TWI378929B - Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses - Google Patents
Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses Download PDFInfo
- Publication number
- TWI378929B TWI378929B TW095103748A TW95103748A TWI378929B TW I378929 B TWI378929 B TW I378929B TW 095103748 A TW095103748 A TW 095103748A TW 95103748 A TW95103748 A TW 95103748A TW I378929 B TWI378929 B TW I378929B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- crystalline
- methyl
- trihydrate
- amine
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
晶狀形式(多形體)會具有不同的物理及化學性質,例如,溶 解度、穩定性或再現能力。這些性質會衝擊到最終的醫藥 劑形、製造製程的最佳化及在身體中的吸收度。再者,若 發現出最適當合適於進一步藥物發展的形式,則可減低其 發展時間及成本。 在藥物發展上獲得純的晶狀形式極有用。此准許該候 選藥物具有較好的化學及物理性質特徵。該晶狀形式可擁 有比非晶相形式更適合的藥理學或較易加工。其亦擁有更 大的儲存穩定性。 候選藥物的固態物理性質會影響其作為醫藥活性原料 的選擇及其醫藥組合物之形式的選擇。此物理性質之一有 例如在研磨前後之固體流動能力。流動性會影響該物質在 加工成醫藥組合物期間的處理之容易性。當該經粉末化的 化合物顆粒無法彼此容易地流通時,配製專家必需在發展 錠劑或膠囊配方時考慮到此事實,其將需要使用助流劑, 諸如膠瘃二氡化矽、滑石、澱粉或三鹼性磷酸鈣。醫藥化 合物的另一個重要的固態性質為其在水性液體中之溶解速 率。活性成分在患者胃腸液中之溶解速率可具有治療重要 性’因為其會衝擊到經口服給藥的活性成分可到達患者之 血流中的速率。 34些實際的物理性質會受到該晶狀化合物的單位晶格 之構形及分子定向影響。晶狀(或多形態)形式經常具有與不 同非晶相物質或另一種多形態形式不同之熱性質。在實驗 至中’可利用如毛細管熔點、熱解重量分析(TGA)及示差掃 E6070擁有與ER-307447相同可透過ΐκκβ蛋白質激酶 之抑制來抑制NF-kB活化的能力,其可有用地作為能治療類 凤'愚性關節炎和其它炎性或自體免疫性及增生性疾病及病 症的藥物。E6070可使用來治療包括下列之疾病及病症(但 不限於):類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏疾病、中 央神經系統疾病(CNS)(諸如多發性硬化)、全身性紅斑狼 瘡、氡喘、同種異體移植排斥/移植對宿主疾病(GVHd)、 牛皮癬、異位性皮膚炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻炎、重 肌無力症、糖尿病、自發性血小板減少症紫瘢病、腎絲球 1〇腎炎、心血管疾病及癌。本發明係關於晶狀E6070及將其使 用作為治療此疾病及病症的藥物。 晶狀E60703 , 本發明亦關於一種晶狀E6070之製備方法,其可根據下 列反應來進行:
根據該方法,首先將ER807447懸浮在水中以形成一水 性懸浮液。將硫酸加入至該水性懸浮液以形成一溶液,同 時將該溶液的内部溫度保持在低於25°C。該溶液的典型顏 色為黃色。可選擇性過濾該溶液,以從該溶液中移除微粒 20狀物質。可使用已在技藝中熟知的其它技術(離心等等)作為 該過濾步驟來移除微粒狀物質。然後,慢慢升溫該溶液, 直到E6070從該溶液中結晶出。該溶液可升溫至約1〇〇它。 10 典型會在溫度約70°C下發生結晶形成。較佳的加熱速率範 圍典型為約30分鐘至5小時。特別可依配料尺寸而使用較長 或較短的時間。當立即來自高度稀釋的溶液時,E6〇7〇會無 法結晶。 為了提高結晶度’可在晶狀E6070之製造方法中或晶狀 E6070之再結晶時使用反溶劑。再結晶程序描述在實例$ 中。在上述方法中,可在加入硫酸前將反溶劑加入至該水 性懸浮液中,或可在加入硫酸及可選擇的過濾步驟後將反 溶劑加入至該溶液。可使用的反溶劑及其用法已在技藝中 熟知。典型的反溶劑包括水可溶混的反溶劑,諸如例如, 曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮及其混合物。當使用反 溶劑時,該溶液會變混濁。此通常不需要將溶液加熱至當 僅使用水溶液時之高溫。 可根據下列程序,藉由形成£尺807747的硫酸鹽來製備 晶狀E6070 :將ER807447(1重量)懸浮在水(1〇體積)中及攪 拌。加入1M的H2S04(1當量,—2.6體積),且將—内部溫度保持 在低於25 C。立即形成黃色溶液。過濾該溶液且將該過濾 物與水(10體積)轉移至反應器。加入種晶(〇〇1重量)。慢慢 加熱至70°C超過2.5小時。當溫度增加時,£6〇7〇會開始從 溶液中結晶出。在70°C下攪拌30分鐘,然後慢慢冷卻至RT 超過2小時。在紙(P5)上過濾及以水(2χ1〇體積)清洗。在 真空下乾燥以提供Ε6070,如為一黃色可自由流動的晶狀粉 末(1.2wts,91%)。 1378929 製程參數 最大規模: 最小攪拌體積 最大攪拌體積 產率: 5.9公斤 10體積 20體積
91%,純度99.95%HPLC
晶狀E6070 在其晶狀形式中,E6070會依顆粒尺寸而呈黃色至橙黃 色或桃色固體。顆粒尺寸愈小,晶狀E6070顯露出愈黃。在 較大的顆粒尺寸下,晶狀E6070之顏色會呈橙黃色或桃色。 研磨較大的晶狀E6070顆粒可產生較小、顏色呈黃色的顆 粒,但是E6070的晶狀形式並無變化。 該晶狀E6070的水含量約10%,E6070經鑑別為 ER-807447之硫酸鹽的三水合物形式。如在上述晶狀E6070 之製備中所討論’當加熱該溶液時,晶狀產物會開始析出。 從加熱溶液中析-出結晶值得注-意且獨特^與有.限溶解度的 晶狀E6070比較’非晶相E6070非常可溶於水中,其比晶狀 E6070更可溶多於10倍。晶狀E6070與其三水水合物更不溶 於水且亦具有非常低的吸濕性。這些性質使得晶狀E607Q 比其非晶相形式更安定。晶狀E6070可從其非晶相形式來製 備,藉由將該非晶相形式溶解在水中且逐漸加熱該溶液以 析出晶狀E6070 ’或藉由將反溶劑加入至該水性E6〇7〇溶液 中來製備。 晶狀E6070亦可從不同的溶劑系統來製備,如描述在實 12 1378929 例4中,從不同的溶劑系統中再結晶出19批的E6070。對經 分析的17批來說,其全部顯示出相同的結晶形式。額外的 是,在該經分析的17批當中,水含量及硫酸離子含量並無 明顯差真。 5 如描述在下列實例中及顯示在圖形中,晶狀E6070可使 .用紅外線(IR)光譜、X射線粉末繞射(XRD)、單晶X射線繞 射、熱分析、吸濕性測量及固態13CNMR光譜來標出特徵。 雖然晶狀E6070三水合物在加熱至15 〇 °C後將脫水(失去全 部的水),但其不吸濕。不同溫度的X射線粉末繞射(XRD) 10圖指示出水喪失將產生可逆的非晶形,且當該經脫水的 E6070在曝露至大氣的濕氣後,其將返回其水合物之安定晶 狀狀態。參見第9及10圖。 醫藥組合物 本發明係關於一種醫藥組合物,其包含—治療有效量 15的晶狀E6070及一醫藥上可接受的載劑(其亦熟知為醫藥上 可接受的賦形劑)。如上述所討論-,E6070擁有能有用地用 來治療炎性、自體免疫性及/或增生性疾病及病症的生物學 性質。可用來治療那些疾病及病症之醫藥組合物包括一治 療有效量的晶狀E6070,如可合適地用來治療患有特別的疾 20 病或病症之患者。 晶狀E6070之”治療有效量”(於此所討論的關於該醫藥 組合物及下列關於根據本發明㈣療方法減低 乂性或自體免疫反應或病症之效應或足以防j、 &、杈死或抑 制腫瘤細胞生長的量。治療任何特別的患者所需的實黔量 13 將依多種因素而定,包括:欲治療的病症及其嚴重性;所 使用的特定醫藥組合物;患者的年齡、體重、一般健康、 性別及飲食;給藥模式;給藥時間;給藥途徑;及E6070 的排泄速率;治療週期;任何與所使用的特定化合物組合 著使用或相符合之藥物;及其它在醫療技藝中熟知的因 素。這些因素在顧得門(Goodman)及吉爾門(Gilman)之,,以治 療為基礎的藥理學”,第十版(A.吉爾門,J.哈得門(Hardman) 及L.吝伯得(Limbird),eds.,麥克葛羅-希爾出版社 (McGraw-Hill Press),155-173.2001,其以參考之方式併入 本文)中有討論。 本發明之醫藥組合物可為任何能維持E6070的晶狀形 式的醫藥形式。該醫藥組合物可為固體形式、液體懸浮液、 可注射的組合物、局部形式或經皮形式。這些形式已揭示 在已公告的PCT申請案WO 2004/06336 A2及已公告的美國 申請案20〇4/0186127 A1(其以參考方式併入本文)中。 依該醫藥組合物的型式而定,該醫藥上可接受的載劑 可選自於已在技藝中熟知的載劑之任何一種或組合。該醫 藥可接受的載劑之選擇端視欲使用的醫藥形式及想要的給 藥方法而疋。對本發明之醫樂組合物來說,其含有晶狀 E6070’故應該選擇一能維持晶狀E6〇7〇的載劑。換句話說, 該載劑實質上應該不會改變E6〇7〇的晶狀形式,例如,應該 不使用將會溶解晶狀E6070的液體載劑。另一方面,該載劑 亦應该不會與E6070不相容,諸如不會產生任何不想要的生 物學效應或不會以有毒的方式與該醫藥組合物之任何其它 1378929 組分互相作用β 對容易給藥及劑量—致性來說,本發明之醫藥組合物 配製成單位劑形較佳。”單位劑形,,指為一種合適於欲治療 的患者之物理個別單位藥物。但是,需了解的是,根據本 發明之E607G及其醫藥組合物的每日總劑量將由主治醫生 在穩當的醫療判斷範圍内來決定。 對本發明之醫藥組合物來說,固體劑形為較佳的形 式因為在其製備期間更容易維持Ε6〇7〇的晶狀形式。口服 10 給藥的固關形特難,其包_囊、_、W、粉末 及顆粒。在此固體劑形中,該活性化合物將與至少…種惰 ^醫藥上可接受的載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣)混 合。該固體劑形亦可包括-或多種:a)摻合料或增量劑, 諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸;b)黏合 15 劑,諸如例如,羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吼 、蔗糖及刺槐;c)保濕劑,諸如甘油;d)瓦解劑’諸 如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、蕩酸、某些矽酸鹽 及灭&鈉;e)溶解延遲劑,諸如烧烴石蠟;f)吸收加速劑, 語 Jfr. 四級銨化合物;g)潤溼劑,諸如例如,鯨蠟醇及單硬 2〇 月日^甘油酯;h)吸收劑,諸如高嶺土及斑脫土黏土;及i) 3 '月劑,諸如滑石、硬脂酸辦、硬脂酸旗、固體聚乙二醇 ^ 琉酸月桂酯鈉。該固體劑形亦可包含緩衝劑。它們可 選擇性包括遮光劑’且其亦可為一僅會或優先地在腸道的 竿 Λ /、。卩分處釋放(可選擇性以延遲方式)出該活性成分的組 合板 雷明頓氏醫藥科學(Remington’s Pharmaceutical 15 1378929
Sciences),第十六版,E.W.馬丁(Martin)(馬克出版公司 (Mack Publishing Co_) ’ 伊士頓(Easton),Pa.,1980)揭示出 多種使用來配製醫藥組合物之載劑及其熟知的製備技術。 本發明之醫藥組合物的固體劑形亦可製備成具有塗層及外 5殼,諸如腸内塗層及其它已在醫藥的配製技藝中熟知之塗 層。 晶狀E6070可為一含有一或多種如上述所討論的載劑 之固體微膠囊形式。該晶狀E6〇7〇之微膠囊形式亦可與赋形 劑(諸如乳糖或牛奶糖和高分子量聚乙二醇類及其類似物) 10 使用於軟及硬填充的明膠膠囊中。 本發明的較佳固體醫藥組合物為一直徑7毫米、塗佈有 雙凸面黃色薄膜的圓形錠劑,其可包含卜1〇或5〇毫克的晶 狀E6070作為該活性醫藥成分。全部編制皆透過渔式粒化方 法來製造。在這些較佳的醫藥組合物中之載劑(或賦形劑) 15包括:甘露醇、澱粉、交聯聚維酮(Cr〇Spovidone)、聚烯吡 -------嗣-、-硬月曰贏鎮經.丙·基-甲基纖.維-素_29丄0、滑石、聚乙二醇 8000、二氧化鈦及氧化鐵(黃色)。 使用晶狀E6070之治療方沐 本發明亦提供一種用來治療炎性或自體免疫性病症及 20用來治療增生性病症之方法。不意欲由任何特別理論所束 缚且如上述討論’ E6070可抑制在内皮細胞表面上由炎性細 胞素刺激所引發的黏連分子(諸如E_選擇蛋白及ICAM丨)表 現性。此細胞表面分子對炎症細胞浸潤及在炎性與免疫反 應中之細胞-細胞交互作用來說,扮演一關鍵性角色。Ε6〇7〇 16 亦可減低轉錄因子N F - κ B之活化,且可抑制在炎性細胞素發 出k號途控中的轉錄活化(其可調節許多與_些炎性疾病 的病理學相關之基因’諸如IL1&TNF)。更通常來說,nf_kB 在發炎之發病原理巾為—關鍵減者之確認已建議,可在 炎性及免疫性病症中有效地把nf_kB作為治療目標(可廣泛 參見在防禦及疾病中的Νρ·κΒ,j Clin Investig 2001, 107 ’ 7)。 為了治療炎性、自體免疫性或增生性疾病及病症,根 據本發明,可使用任何量、任何形式的醫藥組合物及任何 可有效治療之給藥途徑來給藥該晶狀E6〇7〇及包含其之醫 藥組合物。換句話說,在想要的劑量中配製含有適當之醫 藥上可接受的載劑後,包含晶狀E6〇7〇的合適醫藥組合物可 經口服、直腸、非經腸道、腦池内、陰道内、腹膜内、局 部(如藉由粉末、軟膏或滴液)、頰、口或鼻喷霧或其類似方 式給藥至患者。 在本發明之方法中,以治療有效量來給藥該晶狀 E6070。典型上,晶狀£6070可以每天約0.〇01毫克/公斤至 約50毫克/公斤、約〇.〇1毫克/公斤至約25毫克/公斤、或約0.1 毫克/公斤至約10毫克/公斤(患者體重)之劑量程度來給藥 (一天一或多次),以獲得想要的治療效應。亦可將少於0.001 毫克/公斤或多於50毫克/公斤(例如5〇-1〇0毫克/公斤)的劑 量給藥至接受治療的患者。 晶狀E6070之製備及牯糌 實例1 :晶狀E6070之劁辦 1378929 使用上述描述及顯示在第1圖的方法來合成該晶狀 E6070。所使用的溶劑為特別等級。全部其它化學藥品皆為 分析等級。元素愈_析:由美國NJ白宮(Whitehouse)的定量技 術有限公司(Quantitative Technologies,Inc.)(QTI)來測量 5 E6070的碳、氫、氮及硫含量;使用2400博精 (Perkin-Elmer)CNH元素分析器,利用燃燒分析來測量c、Η 及Ν。利用燃燒分析’接著過氣酸鋇滴定來測量硫含量。該 組成物之C、Η、Ν及S元素百分比值(如由QTI測量)與Ε6070 之分子式C23H36N607S—致。實驗值全部在理論值的±〇.3% 10 内。該理論及實驗值二者指明為該藥物分子加上一個硫酸 分子及三個水分子。 表1 :元素分析結果 C Η Ν S 理論: 51.10 6.71 15.54 5.93 實測值: 51.11 6.57 15.42 5.99 • 15 實例2 :晶狀E6070之红外線光譜 對純粉末記錄E6070的IR光譜,此在配備有杜拉山普 (DuraSampl)/R II鑽石(Diamond)-ATR取樣輔助器(山絲IR技 術(SensIR Technologies),丹貝瑞(Danbury)CT)之尼扣雷特 美格那(Nicolet Magna)-IR550傅立葉(Fourier)轉換紅外線 2〇 光譜儀上進行。晶狀E6070的IR光譜顯示在第2圖中。所指 明的特徵吸收帶與晶狀E6070在表2中所顯示所指出之結構 一致。該晶狀E6070之特徵為在純樣品的紅外線光譜中具有 至少二個選自於下列的吸收帶較佳:1656,1620,1549, 18 1378929 1136,1085及 1033 cm1。 表2。晶狀E6070之特徵吸收帶
波數(cnT1) 強度 指明 3400-3200 強 vN-H 3200-2800 強 vC-H 2705 中等 vN-H(銨鹽) 1656 中等 6N-H 1620 , 1549 強 vC=N,vC=C 1136 , 1085 強 vS=0 > 6C-H 1033 強 8C-H V :拉伸振動,δ :彎曲振動 5 實例3 :晶狀Ε6070之粉末X射線繞射圖 將晶狀Ε6070放在X射線粉末繞射儀(林特 (Rint)-2000,理學(Rigaku),日本)之樣品平台上,且在顯示 於表3之條件下分析。第3圖顯示出晶狀E6070之粉末X射線 10 繞射(XRD)圖案。 表3 :粉末X射線繞射的測量條件
偵測器:閃爍計數器 15 管電壓;40千伏 管電流:200毫安 隙縫;DS 1/2°,RS 0.3毫米,SS 1/2° 掃描速度:2°/分鐘 步繼/採樣;0.02° 20 掃描範圍:5至40° 樣品支架:玻璃支架(直徑:5毫米) 測角器:垂直的測角器 單色光器:使用 19
XRD圖案 使用AT250天平(美透樂(Mettler),瑞士)來稱出大約j 8 毫克的E6070,並將其溶解在3.0毫升的丙酮(1 5毫升)與水 (1.5毫升)之混合物中且加熱。將此溶液貯存在室溫下之乾 燥器中。在储存此溶液三天後,將顯露出小的稜柱結晶。 將尺寸大約0.10x0.1〇χ〇·〇5毫米之E6070結晶安置在— 玻璃纖維上。使用波長0.75Λ,以ω軸振盪方法(振盪範圍:
學,曰本)上收集繞射資料。在醫藥工業樑線(pharmaceutical Industry Beamline) BL32B2上,以 SPring_8(超級光子環 (Super Photon ring)-8 GeV)來進行全部測量。使用結晶克麗 爾(CrystalClear)來處理所收集的資料,用以分析結構。 以最後R因子0.072來解析該結晶結構。£6〇7〇結晶之資 料收集及結晶學分析的結果總整理在表4中。 表4 :單晶E6070之資料收集及結晶學分析 結晶資雜 結晶系統 空間群 晶格參數 單斜晶系 P2!/n a=16.915(3)A b=12.384(2)A c=12.554(2)A β=97.089(8)° 1378929 V=2609.7(9)A3 Z值 4 繞射儀 資料收集 R-AXIS V 5 輻射 同步加速器輻射 所測量的反射數目 λ=0.75Α 總共:20149 R«合(16.79-0.73A) 單一 :5642 3.3% 10 完整(16.79-0.73 入) 79.9% 結構解析 結構解析及精化 直接方法 15 精化 (SHELXS-97) 全矩陣最小平方法 ---- - --- -- -(SHELXL-97) 反射數目 4630 變數數目 470 反射/參數比率 9.85 20 剩餘:R ; Rw* 0.072 ; 0.207 *R :未加權的R因子,Rw :經加權的R因子
X射線结晶學分析的編碼圖及ORTEP圖各別顯示在第 4及5圖中。在第5圖中,該熱橢圓體顯示出50%的機率程度。 21 1378929 該結曰B結構顯示出在該不對稱的單位中包含該活性成 分之經質子化的N-甲胺(N6)及味嗤并!;比咬環(N3)、一個 SO/離子及三個水分子。E6070藉由氫鍵網絡經由如顯示 在第6圖的水分子來形成ΗΘΟ4鹽。在ortep圖形(第5圖) 5中,可觀察到該環己燒環有二個碳原子失序。此變化來自 該構象在該部分中的變化。根據上述,該E6〇7〇的結構經測 量如上述第5圖所顯現般。 第7圖描述出從單晶資料計算出之χ射線粉末繞射資 料。該經計算的粉末繞射圖案與晶狀E6070之XRD圖案相配 10 (例如’與第3圖比較)。此顯示出E6070之單晶與E6070晶狀 粉末為同晶。 實例5 :來自不同溶劑之結a钕雍 以約一百毫克的規模,從19個如顯示在表5之溶劑系統 來結晶E6070,因為結晶溶劑之本質在分離出有機化合物的 15不同多形體上為熟知的因素。藉由將樣品溶解在水中,接 ——著加入合適的反溶劑來製備為結晶之Ε6〇7Ό_。下列表5列出_ 所使用的反溶劑。若未指出反溶劑時,則藉由在冷卻至室 溫前將該水溶液加熱至l〇〇°C來再結晶Ε6070。如第8圖所顯 示’在該結晶物質的XRD圖案中並無觀察到明顯差異,除 20 了僅有二批(即(批號2)及(批號5))顯示出比其它批號(資料 未顯示出)低的XRD強度外。同樣地,全部的批號皆顯示出 幾乎相同的水含量及硫酸離子含量(表6)。這些結果指出 E6070可以安定的晶狀形式存在。 22 1378929 表5 :結晶溶劑
批號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 溶劑 E6070濃度 乙醇/水(1 : 4.5 , v/v) 約13毫克/毫升 水 約500毫克/1.3毫升 水 約50毫克/1.1毫升 丙酮/水(1.3 :1 , v/v) 約19毫克/毫升 1-丙醇/水(Ι.ί i : 1 , v/v) 約17毫克/毫升 2-丙醇/水(U ! : 1 , v/v) 約16毫克/毫升 水 約389毫克/毫升 丙酮/水/EtOH(2 : 1 : 1·7,v/v/v) 約16毫克/毫升 乙醇/水(1 : 2.2 > v/v) 約21毫克/毫升 水 約13毫克/毫升 丙酮/水(1 : 2 , v/v) 約29毫克/毫升 丙酮/水(1 : 4 , v/v) 約37毫克/毫升 丙酮/水(1 : 3 , v/v) 約34毫克/毫升 水 約36毫克/毫升 水 約17毫克/毫升 2-丙醇/水(1 :1 , v/v) 約23毫克/毫升 水 約73毫克/毫升 乙醇/水(1 : 1.6 j v/v) 約61毫克/毫升 乙醇/水(5 : 1 , v/v) 約65毫克/毫升 表6 : E6070的水及硫酸離子含量
批號 水含量\%) S〇42_ 含量 \%) 理論值 10.0 17.8 1 9.7 17.1 - 3---- ----9 !-- ------23:7 -- 4 10.1 20.1 6 9.9 18.3 7 9.8 17.5 8 10.0 17.5 9 9.8 17.7 10 9.8 18.2 11 10.0 17.7 12 10.0 17.9 13 9.7 17.5 14 N.T. 17.5 15 N.T. 18.5 16 N.T. 18.1 17 N.T. 17.8 18 N.T. 18.5 19 N.T. 18.6 5 N.T.:未試驗 * :使用小量的樣品於上述測量中 23 1378929 實例6 :不同溫度的粉末X射線繞射 將晶狀E6070裝入樣品支架中’然後玫在X射線繞射儀 (林特-2000(理學,日本))平台上。E6070藥物物質在不同溫 度下的XRD圖案顯示在第9圖中。在表7所編列之條件下操 5作該裝置。待徵XRD波峰確認在表8及第9圖中。可較佳地 使用來標出特徵及鑑別晶狀E6070之波峰包括8 3±〇 2〇2Θ, 10.1±0.2°2Θ ’ 14.3±0.2ο2θ,15.3±0.2ο2θ,18.1±〇 2〇2β, =1±〇.2。20,24.1@0.2ο2θ及29.2±〇.2。20。可有用地使用這 ι〇些波峰的任何組合來標出晶狀Ε6070之特徵。當以逐步方式 從3〇 C加熱該藥物物質至160Τ:時,可在90°C時觀察到新的 圖案,此顯不出結晶大概由於水喪失而轉形。波峰強 度逐漸減少且大於16〇。(:時將完全消失。因此,晶狀E6〇7〇 之水喪失會造成結晶轉形及實質上晶格缺陷二者。 15
20 表7 :粉末X射線繞射的測量條件 〜 標的-Cu-------- --------- ---- 偵測器:閃爍計數器 管電壓:40千伏 管電流:200毫安 隙縫:DS 1/2°,RS 0.3毫米,SS 1/2。 掃描速度:5°/分鐘 步繼/採樣:0.02° 掃描範圍;5至40° 樣品支架:玻璃或銅支架(直徑:5毫米) 測角器:垂直的測角器 單色光器;使用
24 25 1378929 表8 E6070的X射線粉末繞射(pxRD)波峰特播 飞Θ(度) 8.3 土 0.2 8.9 士 0.2 10.1 土 0.2 14.3 土 0.2 15.3 土 0.2 16.0 土 0.2 16.6 土 0.2 18.1 土 0.2 20.5 土 0.2 21.2 土 0.2 22.6 土 0.2 24.1 土 0.2 25.1 土 0.2 26.8 土 0.2 27.6 士 0.2 29.2 土 0.2 如顯不在第10圖’晶狀E6070可進行可逆地轉換至立非 5 晶相形式。第10圖為在週圍條件(25°C,60%相對澄度)下之 晶狀E6070的PXRD圖案(1)。PXRD圖案(3)顯示出在加熱至 l〇〇°C後,伴隨著喪失水合水而喪失結晶性。在冷卻回週圍 條件時,E6070會再水合及返回其晶狀形式,如顯示在pXRD 圖案(2)中。此實驗使用上述描述的繞射儀來進行。 10 實例7 :晶狀E6070的熱及吸濕特傲 熱分析:使用理學熱力神(Thermoflex)TAS200 TG8101D(理學,東京’日本),在表9之測量條件下進行熱 解重量示差熱分析(TG-DTA)。以銦來校正溫度軸及糟常 數。將固體樣品(1-5毫克)正確稱入一開口式鋁平底鶴中, 然後加熱。 15 表9 熱分析測條件 樣品平底銷;銘平底銷 參考:空的鋁平底鍋 5 環境:無充氣狀態 加熱速率:10°c/分鐘 溫度範圍:從25°c至300¾ 里廣制f :在25°C下,將樣品曝露至不同的相對溼 10度(RH)條件,使用自動控制的大氣微天平MB-300W(VTI股 份(有限)公司(VTI Corporation) ’ FL,美國)來測量。在此系 統中,將樣品懸放在25。(:之等溫艙中,且藉由調整乾(〇%rh) 及濕(100%RH)氮的相對流速來控制RH(從5%至95。每2 刀4里以微天平來測量樣品的重量。使用於天平的重量穩定 15性準則為每次測量的最大重量變化少於〇.2%(w/w), --------雖然晶狀Ε6Λ7Ό—包含約10%的水(此幾杀等於三水合物 的水含量)’當將其曝露至不同控制濕度(在25°C下,從0% 至93%RH)時,尚未發現其會佔用或失去任何水溼氣。此試 驗的吸附/脫附等溫線顯示在第11圖。在該TG-DTA溫度自 20記曲線中,在90。〇至150。〇之溫度範圍下可觀察到喪失約 10%的重量,其中該DTA曲線顯示出二個寬廣的吸熱波峰 (第12圖)。這些吸熱波峰意味著E6070的脫水行為,因為該 重量喪失可與其水含量比較。 實例8 :晶狀E6070之物巧穩定性 26 1378929 在下列二種條件下評估晶狀E6〇7〇的物理穩定性:60 C 一個月;及4〇°C/75%RH(開放)一個月。結果,在任一重 點條件下(第13圖),於XRD圖案中並無觀察到有任何變化。 同樣地’此二重點樣品之TG-DTA溫度自記曲線顯示出與初 5始相同(第14圖)。因此,晶狀E6070在固態時顯示出具有物 理安定性。 fjjgj E6070之結晶-1吞描槿献料 使用機械攪拌來製備1克規模的晶狀E6〇70,以檢查放 大後的結晶形式及尺寸。此批的XRD圖案與前批相同’且 10 TG溫度自記曲線指出水含量與三水合物之理論值一致(即 10.0%)。此顯示出以克規模所製備的晶狀E6070之結晶形式 與上述實例所描述的那些相同。第15圖為來自此1克規模結 晶之E6070結晶的顯微照片。最大結晶尺寸看起來少於1〇〇 微米。 15 實例10 :晶狀E6070之研磨 -------------晶狀-E_6Q70的顏色.與顆粒尺寸相依且_會俊尺寸而變 化。此可在當使用單批E6070在細川微米粉末系統 (Hosakawa Micron Powder Systems)(其為該研磨操作的縮 小)中進行微粒化時來闡明。表9顯示出五次研磨試驗,其 20申”d(〇.5)”代表50%的樣品具有該顆粒尺寸或較小;及,,$ 代表90%的樣品具有該顆粒尺寸或較小。在這些試驗中 可在該卜5次的第2及3次與第4及5間看見差異,其中去平均 顆粒尺寸減小時’樣品的黃色色調增加0 27 1378929 表10 :研磨晶狀E6070 次# RPM d(0.5) d(0.9) 顏色 1 10000 28.2 58.43 黃色 2 7000 40.14 99.08 3 6000 45.74 96.98 4 5000 80.17 187.62 5 5000 95.91 190.92 橙黃色/桃色 會例11 :晶狀E6070之固態13CNMR光譜 為了獲得晶狀E6070的固態13C NMR光譜,在7.5毫米的 5 轉子中裝填晶狀E6070粉末。在化磁(Chemagnetics)CMX-II 300 NMR光譜儀(對13C來說,在75·3ΜΗζ下操作)上記錄光 譜。使用CPMAS(交叉極化魔角旋轉)及邊帶全抑制(TOSS) 來獲得13C NMR光譜。以4kHz的速率,在魔角下旋轉轉子。 亦使用不同振幅的交叉極化(VACP)及二脈衝相調變(TPPM) 10 來獲得光譜。90°脈衝寛為4.2微秒,而nC 180。脈衝寬為 8.4微秒。使用30.03kHz的光譜寬(與68毫秒的資料採集時間 相符合)獲得2048點。使用1毫秒的接觸時間及在5秒脈衝間 之重覆時間來獲得光譜。總共平均16384個瞬變電流來獲得 光譜。使用六甲基苯的甲基波峰作為外部參考來指出化學 15位移’而曱基波峰之化學位移值為17.35 ppm。晶狀E6070 之固態13C NMR光譜顯示在第16圖。如該光譜所顯示,晶 狀既070之特徵波峰顯露在16.1 ; 25.5 ; 37.8 ; 57.1 ; 67.2 ; 67.4 ; 100.2 ; 109.9 ; 114.8 ; 115.9 ; 121.9 ; 126.2 ; 128.3 ; 131·7 ; 136.8 ; 146.9 ; 152.3 ;及 158.0 ppm處。所報導的化 20學位移皆在±0.3ppm内。 可在大約120-160ppm的區域中找到能用來鑑別晶狀 28 1378929 _70的較佳特徵波峰。通常來說,這些較佳波峰可在完整 ㈣(_ _,固態UCNMR光譜中觀察到而與其它 波峰沒有_重4。此理由為許多平常的_劑(其為加入 該活性醫樂成分(API)來製得該醫藥錠劑組合物的成分潘 亦顯現在_『CNMR光譜中。可提供這些賦形劑之化 學本質的共振通常會顯露在13c醒R光譜之別至⑽啊 10 15 間。若該鍵劑Μ合物主要由賦形劑佔大部分的話該些賦 形劑的波峰明顯會比來自ΑΡΙ的波峰更強烈。此外,賦形劑 波峰亦會發生在脂肪族區域(〇_5〇ppm)及在羰基區域 (160-190PPm)。但是,賦形劑位於12〇_16〇ppm間之波峰復 稀少。為此理由,在固態nc NMR光譜中,用來鑑別及比 較活性成分之波峰的較佳範圍為12〇_16〇ppm。根據本發明 之晶狀E6070的特徵為在固態!3C NMR光譜中具有至少二 個選自於下列之波峰較佳:12L9±0 3ppm; l26 2±〇 3ppm ; 128.3±0.3ppm ; 131.7±0.3ppm ; 138.8±0.3ppm ; .1.46..9-±(L3.pp'm.—,_ L52.3.±0..3ppm 及 158..0.±0.3p.pm。―.—
t;圖式簡單說明J 第1圖為晶狀E6070的較佳製備方法。 第2圖為晶狀E6070的紅外線光譜。 20 第3圖為晶狀E6070的粉末X射線繞射圖案。 第4圖為E6〇7〇早晶分析之編碼圖。 第5圖為E6070結晶其不對稱單元之〇RTEP圖形。 第6圖為晶狀E6070之氫鍵網絡及其分子間接點。 第7圖為從E6070之單晶資料所計算出的X射線繞射圖 29 1378929 案。 第8圖為17批從不同溶劑系統中再結晶出的晶狀E6070 之XRD圖案。 第9圖為晶狀E6070在不同溫度下的XRD圖案。 5 第10圖為經水合及脫水的E6070之可逆的XRD圖案。 第11圖晶狀E6〇7〇的吸附/脫附等溫線。 第12圖為在10°C/分鐘之加熱速率下,於開口式平底鍋 中之晶狀E6070的TG-DTA差示熱分析圖。 第13圖為晶狀E6070之XRD圖案:⑴初始;(2)40°C 10 /75%RH(1M);及(3)60〇C(1M)。 第14圖為晶狀E6070之TG-DTA的差示熱分析圖:⑴初 始;(2)40°C/75%RH(1M);及(3)60°C(1M)。 第15圖為E6070結晶之微影照片。 第16圖為晶狀E6070的固態l3C NMR光譜。 15 【主要元件符號說明】 —--- - -- (無). - 30
Claims (1)
1378929
第095103748號專利申請案 申請專利範圍替換本修正曰 雙面影印
1. 一種晶狀1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[5-[(環己基曱 基胺基)-曱基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基,硫酸鹽(1 : 1), 三水合物。 2. 如申請專利範圍第1項之晶狀1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[5-[(環己基曱基胺基)-曱基]-1H-吲哚-2-基]-2-曱 基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物,其特徵為在粉末X射線 繞射圖案中具有至少二個選自於由下列所組成之群的 波峰:8·3士0·2ο2θ、10.1 士0·2〇2Θ、14.3土0·2〇2Θ、15·3±0·2〇2Θ 及 18.1±0·2ο2θ。 3. 如申請專利範圍第1項之晶狀1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基)-曱基]-1H-吲哚-2-基]-2_甲 基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物,其具有單斜晶系及P2〆!! 空間群。 4. 如申請專利範圍第3項之晶狀1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-_胺,7-[5-L(環己基甲基胺基_)-甲基;[-1H-吲哚-2-基]-2·甲 基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物,其特徵為具有下列晶格 參數: a=16.915(3)A b=12.384(2)A c=12.554(2)A β=97·089(8)。 V=2609.7(9)A3 及具有Ζ值=4。 31 1378929 第095103748號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期:1〇1年4月2曰|雙面影印 5. 如申請專利範圍第1項之晶狀1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲 基,硫酸鹽(1 : 1) ’三水合物,其特徵為在固態13C NMR 光譜中具有至少二個選自於由下列所組成之群的波 5 峰:121.9士0.3?卩111;126.2土0.3卩卩111;128.3±0.3??111; 131.7±0.3ppm ; 138.8±0.3ppm ; 146.9±0.3ppm ; 152.3±0.3ppm ;及 158.0±0.3ppm。 6. 如申請專利範圍第1項之晶狀1H-咪唑并[4,5_b]吡啶-5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基)-曱基]-1H-吲哚-2-基]-2·甲 10 基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物,其特徵為在純樣品之紅 外線光譜中具有至少二個選自於由下列所組成之群的 吸收帶:1656,1620,1549,1136,1085及 1033 cm]。 7. —種醫藥組成物,其包含一晶狀1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -5-胺,7-[5·[(環己基曱基胺基)-曱基]-1H-吲哚-2·基]-2- 15 甲基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物及一醫藥上可接受的載 劑。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中該晶狀iH-咪唑并[4,5-b]"比啶-5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基曱 基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物之 2〇 特徵為在粉末X射線繞射圖案中具有至少二個選自於由 下列所組成之群的波峰:8.3士0_2°2Θ,1〇.1±〇.2。20, 14.3±0.2ο2θ,15.3±0.2ο2θ,18·1±0·2°2Θ,21.1±〇.202θ, 24.1±0.2°2Θ及29·2±〇.2°20。 9·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中該晶狀1Η- 32 1378929 第095103748號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期:1〇1年4月2曰 咪唑并[4,5-b]他啶-5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基)_甲 基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基,硫酸鹽(1 : !),三水合物具 有單斜晶系及P2A空間群。 1〇_如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中該晶狀1H_ 咪唑并[4,5-b]«比啶·5-胺,7-[5-[(環己基甲基胺基)_甲 基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物之 特徵為具有下列晶格參數: a=16.915(3)A b=12.384(2)A c=12.554(2)A β=97·089(8)0 V=2609.7(9)A3 及具有Ζ值=4。 15 11. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中該晶狀1Η· 咪唑并[4,5-b]"比啶-5_胺,7_[5_[(環己基曱基胺基)·甲 20 雙面影印 -…基ΜΗϋ-2-基]_2_甲基,硫酸鹽(1 :三水合物之 特徵為在固態13C NMR光譜中具有至少二個選自於由 下列所組成之群的波峰:121.9±0.3ppm; 126.2±〇.3ppm ; 128.3±〇.3ppm ; 13l.7±〇.3ppm ; 138.8±0.3ppm ; 146.9±G_3ppm ; 152.3±q 3ppm ;及158 3ppm。 12. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中該晶狀1Η· 米唾并[4,5-bp比啶_5•胺,7_[5_[(環己基甲基胺基)_曱 基]引哚-2-基]-2-曱基,硫酸鹽(1 : 1),三水合物之 特徵為在純樣品的紅外線光譜中具有至少二個選自於 33 1378929 第095103748號專利申請案 申請專利範圍替換本修正日期:101年4月2曰 由下歹j所組成之群的吸收帶:1656,,Μ% 1085及 1〇33 cm’1 〇 5 10 雙面影印 13. 如申β月專利範圍第旧之晶狀迅味唾并[4,5-b] 口比咬_5· 胺,H5-[(環己基歹基胺基)·甲基]_1Η_〇引咕_2_基]_2_甲 基硫酸鹽(1 . 1),三水合物,其係使用來治療炎性病 症、自體免疫性疾病或增生性病症。 14. 如申請專利範圍第1項之晶狀1Η-味唾并[4,5仲比咬-5- 胺7-[5-[(環己基甲基胺基)-甲基]-1Η-°弓I»朵-2-基>2-甲 基硫酸鹽(1 . 1),三水合物,其係與一醫藥上可接受 的載劑-起❹來轉炎性赫、自體免祕疾病或增 生性病症。 15. —種用來製備晶狀1Η_咪唑并[4,5七]吡啶士胺, 7-[5_[(環己基曱基胺基)_甲基]_1Η-吲哚_2基]_2甲基, 硫酸鹽(1 : 1) ’三水合物印6〇7〇)之方法,其可根據下列 15 反應來進行:
其步驟包括: 將ER807447懸浮在水中,以形成一水性懸浮液; 將HAO4加入至該水性懸浮液以形成一溶液,同時 20 將該溶液的内部溫度保持在低於25。(:; 選擇性過滤該溶液;及 慢慢加熱該水溶液直到E6070從該溶液中結晶出。 34 1378929 第095103748號專利申請案 申請專利範圍替換本修正日期:101年4月2日||雙面影印 16. 如申請專利範圍第15項之方法,其更包括在該加熱步驟 前,將E6070種晶加入至該溶液的步驟。 17. 如申請專利範圍第16項之方法,其中該加熱步驟包括將 該溶液慢慢加熱至約70°C超過約2.5小時。 5 18.如申請專利範圍第15項之方法,其中該加熱步驟包括將 該溶液慢慢加熱至約70°C超過約2.5小時。
35
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64870105P | 2005-02-02 | 2005-02-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200639174A TW200639174A (en) | 2006-11-16 |
TWI378929B true TWI378929B (en) | 2012-12-11 |
Family
ID=36250933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW095103748A TWI378929B (en) | 2005-02-02 | 2006-02-03 | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7655800B2 (zh) |
EP (1) | EP1846404A1 (zh) |
JP (1) | JP5042861B2 (zh) |
KR (1) | KR101285050B1 (zh) |
CN (1) | CN101111495B (zh) |
AU (1) | AU2006210810B2 (zh) |
CA (1) | CA2596754C (zh) |
IL (1) | IL184781A (zh) |
MY (1) | MY144541A (zh) |
TW (1) | TWI378929B (zh) |
WO (1) | WO2006083908A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE327236T1 (de) * | 2002-01-07 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Desazapurine und deren verwendung |
TW201613888A (en) * | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
CN105885829B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-05-04 | 南京工业大学 | 一种咪唑银配合物的多色发光的荧光晶体材料的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7214540B2 (en) * | 1999-04-06 | 2007-05-08 | Uab Research Foundation | Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth |
US6630006B2 (en) * | 1999-06-18 | 2003-10-07 | The Regents Of The University Of California | Method for screening microcrystallizations for crystal formation |
US7195670B2 (en) * | 2000-06-27 | 2007-03-27 | California Institute Of Technology | High throughput screening of crystallization of materials |
US7052545B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-05-30 | California Institute Of Technology | High throughput screening of crystallization of materials |
US7229500B2 (en) * | 2000-11-20 | 2007-06-12 | Parallel Synthesis Technologies, Inc. | Methods and devices for high throughput crystallization |
TWI322807B (en) | 2002-01-07 | 2010-04-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel deazapurines and uses thereof |
ATE327236T1 (de) | 2002-01-07 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Desazapurine und deren verwendung |
US6860940B2 (en) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | The Regents Of The University Of California | Automated macromolecular crystallization screening |
-
2006
- 2006-02-01 JP JP2007554170A patent/JP5042861B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 WO PCT/US2006/003463 patent/WO2006083908A1/en active Application Filing
- 2006-02-01 US US11/344,534 patent/US7655800B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 KR KR1020077019970A patent/KR101285050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-01 CN CN2006800035856A patent/CN101111495B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 EP EP06720023A patent/EP1846404A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-01 CA CA2596754A patent/CA2596754C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 AU AU2006210810A patent/AU2006210810B2/en not_active Ceased
- 2006-02-03 MY MYPI20060443A patent/MY144541A/en unknown
- 2006-02-03 TW TW095103748A patent/TWI378929B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-23 IL IL184781A patent/IL184781A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006210810B2 (en) | 2012-03-08 |
KR101285050B1 (ko) | 2013-07-15 |
CA2596754A1 (en) | 2006-08-10 |
TW200639174A (en) | 2006-11-16 |
CN101111495A (zh) | 2008-01-23 |
CN101111495B (zh) | 2011-06-15 |
IL184781A0 (en) | 2007-12-03 |
EP1846404A1 (en) | 2007-10-24 |
US20060194833A1 (en) | 2006-08-31 |
JP5042861B2 (ja) | 2012-10-03 |
MY144541A (en) | 2011-09-30 |
AU2006210810A1 (en) | 2006-08-10 |
US7655800B2 (en) | 2010-02-02 |
CA2596754C (en) | 2013-09-03 |
WO2006083908A1 (en) | 2006-08-10 |
JP2008528690A (ja) | 2008-07-31 |
IL184781A (en) | 2012-03-29 |
KR20070102724A (ko) | 2007-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5899214B2 (ja) | 4−[−2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1h−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩の固体形態 | |
EP3932918A1 (en) | Eutectic crystal formed by apixaban and carboxylic acid, and preparation method therefor | |
MX2014005362A (es) | Forma iv del clorhidrato de ivabradina. | |
WO2022017478A1 (zh) | 一种环己烷甲酰胺的新晶型及其制备方法 | |
JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
WO2023040513A1 (zh) | Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
TW201213325A (en) | Crystalline forms of pyrimidio [6,1-A] isoquinolin-4-one compounds | |
TWI378929B (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
CN114163453A (zh) | 一种洛普替尼晶型及其制备方法 | |
TW202200594A (zh) | 一種glp-1受體激動劑的晶型a及其製備方法 | |
WO2013027227A1 (en) | Novel polymorphic form i of rifaximin | |
WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
CN115385893A (zh) | 与吡啶酰基哌啶5-ht1f激动剂相关的组合物和方法 | |
US20020107275A1 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
WO2014193887A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
AU2021332217A1 (en) | Polymorphs of an ssao inhibitor | |
JP2019518008A (ja) | ナトリウム−グルコース結合輸送体阻害剤のアミン溶媒和物、その調製方法およびその適用 | |
WO2018137670A1 (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2014193866A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
WO2022194160A1 (zh) | 非索替尼固体形式及其制备方法 | |
CN114630668B (zh) | 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途 | |
WO2023197934A1 (zh) | 阿片受体拮抗剂缀合物的固体盐型、晶型及其制备方法、组合物和用途 | |
CN106554376B (zh) | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 | |
WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |