 δ C-H
υ: 신축 진동, δ: 굽힘 진동
실시예 3
결정형 E6070의 분말 X선 회절 패턴
결정형 E6070을 X선 분말 회절계(RINT-2000, 일본 리가쿠)의 샘플 플랫폼에 배치하고, 하기 표 3에 제시한 조건하에서 분석하였다. 도 3은 결정형 E6070에 대한 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 도시한다.
분말 X선 회절 측정 조건
표적 Cu
검출기 섬광 계수기
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DS 1/2°, RS 0.3 ㎜, SS 1/2°
주사 속도 2°/분
스텝/샘플링 0.02°
주사 범위 5 내지 40°
샘플 홀더 유리 홀더 (직경: 5 ㎜)
측각기 수직 측각기
단색화 장치 사용함
실시예 4
결정형 E6070의 단일 결정 X선 회절 분석 및 계산된 XRD 패턴
약 1.8 ㎎의 E6070을 AT250 저울(스위스의 메틀러)을 사용하여 칭량하고, 가열하면서 아세톤 (1.5 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 3.0 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 건조기내에서 보관하였다. 이 용액을 3 일간 보관한 후, 작은 프리즘 결정이 나타났다.
대략 치수가 0.10×0.10×0.05 ㎜인 E6070의 결정을 유리 섬유에 장착하였다. 회절 데이타는 0.75 Å의 파장을 사용하여
Figure 112007063646736-pct00003
축 섬광 방법(섬광 범위: -100° 내지 100°; 스텝: 10°)으로 R-AXIS V 화상 플레이트 검출기 시스템(일본의 리가쿠)으로 수집하였다. 모든 측정은 SPring-8(Super Photon ring-8 GeV)에서 파마슈티컬 인더스트리 빔라인(Pharmaceutical Industry Beamline) BL32B2에서 실시하였다. 수집한 데이타를 구조적 분석에 대하여 크리스탈클리어(CrystalClear)를 사용하여 처리하였다.
결정 구조는 최종 R 인자 0.072로 분해하였다. E6070 결정의 데이타 수집 및 결정학 분석 결과를 하기 표 4에 요약하였다.
단일 결정 E6070의 데이타 수집 및 결정학 분석
결정 데이타
결정계 단사결정계
공간군 P21/n


격자 변수		 a = 16.915(3) Å
b = 12.384(2) Å
c = 12.554(2) Å
β = 97.089(8)°
V = 2609.7(9) Å3
Z 값 4
데이타 수집
회절계 R-AXIS V
방사선 싱크로트론(Synchrotron) 방사선
λ = 0.75 Å
측정된 반사 횟수 총: 20149
고유: 5642
Rmerge(16.79-0.73 Å) 3.3％
완성(16.79-0.73 Å) 79.9％
구조 분해 및 세분
구조 분해 직접 방법
(SHELXS-97)
세분 풀-매트릭스(Full-matrix) 최소 스퀘어
(SHELXL-97)
반사 횟수 4630
변수 횟수 470
반사/변수 비 9.85
잔류: R; Rw * 0.072; 0.207
* R: 칭량하지 않은 R 인자, Rw: 평량한 R 인자
X선 결정학 분석 및 ORTEP 도시의 넘버링 도포를 도 4 및 도 5에 각각 도시한다. 도 5에서, 열 타원체는 50％ 확률의 수준에서 도시하였다.
결정 구조는 비대칭 단위에서의 활성 성분의 양성자화된 N-메틸아민(N6) 및 이미다조피리딘 고리(N3), 하나의 SO4 2- 이온 및 3 개의 물 분자를 나타낸다. E6070는 도 6에 도시한 바와 같은 물 분자에 의한 수소 결합 네트워크에 의하여 H2SO4 염을 형성한다. ORTEP 도시(도 5)에서, 시클로헥산 고리의 2 개의 탄소 원자의 무질서가 관찰되었다. 이러한 양태는 상기 부분에서의 구조 변화에 기인한 것일 수 있다. 상기에 기초하여, E6070의 구조는 도 5에서 상기 제시한 바와 같이 측정하였다.
도 7은 단일 결정 데이타로부터 계산한 X선 분말 회절 데이타를 도시한다. 계산한 분말 회절 패턴은 결정형 E6070(예를 들면 도 3과 비교함)에 대한 XRD 패턴과 일치한다. 이는 E6070의 단일 결정이 E6070 결정형 분말과 동형이라는 것을 나타낸다.
실시예 5
각종 용매로부터의 결정화의 효과
E6070은 하기 표 5에 도시한 바와 같은 19 가지의 용매계로부터 약 100 ㎎ 규모로 결정화되는데, 이는 결정화 용매의 성질이 유기 화합물의 각종 다형태의 분리에서의 공지 인자이기 때문이다. 재결정화된 E6070은 샘플을 물에 용해시킨 후, 적절한 역용매를 첨가하여 생성된다. 하기 표 5에는 사용한 역용매를 제시한다. 역용매가 제시되어 있지 않은 경우, E6070은 수용액을 100℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시켜 재결정화시킨다. 도 8에 도시한 바와 같이, 기타의 로트(데이타를 도시하지 않음)보다 더 낮은 XRD 강도를 나타내는 2 개의 로트, 즉 (로트 2) 및 (로트 5)를 제외한 결정화된 물질의 XRD 패턴에서 유의적인 차이점이 관찰되지 않았다. 또한, 모든 로트는 거의 동일한 물 함량 및 황산 이온 함량을 나타냈다(표 6). 이들 결과는 E6070가 안정한 결정형 형태로 존재한다는 것을 나타낸다.
결정화 용매
로트 번호 용매 E6070 농도
1 에탄올/물(1:4.5, v/v) 약 13 ㎎/㎖
2 물 약 500 ㎎/1.3 ㎖
3 물 약 50 ㎎/1.1 ㎖
4 아세톤/물(1.3:1, v/v) 약 19 ㎎/㎖
5 1-프로판올/물(1.5:1, v/v) 약 17 ㎎/㎖
6 2-프로판올/물(1.8:1, v/v) 약 16 ㎎/㎖
7 물 약 389 ㎎/㎖
8 아세톤/물/EtOH (2:1:1.7, v/v/v) 약 16 ㎎/㎖
9 에탄올/물(1:2.2, v/v) 약 21 ㎎/㎖
10 물 약 13 ㎎/㎖
11 아세톤/물(1:2, v/v) 약 29 ㎎/㎖
12 아세톤/물(1:4, v/v) 약 37 ㎎/㎖
13 아세톤/물(1:3, v/v) 약 34 ㎎/㎖
14 물 약 36 ㎎/㎖
15 물 약 17 ㎎/㎖
16 2-프로판올/물(1:1, v/v) 약 23 ㎎/㎖
17 물 약 73 ㎎/㎖
18 에탄올/물(1:1.6, v/v) 약 61 ㎎/㎖
19 에탄올/물(5:1, v/v) 약 65 ㎎/㎖
E6070의 물 및 황산 이온 함량
로트 번호 물 함량*(％) SO4 2- 함량*(％)
이론치 10.0 17.8
1 9.7 17.1
3 9.1 23.7
4 10.1 20.1
6 9.9 18.3
7 9.8 17.5
8 10.0 17.5
9 9.8 17.7
10 9.8 18.2
11 10.0 17.7
12 10.0 17.9
13 9.7 17.5
14 N.T. 17.5
15 N.T. 18.5
16 N.T. 18.1
17 N.T. 17.8
18 N.T. 18.5
19 N.T. 18.6
N.T.: 테스트하지 않음
*상기 측정에 소량의 샘플을 사용함
실시예 6
가변 온도 분말 X선 회절 분석
결정형 E6070을 샘플 홀더에 채운 후, X선 회절계, RINT-2000(일본 리가쿠)의 플랫폼에 배치하였다. 각종 온도에서의 E6070 약물 물질의 XRD 패턴을 도 9에 도시하였다. 장치는 하기 표 7에 제시한 조건하에서 작동시켰다. 특징적 XRD 피이크는 하기 표 9 및 도 9에서 확인하였다. 결정형 E6070을 특성화하고 확인하는데 사용하는 것이 바람직할 수 있는 피이크는 8.3±0.2° 2θ, 10.1±0.2° 2θ, 14.3±0.2° 2θ, 15.3±0.2° 2θ, 18.1±0.2° 2θ, 21.1±0.2° 2θ, 24.1±0.2° 2θ 및 29.2±0.2° 2θ이다. 이러한 피이크의 임의의 조합은 결정형 E6070을 특성화하는데 유용하다. 약물 물질을 단계적으로 30℃에서 160℃로 가열할 경우, 아마도 물 손실로 인한 결정 변환을 나타내는 신규한 회절 패턴은 90℃에서 관찰되었다. 피이크 강도는 점진적으로 감소되었으며, 160℃ 초과에서 완전 소실되었다. 따라서, 결정형 E6070에서의 물 손실은 결정 변환 및 실질적인 격자 결함 모두를 초래한다.
분말 X선 회절 측정 조건
표적 Cu
검출기 섬광 계수기
관 전압 40 ㎸
관 전류 200 mA
슬릿 DS 1/2°, RS 0.3 ㎜, SS 1/2°
주사 속도 5°/분
스텝/샘플링 0.02°
주사 범위 5 내지 40°
샘플 홀더 유리 또는 구리 홀더 (직경: 5 ㎜)
측각기 수직 측각기
단색화 장치 사용함
E6070의 특징적인 X선 분말 회절(PXRD) 피이크
2 θ(°)
8.3 ± 0.2
8.9 ± 0.2
10.1 ± 0.2
14.3 ± 0.2
15.3 ± 0.2
16.0 ± 0.2
16.6 ± 0.2
18.1 ± 0.2
20.5 ± 0.2
21.2 ± 0.2
22.6 ± 0.2
24.1 ± 0.2
25.1 ± 0.2
26.8 ± 0.2
27.6 ± 0.2
29.2 ± 0.2
도 10에 도시한 바와 같이, 결정형 E6070은 이의 무정형 형태로의 가역적 전환으로 처리된다. 도 10에서의 PXRD 패턴 (1)은 주위 조건(25℃, 60％ 상대 습도)하에서 결정형 E6070을 나타낸다. 수화의 물 손실과 함께 100℃로 가열시, PXRD 패턴 (3)은 결정도의 손실을 나타낸다. 다시 주위 조건으로 냉각하면 이의 결정형 형태의 복귀와 함께 PXRD 패턴 (2)에 나타난 바와 같이 E6070을 재수화시킨다. 이러한 실험은 전술한 회절계를 사용하여 실시하였다.
실시예 7
결정형 E6070의 열 및 흡습성 특성화
열 분석: 리가쿠 써모플렉스(Rigaku Thermoflex) TAS200 TG8101D(일본 도쿄에 소재하는 리가쿠)를 사용하여 열중량 측정-차동 열 분석(TG-DTA)을 표 9의 측정 조건하에 실시하였다. 온도 축 및 셀 상수는 인듐을 사용하여 보정하였다. 고형 샘플(1 내지 5 ㎎)을 개방된 알루미늄 팬에서 정확하게 칭량한 후, 가열하였다.
열 분석 측정 조건
샘플 팬 알루미늄 팬
기준 비어 있는 알루미늄 팬
대기 세정 조건 없음
가열 속도 10℃/분
온도 범위 25℃ 내지 300℃
흡습도 측정: 자동화 조절된 대기 미량저울 MB-300W(미국 플로리다주 VTI 코포레이션)를 사용하여 샘플을 25℃에서 각종 상대 습도(RH) 조건에 노출시켰다. 이러한 시스템에서, 샘플을 등온 챔버내에서 25℃에서 매달고, 상대 습도는 건조(0％ 상대 습도) 및 습한(100％ 상대 습도) 질소의 상대적 유속을 조절하여 5％로부터 95％로 조절하였다. 미량 저율을 사용하여 매 2 분마다 샘플의 중량을 측정하였다. 평형에 대하여 사용한 중량 안정성 기준은 각각의 측정에 대한 최대 중량 변경이 0.2％(w/w) 미만인 것이다.
결정형 E6070이 삼수화물의 물 함량과 거의 같은 약 10％의 물을 포함하기는 하나, 25℃에서 0％ 내지 93％의 상대 습도의 각종 조절된 습도에 노출시 물의 임의의 수분을 취하거나 또는 상실하는 것으로 밝혀지지 않았다. 이러한 테스트에 대한 흡수/탈착 등온선을 도 11에 도시한다. TG-DTA 열분석도에서, 약 10％의 중량 손실이 90℃ 내지 150℃의 온도 범위내에서 관찰되었으며, 여기서 DTA 곡선은 2 개의 넓은 흡열 피이크를 나타낸다(도 12). 이러한 흡열 피이크는 중량 손실이 이의 물 함량에 필적할만하기 때문에 E6070의 탈수 양상을 내포한다.
실시예 8
결정형 E6070의 물리적 안정성
결정형 E6070의 물리적 안정성은 1 개월간 60℃ 및 1 개월간 40℃/75％ 상대 습도(개방)의 2 가지 조건으로 평가하였다. 그 결과, 응력 조건하에서는 XRD 패턴에서 변화가 관찰되지 않았다(도 13). 또한, 응력 처리된 샘플 모두는 초기와 동일한 TG-DTA 열분석도를 나타낸다(도 14). 그러므로, 결정형 E6070은 고형 상태에서 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
E6070-1 g 규모의 배취의 결정화
1 g 규모의 결정형 E6070은 규모 확대에 대하여 결정 형태 및 크기를 체크하기 위하여 기계적 교반을 사용하여 생성하였다. 이러한 로트의 XRD 패턴은 이전의 로트와 동일하며, TG 열분석도는 물 함량이 삼수화물의 이론치, 즉 10.0％와 일치하는 것으로 나타났다. 이는 g 규모로 제조된 결정형 E6070이 상기 실시예에서 설명한 바와 동일한 결정 형태라는 것을 나타낸다. 도 15는 이와 같은 1 g 규모의 결정화로부터의 E6070 결정의 사진을 도시한다. 가장 큰 결정 크기는 100 ㎛ 미만인 것으로 보인다.
실시예 10
결정형 E6070의 제분
결정형 E6070의 색상은 이의 입자 크기에 의존하며 그리고 이에 따라 변경된다. 이는 제분 작업에 대하여 수축되는 호사가와 마이크론 파우더 시스템즈(Hosakawa Micron Powder Systems)로 E6070의 단일 로트를 미분화시킬 경우 입증된다. 5 개의 테스트 실시는 하기 표 9에 제시한 바와 같이 제분하고, 여기서 "d(0.5)"는 샘플의 50％가 상기 크기 이하를 갖는 것을 나타내며, "d(0.9)"는 샘플의 90％가 상기 크기 이하를 갖는 것을 나타낸다. 이러한 실시에서, 평균 입자 크기가 감소함에 따라 샘플의 황색이 증가되는 실시 2와 3 그리고 실시 4와 51-5에서 눈에 띠는 차이점이 존재한다.
결정형 E6070의 제분
실시 번호 RPM d(0.5) d(0.9) 색상
1 10000 28.2 58.43 황색
2 7000 40.14 99.08
3 6000 45.74 96.98
4 5000 80.17 187.62
5 5000 95.91 190.92 오렌지색-황색/복숭아색
실시예 11
결정형 E6070의 고형 상태 13 C NMR 스펙트럼
결정형 E6070의 고형 상태 13C NMR 스펙트럼을 얻기 위하여, 7.5 ㎜ 회전자에 결정형 E6070 분말을 채웠다. 스펙트럼은 13C에 대하여 75.3 ㎒에서 작동하는 케마그네틱스(Chemagnetics) CMX-II 300 NMR 분광계로 기록하였다. 13C NMR 스펙트럼은 CPMAS(교차 편광 자기 각 회전) 및 총 측하대 억제(TOSS)를 사용하여 입수하였다. 회전자는 4 ㎑의 속도로 자기 각에서 회전시켰다. 또한, 가변 진폭 교차 편광(VACP) 및 2-펄스 변조(TPPM)를 사용하여 스펙트럼을 얻었다. 1H 90° 펄스 폭은 4.2 ㎲이며, 13C 180° 펄스 폭은 8.4 ㎲이다. 68 ms의 데이타 입수 시간에 해당하는, 30.03 ㎑의 스펙트럼 폭을 사용하여 2048 개의 포인트를 얻었다. 1 ms의 접촉 시간 및 5 s의 펄스 사이의 반복 시간을 사용하여 스펙트럼을 얻었다. 총 16384 개의 과(transient)도의 평균값을 구하여 스텍트럼을 얻었다. 화학 이동은 외부 기준으로서 헥사메틸벤젠의 메틸 피이크를 사용하여 할당하고, 메틸 피이크는 17.35 ppm의 화학 이동 값을 갖는다. 결정형 E6070의 고형 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 16에 도시하였다. 스펙트럼에서 알 수 있는 바와 같이, 결정형 E6070에 대하여 특징적인 피이크는 16.1; 25.5; 37.8; 57.1; 67.2; 67.4; 100.2; 109.9; 114.8; 115.9; 121.9; 126.2; 128.3; 131.7; 138.8; 146.9; 152.3; 및 158.0 ppm에서 나타났다. 화학 이동은 ±0.3 ppm 이내에서 보고되었다.
결정형 E6070의 확인에 바람직한 특징적인 피이크는 약 120 내지 160 ppm의 영역에서 발견될 수 있다. 일반적으로, 이러한 바람직한 피이크는 다른 피이크와 유의적으로 중첩되지 않으면서 완전한 정제의 고형 상태 13C NMR 스펙트럼에서 관찰될 수 있다. 그 이유는 약학적 정제 조성물을 생성하기 위하여 활성 약학적 성분(API)에 첨가된 성분인 다수의 통상의 부형제가 고형 상태 13C NMR 스펙트럼에 나타나기 때문이다. 화학적 성질이 주어지면, 이들 부형제에 대한 공명은 일반적으로 13C NMR 스펙트럼에서 50 내지 110 ppm 사이에 나타난다. 부형제 피이크는 정제 조성물에서 부형제가 우세할 경우 API로부터의 피이크보다 유의적으로 더 강할 수 있다. 또한, 부형제 피이크는 지방족 영역(0 내지 50 ppm) 및 카르보닐 영역(160 내지 190 ppm)에서 발생할 수 있다. 그러나, 부형제 피이크가 120 내지 160 ppm의 사이에 위치하는 것은 드물다. 이러한 이유에 대하여, 활성 성분으로부터 피이크를 확인 및 비교하기 위하여 고형 상태 13C NMR 스펙트럼에서의 바람직한 범위는 120 내지 160 ppm이다. 본 발명에 의한 결정형 E6070은 121.9±0.3 ppm; 126.2±0.3 ppm; 128.3±0.3 ppm; 131.7±0.3 ppm; 138.8±0.3 ppm; 146.9±0.3 ppm; 152.3±0.3 ppm; 및 158.0±0.3 ppm으로부터 선택된 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 2개 이상의 피이크를 갖는 것을 특징으로 하는 것이 바람직하다.

Claims (19)

  1. 8.3±0.2° 2θ, 10.1±0.2° 2θ, 14.3±0.2° 2θ, 15.3±0.2° 2θ 및 18.1±0.2° 2θ의 분말 X선 회절 패턴에서의 피이크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물.
  2. a=16.915(3) Å
    b=12.384(2) Å
    c=12.554(2) Å
    β=97.089(8)°
    V=2609.7(9) Å3의 결정 격자 변수를 갖고, Z 값은 4인 것을 특징으로 하는, 단사결정계 및 P21/n 공간군을 갖는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물.
  3. 121.9±0.3 ppm; 126.2±0.3 ppm; 128.3±0.3 ppm; 131.7±0.3 ppm; 138.8±0.3 ppm; 146.9±0.3 ppm; 152.3±0.3 ppm; 및 158.0±0.3 ppm의 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 피이크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물.
  4. 1656, 1620, 1549, 1136, 1085 및 1033 ㎝-1의 니트(neat) 샘플의 적외선 스펙트럼에서의 흡수 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물.
  5. 8.3±0.2° 2θ, 10.1±0.2° 2θ, 14.3±0.2° 2θ, 15.3±0.2° 2θ, 18.1±0.2° 2θ, 21.1±0.2° 2θ, 24.1±0.2° 2θ 및 29.2±0.2° 2θ의 분말 X선 회절 패턴에서의 피이크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  6. a=16.915(3) Å
    b=12.384(2) Å
    c=12.554(2) Å
    β=97.089(8)°
    V=2609.7(9) Å3의 결정 격자 변수를 갖고, Z 값은 4인 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 121.9±0.3 ppm; 126.2±0.3 ppm; 128.3±0.3 ppm; 131.7±0.3 ppm; 138.8±0.3 ppm; 146.9±0.3 ppm; 152.3±0.3 ppm; 및 158.0±0.3 ppm의 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 피이크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 1656, 1620, 1549, 1136, 1085 및 1033 ㎝-1의 니트 샘플의 적외선 스펙트럼에서의 흡수 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 증식성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물.
  10. 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸 (ER807447)을 물에 현탁시켜 수성 현탁액을 형성하는 단계;
    용액의 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 H2SO4를 수성 현탁액에 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 및
    1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 (E6070)이 용액으로부터 결정화될 때까지 수용액을 서서히 가온시키는 단계를 포함하는, 하기 반응식에 의한 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민, 7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 (E6070)의 제조 방법:
    Figure 712013000777645-pct00004
  11. 제10항에 있어서, 가온 단계 이전에, E6070의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 가온 단계는 용액을 70℃로 2.5 시간에 걸쳐 서서히 가온시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 가온 단계는 용액을 70℃로 2.5 시간에 걸쳐 서서히 가온시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 가온 단계 이전에, 용액을 여과하는 단계를 더 포함하는 방법.
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