CN101111495B - 晶体1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1h-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物及其药物用途 - Google Patents

晶体1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1h-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物，E6070，其制备方法，其治疗用途。含有晶体E6070和药学可接受载体的药物组合物代表本发明的一个实施方案。本发明还涉及治疗炎性病症、自身免疫病症或增殖性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的晶体E6070。

Description

晶体1H-咪唑并[4,5-B]吡啶-5-胺,7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基,硫酸盐(1:1),三水合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及处于其晶体形式的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物，(E6070)。具有通过抑制IKKβ蛋白激酶而抑制NF-κB激活的能力的E6070，是治疗炎性、自身免疫和增殖性疾病和病症的有效治疗剂。
背景技术
炎症是由于损伤或感染部位的血管的膨胀和通透性增加导致的过程。在所述部位释放的趋化因子和细胞因子增加了内皮细胞的细胞表面蛋白质的表达，使循环白细胞粘附于血管壁并迁移到组织内损伤/感染部位。这些细胞表面蛋白质被称为“细胞粘附分子”，使得白细胞和内皮细胞之间相互作用，并介导白细胞向组织内迁移。此外，在炎症和免疫反应中，许多细胞-细胞相互作用需要细胞粘附分子。具有3类粘附分子：选择蛋白、整联蛋白和免疫球蛋白相关的蛋白质，其可在白细胞和内皮细胞上表达。几种粘附分子，包括E-选择蛋白和ICAM，被细胞因子例如IL-1和TNF诱导，并且它们的表达被转录因子NF-κB介导。
粘附分子的持续或不适当的表达可导致炎性病症或自身免疫病症。E-选择蛋白和/或ICAM的夸张表达可导致慢性炎症并与几种炎性病症或自身免疫病症相关。因此，细胞粘附分子的抑制剂可用于治疗这些疾病。
现有的治疗不能很好地控制炎性疾病或自身免疫疾病，并且广泛地努力开发更好的药物。例如，类风湿性关节炎是特征在于软骨和骨破坏的关节内慢性炎症的状态。炎性疾病或自身免疫疾病例如类风湿性关节炎的传统治疗包括非甾体抗炎药和水杨酸盐、金化合物、羟基氯喹、柳氮磺吡啶、皮质类甾醇、口服青霉胺、和细胞毒性或免疫抑制性药物。然而，许多这样的治疗不总是足够有效的并且导致严重的副作用。最近，可注射形式的TNFα中和蛋白质已经成功地市场化用于治疗类风湿性关节炎和Crohn’s疾病，然而，用于这些炎性疾病或自身免疫疾病的可口服使用的抑制剂还没有研发出来。
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基(ER-807447)能通过抑制IKKβ蛋白激酶而抑制NF-κB激活，是一种有效的抗细胞因子剂/抗炎剂。公开的PCT申请WO2004/06336A2和公开的U.S.申请2004/0186127A1公开了ER-807447，其作为具有抗炎/自身免疫和抗增殖作用的新一类脱氮嘌呤(deazapurine)治疗剂的成员(这两个公开的申请在此引入本文作为参考)。这些脱氮嘌呤治疗剂是可口服使用的并且无严重的副作用。
尽管治疗效力是治疗剂的首要关注问题，但是候选药物的盐和晶体形式可能是其开发的关键。候选药物的每种盐或每种晶体形式(多晶形物)可具有不同的物理和化学性质，例如，溶解度、稳定性、或可再生产能力。这些性质可影响最终的药物剂型、生产过程的优化、和体内吸收。此外，寻找最适合形式用于进一步的药物开发，可降低该开发的期限和成本。
在药物开发中得到纯晶体形式是非常有用的。其允许更好地表征候选药物的化学和物理性质。晶体形式可具有比无定形更有利的药性或更易于处理。它也可具有更好的储藏稳定性。
候选药物的固态物理性质影响其作为药物活性成分的选择和其药物组合物形式的选择。例如，一种这样的物理性质是研磨之前和之后的固体的可流动性。可流动性影响在加工成药物组合物期间处理物质的容易度。当粉末化的化合物颗粒不能容易地流经彼此时，制剂专家必须在开发片剂或胶囊制剂中考虑该事实，这可能必需利用助流剂例如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸钙。药物化合物的另一个重要的固态状态性质是其在含水流体中的溶解速度。患者胃肠道流体中活性成分的溶解速度可具有治疗影响，这是因为它影响口服施用的活性成分可到达患者血流的速度。
晶体化合物的晶胞中的分子构型和取向影响这些实际的物理性质。晶体(或多晶形物)形式通常具有不同于无定形物质或其它多晶形物形式的热行为。通过这些技术例如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)在实验室重测量热行为，并且热行为可用于区分一些多晶形物与其它的多晶形物。晶体形式或特定的多晶形物形式一般具有通过尤其是粉末X射线衍射(XRD)、单晶X射线晶体学和红外光谱可检测的截然不同的晶体学和光谱学性质。
发明内容
本发明涉及晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物，E6070，其制备，和其治疗用途。因此，含有晶体E6070和药学可接受载体的药物组合物代表本发明的一个实施方案。本发明还涉及治疗炎性病症、自身免疫病症或增殖性病症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的晶体E6070的步骤。可施用纯的晶体E6070或作为本发明的药物组合物施用晶体E6070。
附图说明
图1显示晶体E6070的优选制备。
图2显示晶体E6070的红外光谱。
图3描述晶体E6070的粉末X射线衍射图案。
图4是E6070单晶分析的编号图。
图5是E6070晶体的不对称单元的ORTEP图案。
图6描述晶体E6070的氢键网络及其分子间相互作用。
图7描述由E6070单晶数据计算的X射线衍射图案。
图8描述从多种溶剂系统中重结晶的17批晶体E6070的XRD图案。
图9描述在多种温度下的晶体E6070的XRD图案。
图10描述水合或脱水的E6070的可逆XRD图案。
图11描述晶体E6070的吸附/解吸附等温线。
图12描述在10℃/分钟的加热速度下，在敞口盘中晶体E6070的TG-DTA热分析图。
图13描述晶体E6070的XRD图案：(1)起始，(2)40℃/75％RH(1M)，和(3)60℃(1M)。
图14描述晶体E6070的TG-DTA热分析图：(1)起始，(2)40℃/75％RH(1M)，和(3)60℃(1M)。
图15是E6070晶体的显微照片。
图16是晶体E6070的固态13C NMR谱。
具体实施方式
E6070，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物是ER-807447的三水合硫酸盐。E6070具有化学结构(1)和分子式：C23H36N6O7S(CAS登记号：532391-43-8)。
Figure S06803585620070802D000041
E6070具有与ER-807447相同的通过抑制IKKβ蛋白激酶而抑制NF-κB激活的能力，E6070用作治疗类风湿性关节炎以及其它炎性或自身免疫和增殖性疾病和病症的治疗剂。E6070可用于治疗的疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎/Crohn’s疾病、中枢神经系统疾病(CNS)例如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、哮喘、异基因移植物排斥/移植物抗宿主病(GVHD)、银屑病、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹(uticaria)、变应性鼻炎、重症肌无力、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura)、肾小球肾炎、心血管疾病和癌症。本发明涉及晶体E6070及其作为治疗剂治疗这些疾病和病症的用途。
晶体E6070的制备
本发明还涉及制备晶体E6070的方法，其根据以下反应：
Figure S06803585620070802D000051
根据该方法，首先，将ER807447悬浮在水中以形成含水悬浮液。将硫酸添加到所述含水悬浮液中以形成溶液，同时保持溶液的内部温度低于25℃。该溶液典型地为黄色。可任选地过滤该溶液以从溶液中除去颗粒。本领域中公知的除去颗粒的其它技术，离心等可用作过滤步骤。然后缓慢将溶液升温直到E6070从溶液中结晶。可将溶液升温到约100℃。在约70℃的温度发生典型的晶体形成。优选的升温速度典型地为从约30分钟至5小时。可以使用更长或更短的时间，尤其取决于批量的大小。E6070可能不易于从高度稀释的溶液中结晶。
为了提高结晶，抗溶剂可用于制备晶体E6070的方法中或用来重结晶晶体E6070。实施例5中描述了重结晶步骤。在上述方法中，可在添加硫酸之前将抗溶剂添加到水悬液中，或在添加硫酸和任选的过滤步骤之后将抗溶剂添加到溶液中。可用的抗溶剂及其应用是本领域公知的。典型的抗溶剂包括水可混溶的抗溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮及其混合物。当使用抗溶剂时，溶液可能变成不透明的。通常不需要将溶液升温到与仅使用水溶液时的温度一样高的温度。
通过根据以下步骤形成ER807447的硫酸盐可制备晶体E6070：在水(10体积)中悬浮ER807447(1wt)并搅拌。添加1M H2SO4(1当量，2.6体积)，保持内部温度低于25℃。立刻形成黄色溶液。过滤溶液并将滤液转移到含有水(10体积)的反应器中。添加晶种(0.01wt)。用2.5小时缓慢升温至70℃。随温度的增加，E6070开始从溶液中结晶。在70℃搅拌30分钟，然后用2小时慢慢冷却至RT。通过纸(P5)过滤，并用水(2×10体积)冲洗。在N2/真空下干燥以得到E6070，为黄色自由流动的晶体粉末(1.2wts，91％)。
方法参数
最大规模：5.9kg
最小搅拌体积：10体积
最大搅拌体积：20体积
收率：        91％、99.95％HPLC纯
晶体E6070
在其晶体形式中，取决于粒度，E6070是黄色至橙黄色或粉红色固体。粒度越小，晶体E6070越显示黄色。在粒度较大时，晶体E6070具有橙黄色或粉红色的颜色。研磨较大的晶体E6070粒子得到黄色的较小粒子，但是不改变E6070的晶体形式。
晶体E6070的含水量是约10％，确定E6070为ER-807447硫酸盐的三水合物形式。如上在制备晶体E6070中讨论的，当加热溶液时晶体产物开始沉淀。从升温溶液中沉淀晶体既引人注意又与众不同。与晶体E6070的有限溶解度相比，无定形E6070极易溶于水，可溶性大于晶体E6070的10倍。晶体E6070，和其三水合物，非常不可溶于水并且也具有非常低的吸湿性。这些性质使得晶体E6070比其无定形形式更稳定。通过将其无定形形式溶解在水中，并逐步加热溶液以沉淀晶体E6070、或向E6070水溶液中添加抗溶剂，可以由其无定形形式制备晶体E6070。
也可从多种溶剂体系中制备晶体E6070。如实施例4中所述，从多种溶剂体系中重结晶19批E6070。对于分析的17批，全部显示相同的晶形。此外，在分析的17批中，水含量和硫酸离子含量没有显著差异。
如下面实施例中所述的和附图中所示的，通过红外(IR)光谱、X-射线粉末衍射(XRD)、单晶X-射线衍射、热分析、吸湿性测定、和固态13CNMR谱表征晶体E6070。晶体E6070三水合物是非吸湿性的，尽管将其加热到150℃时，其会脱水(失去全部的水)。可变温度X-射线粉末衍射(XRD)图案表明损失水导致可逆的无定形化，并且同样地脱水的E6070在暴露于大气湿度时可回到其水合、稳定的晶体状态。见图9和10。
药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的晶体E6070和药学可接受的载体(也称为药学可接受的赋形剂)。如上所述，E6070具有生物学特性使其用于治疗炎性、自身免疫和/或增殖性疾病和病症。用于治疗那些疾病和病症的药物组合物包含对于治疗患有特定疾病或病症的患者适当的治疗有效量的晶体E6070。
晶体E6070的“治疗有效量”(在此的讨论涉及药物组合物，以下的讨论涉及根据本发明的治疗方法)指足够降低炎性或自身免疫反应或病症的作用或足够预防、杀死或抑制肿瘤细胞生长的量。治疗任何特定患者所需的实际量将取决于多种因素，包括治疗的病症和其严重程度；施用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、综合健康、性别和饮食；施用方式；施用时间；施用途径；以及E6070的排泄速度；治疗持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的任何药物；以及医学领域中熟知的其它这样的因素。这些因素讨论于Goodman和Gilman的“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird，eds.，McGraw-Hill Press，155-173，2001，其在此引入作为参考。
本发明的药物组合物可以是维持E6070结晶形式的任何药物形式。所述药物组合物可以是固体形式、液体悬浮物、可注射的组合物、局部施用形式、或经皮施用形式。这些形式公开于出版的PCT申请WO2004/06336A2和出版的U.S.申请2004/0186127A1中，其在此引入作为参考。
取决于药物组合物的类型，药学可接受的载体可选自本领域公知载体的任何一种或组合。药学可接受的载体的选择取决于待使用的药物形式和所需的施用方法。对于本发明的药物组合物，也就是具有晶体E6070的药物组合物，应选择维持晶体E6070的载体。换句话说，载体将不应明显改变E6070的晶形，例如不应使用将会溶解晶体E6070的液体载体。载体另外不应与E6070不相容，例如通过产生任何不希望的生物作用或另外以有害的方式与药物组合物的任何其它成分相互作用。
优选以易于施用和剂量均一的单位剂型来配制本发明的药物组合物。“单位剂型”指适用于待治疗患者的治疗剂的物理上分离的单元。然而，应当理解，根据本发明的E6070的总日剂量及其药物组成将由主治医生在合理的医疗判断范围内确定。
由于E6070的晶形在其制备过程中更容易维持，因此固体剂型是本发明药物组合物的优选形式。特别优选用于口服施用的固体剂型，其包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、和颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙混合。所述固体剂型也可包括一种或多种的：a)填充剂或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；e)溶出延缓剂(dissolution retarding agents)例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。固体剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地包含不透明剂并且也可以是仅仅或优选地，在肠道的某些部分，任选地，以延迟方式释放活性成分的组合物，Remington′s PharmaceuticalSciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的多种载体及制备其的公知技术。本发明药物组合物的固体剂型也可制备得具有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。
晶体E6070可以处于具有一种或多种上述载体的固体微囊化的形式。晶体E6070的微囊化形式也可与赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等一起用在软填充和硬填充的明胶胶囊中。
本发明优选的固体药物组合物是7mm-直径、圆的、双凸面的黄色膜包衣的片剂，其包含1、10或50mg晶体E6070作为活性药物成分。所有强度的都通过湿法制粒过程生产。在这些优选药物组合物中的载体(或赋形剂)包括：甘露醇、淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚维酮、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素2910、滑石、聚乙二醇8000、二氧化钛、和氧化铁(黄色)。
利用晶体E6070的治疗方法
本发明还提供治疗炎性或自身免疫病症和治疗增殖性病症的方法。不希望限于任何特定的理论，和如上所述的，E6070抑制粘附分子的表达，例如通过炎症细胞因子的刺激诱导的内皮细胞表面上的E-选择蛋白和ICAM-1。这样的细胞表面分子对炎症和免疫反应中炎症细胞浸润和细胞-细胞相互作用起到至关重要的作用。E6070还降低转录因子NF-κB的活化并抑制炎症细胞因子信号通路中的转录活化，其调节在几种炎症疾病的病理学中涉及的许多基因例如IL-1和TNF。更一般而言，确定NF-κB为炎症病理学中的关键角色提示NF-κB靶向的治疗法可在炎症和免疫病症中是有效的(一般地参见，NF-κB in Defense and Disease，J.Clin.Investig.2001，107，7)。
为了治疗炎性、自身免疫或增殖性疾病和病症，根据本发明，可采用任何量、任何形式的药物组合物和任何治疗有效的施用途径，施用晶体E6070和包含其的药物组合物。换句话说，以所需剂量与适当的药学可接受的载体配制后，可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏或滴剂)、经颊(bucally)、以口腔或鼻腔喷雾或类似的方式，将包含晶体E6070的适当药物组合物施用给患者。
在本发明的方法中，以治疗有效量施用晶体E6070。典型地，可以以每天一次或多次，每天约0.001mg/kg～约50mg/kg、从约0.01mg/kg～约25mg/kg、或从约0.1mg/kg～约10mg/kg对象体重的剂量水平施用晶体E6070，以得到理想的治疗效果。小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50～100mg/kg)的剂量也可施用给正在进行治疗的患者。
晶体E6070的制备和表征
实施例1：晶体E6070的制备
利用上述和图1所示的方法合成晶体E6070。所用溶剂是特级的。所有其它化学品是分析级的。元素分析：通过Quantitative Technologies，Inc.(QTI)，Whitehouse NJ，USA测定E6070的碳、氢、氮和硫的含量。通过采用2400Perkin-Elmer CHN元素分析仪的燃烧分析测定C、H和N。通过燃烧分析随后高氯酸钡滴定测定硫含量。C、H、N和S的百分元素成分值，如通过QTI测定的，与E6070的分子式C23H36N6O7S一致。试验值全部在理论值的±0.3％内。理论和试验值都表明药物分子加1个硫酸分子和3个水分子。
表1：元素分析结果
 
C H N S
理论值：实测值： 51.1051.11 6.716.57 15.5415.42 5.935.99
实施例2：晶体E6070的红外光谱
对于在带有DuraSamplIR II Diamond-ATR采样附件的NicoletMagna-IR550傅立叶变换红外光谱仪(SensIR Technologies，Danbury CT)上的纯粉末试验，记录E6070的IR吸收光谱。图2显示了晶体E6070的IR吸收光谱。特征吸收带的归属与晶体E6070的指定结构一致，如表2所示。优选地，晶体E6070的特征在于在纯样品红外光谱中具有选自1656、1620、1549、1136、1085、和1033cm-1的至少两个吸收带。
表2：晶体E6070的特征吸收带
 
波数(cm-1) 强度 归属
3400-32003200-2800270516561620，15491136，10851033 强强中等中等强强强 v N-Hv C-Hv N-H(铵盐)δ N-Hv C＝N，v C＝Cv S＝0，δ C-Hδ C-H
v：伸缩振动，δ：弯曲振动
实施例3：晶体E6070的粉末X-射线衍射图案
将晶体E6070置于X-射线粉末衍射仪(RINT-2000，Rigaku，日本)的样品台上，并在表3所示的条件下分析。图3显示晶体E6070的粉末X-射线衍射(XRD)图案。
表3：粉末X-射线衍射测量条件
靶：Cu
检测器：闪烁计数器
管电压：40kV
管电流：200mA
狭缝：DS1/2°，RS0.3mm，SS1/2°
扫描速度：2°/分钟
步/取样：0.02°
扫描范围：5～40°
样品支持器：玻璃支持器(直径：5mm)
测角仪：垂直测角仪
单色光源：使用
实施例4：晶体E6070的单晶X-射线衍射分析和计算的XRD图案
采用AT250天平(Mettler，Switzerland)称量约1.8mg E6070，并在加热下溶解在3.0mL丙酮(1.5mL)和水(1.5mL)的混合物中。在室温下将该溶液储藏在干燥器中。储藏该溶液3天后，出现小的棱柱形晶体。
将约0.10×0.10×0.05mm尺寸的E6070晶体放置于玻璃纤维上。在R-AXIS V成像板监测器系统(Rigaku，日本)上用ω轴振动法(振动范围：-100℃到100℃；步：10°)采用
Figure S06803585620070802D000111
的波长收集衍射数据。所有的测量在Pharmaceutical Industry Beamline BL32B2at SPring-8(SuperPhoton ring-8GeV)上进行。采用用于结构分析的CrystalClear处理收集的数据。
采用0.072的最终R因子解晶体结构。表4总结了E6070晶体的数据收集和晶体学分析结果。
表4：单晶E6070的数据收集和晶体学分析
晶体数据
晶体系统              单斜晶
空间组                P21/n
晶格参数
                      
Figure S06803585620070802D000121
                      
Figure S06803585620070802D000122
                      
Figure S06803585620070802D000123
                      β＝97.089(8)°
                      
Z值                   4
数据收集
衍射仪                R-AXISV
辐射                  同步辐射
                      
Figure S06803585620070802D000125
测量的反射No总计：     20149
独特：                 5642
R合并
Figure S06803585620070802D00012092140QIETU
   3.3％
完全
Figure S06803585620070802D000127
      79.9％
结构解析和精化
结构解析              直接法
                      (SHELXS-97)
精化                  全矩阵最小二乘法
                      (SHELXL-97)
反射No.                      4630
变量No.                      470
反射/参数比                  9.85
残留:R；Rw＊.                 0.072；0.207
＊R：未加权R因子，Rw：加权R因子
图4和5中分别显示了X-射线晶体学分析的编号图和ORTEP图。图5中，在50％可能性水平显示热椭圆体。
晶体结构显示不对称单元中活性成分的质子化的N-甲基胺(N6)和咪唑并吡啶环(N3)，1个SO4 2-离子和3个水分子。E6070通过水分子的氢键网络形成H2SO4盐，如图6所示。在ORTEP图中，(图5)，观察到环己烷环的两个碳原子的无序状态。该行为可能由在那部分的构型变化引起的。基于以上，E6070的结构确定为如上在图5中所示的。
图7描述由单晶数据计算的X-射线粉末衍射数据。计算的粉末衍射图案与晶体E6070的XRD图案相匹配(对比，例如，图3)。这显示E6070的单晶与E6070晶体粉末是同形的。
实施例5：从各种溶剂中结晶的影响
表5中显示从19种溶剂系统中结晶约100mg规模的E6070，这是因为在有机化合物的各种多晶形物的分离中，结晶溶剂的性质是已知的因素。通过将样品溶解在水中随后添加适当的抗溶剂，来制备重结晶的E6070。下面表5列出了所用的抗溶剂。在没有标注抗溶剂的情形下，在冷却至室温之前将水溶液升温到100℃来重结晶E6070。如图8所示，除了仅仅两批即(2批)和(5批)比其它批显示较低的XRD强度(数据未显示)以外，在结晶的物质的XRD图案中没有观察到显著差异。而且，所有批显示几乎相同的水含量和硫酸离子含量(表6)。这些结果表示E6070以稳定的晶体形式存在。
表5：结晶溶剂
Figure S06803585620070802D000141
表6：E6070的水和硫酸离子含量
Figure S06803585620070802D000142
N.T.：没有检测
＊小量样品用于上述测量。
实施例6：变温粉末X-射线衍射
将晶体E6070压到样品支持器中，然后置于X-射线衍射仪RINT-2000(Rigaku，日本)的台上。图9显示在各种温度下E6070药物物质的XRD图案。在表7中所列的条件下操作仪器。表8和图9中确定了特征XRD峰。可优选用于表征和确定晶体E6070的峰包括8.3±0.2°20、10.1±0.2°20、14.3±0.2°20、15.3±0.2°20、18.1±0.2°20、21.1±0.2°20、24.1±0.2°20、和29.2±0.2°20。这些峰的任何组合可用于表征晶体E6070。当以逐步方式从30℃至160℃加热药物物质时，在90℃观察到新的衍射图案，其表示大概由于失去水而引起的晶体转化。峰强度逐步降低并在高于160℃时完全消失。因此，晶体E6070中失去水导致晶体转化和明显的晶格缺陷。
表7：粉末X-射线衍射测量条件
靶：Cu
检测器：闪烁计数器
管电压：40kV
管电流：200mA
狭缝：DS1/2°，RS0.3mm，SS1/2°
扫描速度：5°/分钟
步/取样：0.02°
扫描范围：5～40°
样品支持器：玻璃支持器(直径：5mm)
测角仪：垂直测角仪
单色光源：使用
表8：E6070的特征X-射线衍射(PXRD)峰
Figure S06803585620070802D000161
如图10所示，晶体E6070可经历可逆的转化变成其无定形形式。图10中的PXRD图(1)显示在环境条件下(25℃，60％相对湿度)的晶体E6070。加热至100℃，同时失去水合的水，PXRD图(3)显示失去结晶性。冷却至环境条件再水合E6070，如PXRD图(2)所示重新回到其晶体形式。采用上述的衍射仪进行该试验。
实施例7：晶体E6070的热性能和吸湿性能
热分析：采用Rigaku Thermoflex TAS200TG8101D(Rigaku，Tokyo，Japan)，在表9的测量条件下进行热重差热分析(TG-DTA)。利用铟校准温度轴和池常数。准确称重固体样品(1～5mg)，加入敞口铝盘中，然后加热。
表9
热分析测量条件
样品盘：铝盘
参比：空铝盘
气氛：无净化条件
加热速度：10℃/分钟
温度范围：25℃～300℃
吸湿性测量：利用自动控制气氛的微量天平MB-300W(VTICorporation，FL，USA)，将样品暴露于25℃的各种相对湿度(RH)条件下。在该系统中，将样品悬挂在25℃的等温室，通过调节干的(0％RH)和潮湿的(100％RH)氮气的相对流量，将RH从5％调整到95％。每2分钟利用微量天平测量所述样品的重量。用于平衡的重量稳定性标准是每次测量的最大重量变化小于0.2％(w/w)。
尽管晶体E6070包含约10％的水，这几乎等于三水合物的水含量，但是当暴露于多种可控湿度下，在25℃从0％至93％RH，没有发现吸收或失去任何水分。图11显示该试验的吸附/解吸附等温线。在TG-DTA热分析谱图中，在90℃～150℃的温度范围内观察到约10％的重量损失，其中DTA曲线显示两个宽的吸热峰(图12)。这些吸热峰意味着E6070的脱水行为，这是由于重量的损失可与其水含量相比。
实施例8：晶体E6070的物理稳定性
在下面两种条件下评价晶体E6070的物理稳定性：60℃1个月和40℃/75％RH(开放)1个月。结果，在每种着重(stressed)条件下在XRD图案中没有观察到变化(图13)。而且，两种着重的样品显示与开始相同的TG-DTA热分析谱图(图14)。因此，晶体E6070显示在固体状态下是物理上稳定的。
实施例9：E6070的结晶-1g规模批次
利用机械搅拌制备1g规模的晶体E6070，来检查放大试验的晶形并测量大小。该批的XRD图案与之前批次的相同，并且TG热分析谱图显示水含量与三水合物的理论值一致，即10.0％。这表明以克规模制备的晶体E6070的晶形与上述实施例中描述的那些相同。图15是该1g规模结晶的E6070晶形的显微照片。最大晶体尺寸看起来小于100μm。
实施例10：晶体E6070的研磨
晶体E6070的颜色取决于粒度并随粒度变化。当在Hosakawa MicronPowder Systems中微粉化单批的E6070时证实了这一点，这相当于研磨操作。如表9中所示的，研磨了5个测试试验样品，其中“d(0.5)”表示50％样品具有该粒度或更小，“d(0.9)”表示90％的样品具有该粒度或更小。在这些试验中，试验2和3与试验4和51-5之间具有显著差异，其中随着平均粒度的降低样品的黄色色调增加。
表10：晶体E6070的研磨
试验#    RPM    d(0.5)    d(0.9)       颜色
1      10000    28.2      58.43        黄色
2      7000     40.14     99.08
3      6000     45.74     96.98
4      5000     80.17     187.62
5      5000     95.91     190.92       橙黄色/粉红色
实施例11：晶体E6070的固态13C NMR谱
为了得到晶体E6070的固态13C NMR谱，采用晶体E6070粉末填充7.5mm的转子。在对于13C在75.3MHz操作的Chemagnetics CMX-II300NMR spectrometer上记录谱图。利用CPMAS(交叉极化魔角转动(cross-polarization magic-angle spinning))和边带全抑制(total side bandsuppression(TOSS))得到13C NMR谱。转子在魔角以4kHz的速度转动。幅度可变的交叉极化(variable-amplitude cross polarization(VACP))和双脉冲相调制(two-phase phase modulation(TPPM))也用于得到该谱图。1H90°脉冲宽是4.2μs，并且13C180°脉冲宽是8.4μs。采用30.03kHz的谱宽得到2048个点，相应于68ms的数据采集时间。利用1ms的接触时间得到谱图，脉冲之间的重复时间是5s。对总共16384个瞬态平均来得到谱图。利用六甲基苯的甲基峰作为外参比归属化学位移，所述甲基峰具有17.35ppm的化学位移值。图16显示晶体E6070的固态13C NMR谱。如谱图所示，晶体E6070的特征峰出现在16.1、25.5、37.8、57.1、67.2、67.4、100.2、109.9、114.8、115.9、121.9、126.2、128.3、131.7、138.8、146.9、152.3和158.0ppm。报导的化学位移在±0.3ppm内。
可在约120～160ppm区域发现确定晶体E6070的优选特征峰。一般地，可在完整片剂的固态13C NMR谱中观察到这些优选的峰，其与其它的峰没有显著的重叠。原因在于许多常用的赋形剂也将在固态13C NMR谱中显示，所述赋形剂为添加到活性药物成分(API)中以制备药物片剂组合物的成分。鉴于它们的化学性质，这些赋形剂的共振一般出现在13C NMR谱的50到110ppm。如果片剂组合物中赋形剂占主导地位，那么赋形剂的峰可显著比API的峰强。此外，赋形剂的峰也出现在脂族区(0～50ppm)和羰基区(160～190ppm)。而且，赋形剂的峰很少位于120～160ppm。由此原因，固态13C NMR谱中确定和比较活性成分峰的优选范围是120～160ppm。优选根据本发明的晶体E6070的特征在于在固态13C NMR谱中具有选自121.9±0.3ppm、126.2±0.3ppm、128.3±0.3ppm、131.7±0.3ppm、138.8±0.3ppm、146.9±0.3ppm、152.3±0.3ppm和158.0±0.3ppm的至少两个峰。

Claims (17)

1.晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，其特征在于在粉末X-射线衍射图案中具有下述峰：8.3±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、14.3±0.2°2θ、15.3±0.2°2θ和18.1±0.2°2θ。
2.权利要求1的晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，其具有单斜晶系和P21/n空间组。
3.权利要求2的晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，其特征在于晶体晶格参数为：
Figure FSB00000374336600011
Figure FSB00000374336600012
Figure FSB00000374336600013
β＝97.089(8)°
Figure FSB00000374336600014
并且Z值＝4。
4.权利要求1的晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，其特征在于在固态13C NMR谱中具有下述峰：121.9±0.3ppm、126.2±0.3ppm、128.3±0.3ppm、131.7±0.3ppm、138.8±0.3ppm、146.9±0.3ppm、152.3±0.3ppm、和158.0±0.3ppm。
5.权利要求1的晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，其特征在于在纯样品的红外光谱中具有下述吸收带：1656、1620、1549、1136、1085和1033cm-1。
6.一种药物组合物，其包含晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，和药学可接受的载体，其中所述晶体在其粉末X-射线衍射图案中具有下述峰：8.3±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、14.3±0.2°2θ、15.3±0.2°2θ和18.1±0.2°2θ。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物的特征在于在粉末X-射线衍射图案中具有下述峰：8.3±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、14.3±0.2°2θ、15.3±0.2°2θ、18.1±0.2°2θ、21.1±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ和29.2±0.2°2θ。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物具有单斜晶系和P21/n空间组。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物的特征在于晶体晶格参数为：
Figure FSB00000374336600021
Figure FSB00000374336600022
Figure FSB00000374336600023
β＝97.089(8)°
Figure FSB00000374336600024
并且Z值＝4。
10.权利要求6的药物组合物，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物的特征在于在固态13C NMR谱中具有下述峰：121.9±0.3ppm、126.2±0.3ppm、128.3±0.3ppm、131.7±0.3ppm、138.8±0.3ppm、146.9±0.3ppm、152.3±0.3ppm和158.0±0.3ppm。
11.权利要求6的药物组合物，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物的特征在于在纯样品的红外光谱中具有下述吸收带：1656、1620、1549、1136、1085和1033cm-1。
12.晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物在制备用于治疗炎性病症、自身免疫病症或增殖性病症的药物中的用途，其中所述晶体在其粉末X-射线衍射图案中具有下述峰：8.3±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、14.3±0.2°2θ、15.3±0.2°2θ和18.1±0.2°2θ。
13.权利要求12的用途，其中所述晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物作为药物组合物使用，所述药物组合物包含晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物和药学可接受的载体。
14.一种制备晶体1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1∶1)，三水合物，E6070的方法，其根据以下反应进行：
Figure FSB00000374336600031
包括步骤：
将ER807447悬浮在水中以形成含水悬浮液；
将H2SO4添加到所述含水悬浮液中以形成溶液，同时保持溶液的内部温度低于25℃，
任选地过滤所述溶液，和
缓慢使溶液升温直到E6070从溶液中结晶。
15.权利要求14的方法，其还包括在所述升温步骤之前，将E6070晶种添加到所述溶液中的步骤。
16.权利要求15的方法，其中所述升温步骤包括用2.5小时将所述溶液缓慢升温到70℃。
17.权利要求14的方法，其中所述升温步骤包括用2.5小时将所述溶液缓慢升温到70℃。
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