CN103304581A - 头孢米诺钠化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢米诺钠化合物，所述头孢米诺钠化合物的结构式为：

Description

头孢米诺钠化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地讲，涉及一种头孢米诺钠化合物、其制备方法、含有该头孢米诺钠化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

现有技术中的头孢米诺钠存在无水物和七水合物两种形态，CA登记号分别为75498-96-3(无水物)和92636-39-0(七水合物)，化学式为C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H₂O和C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃；化学名称：(6R,7S)-7-[(S)-2-[(2-氨基-2-羧乙基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐；通用药名为：CEFMINOX SODIUM。

头孢米诺钠为第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。对链球菌（肠球菌除外）敏感。本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。静注0．5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2约2．5小时。用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。

CN102643295A公开了一种头孢米诺钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将式(V)结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，然后加入甲醇钠；(2)将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液中的溶剂，通过减压浓缩的方式，置换为特定的有机溶剂；(3)将含有式(IV)结构化合物的溶液或混悬液与含有式(III)结构化合物的溶液混合，经缩合反应，分离得到式(II)结构的无水头孢米诺钠；(4)将无水头孢米诺钠在水存在的条件下转型为头孢米诺钠七水合物结晶。

CN102321100A公开了一种头孢米诺钠的制备方法,包括步骤:将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中,用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0,进行缩合反应,反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法可以低温反应制备头孢米诺钠原料,并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化,乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品,所得目标产品收率及纯度高,且产品晶型均一。

CN102276630A公开了一种头孢米诺钠结晶化合物，所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.6°处显示出特征衍射峰。该发明还公开了一种含有所述头孢米诺钠结晶化合物的头孢米诺钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为：头孢米诺钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。该头孢米诺钠结晶化合物具有较好的溶出效果。

CN102942576A公开了一种头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法，所述的头孢米诺钠新晶型化合物用粉末X射线衍射测定法测定以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无特征衍射峰，该新型结晶形式为无定型，在171℃-173℃的温度下熔融。此结晶形式的药品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不仅具有更好的溶解稳定性，而且利用新型冷冻干燥技术，操作简便，适用于工业化生产；能够解决现有技术制得的头孢米诺钠晶体溶解速度慢，稳定性差，长时间放置有固体析出的缺陷。

为了获得一种性能更优良的头孢米诺钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢米诺钠化合物，所述的头孢米诺钠化合物具有更好的稳定性和流动性，有利于分装和提高装量的精确性，以及提高患者的用药安全。

本发明的第二目的在于提供上述的头孢米诺钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述头孢米诺钠化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供上述药物组合物的制备方法。

为了实现上述目的，特采用以下技术方案：

一种头孢米诺钠化合物，所述头孢米诺钠化合物的结构式为：

所述头孢米诺钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

化合物不同的固态内部分子排列方式，导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、流动性也各有差异。据于此，发明人试图通过改变头孢米诺钠化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善头孢米诺钠化合物的理化性能，以期得到一种理化性能更好的头孢米诺钠化合物。

本发明提供的头孢米诺钠化合物与现有技术的头孢米诺钠相比具有更高的晶格能，其晶格对头孢米诺钠分子的束缚性更强，从而提高了头孢米诺钠化合物的稳定性。发明人通过稳定性实验，结果表明本发明所提供的头孢米诺钠化合物与现有技术的头孢米诺钠的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。

另外，发明人通过流动性实验意外地发现，本发明提供的头孢米诺钠与现有技术相比，流动性好，易于分装，并且易于提高装量的精确度，理化性能良好。

一种所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为7-10ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至4.5-5.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1.5Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在10～25rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的3～4倍，滴加完后放压，降温至0～5℃，静置1-2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。

本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到了一种全新的头孢米诺钠化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的头孢米诺钠化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的头孢米诺钠不同。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

所述的头孢米诺钠化合物的制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

所述的头孢米诺钠化合物的制备方法中，得到的白色微晶粉末的粒径为75～150μm。

本发明还提供了一种含有所述的头孢米诺钠化合物的药物组合物。

本发明通过改变头孢米诺钠化合物的固体结构，得到的头孢米诺钠化合物具有更高的储存稳定性和流动性，进而改善了含头孢米诺钠化合物的药物组合物的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全，并且由于头孢米诺钠优良的流动性，头孢米诺钠在与其它药物制成药物组合物的过程中，更易混合均匀和分装。

本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，如液体制剂、固体制剂，优选的，述药物组合物为无菌粉针剂。

按重量份计，所述无菌粉针剂包括头孢米诺钠化合物99.5-99.9份，苯甲酸钠0.1-0.5份。

优选的，所述无菌粉针剂包括头孢米诺钠化合物99.8-99.9份，苯甲酸钠0.1-0.2份。

本发明还提供了一种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为7-10ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至4.5-5.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1.5Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在10～25rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的3～4倍，滴加完后放压，降温至0～5℃，静置1-2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述步骤（1）中，得到的白色微晶粉末的粒径为75～150μm。

所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体如苯甲酸钠通过无菌分装制成无菌粉针剂。

本发明中，所述的无菌粉针剂可采用现有技术的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

与现有技术相比，本发明提供的头孢米诺钠化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的头孢米诺钠化合物长时间储存杂质含量少，具有更好的储存稳定性和流动性；

（2）本发明的含有头孢米诺钠的药物组合物储存稳定性好，混合均匀，易于分装，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的头孢米诺钠化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

头孢米诺钠化合物的制备方法：

所述的制备方法包括如下步骤：取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为7ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至4.5，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，搅拌30min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1.5Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在25rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的3倍，滴加完后放压，降温至0℃，静置2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。收率69.8%，HPLC含量99.85%。粒径为75～150μm。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

头孢米诺钠化合物的制备方法：

所述的制备方法包括如下步骤：取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为10ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至5.5，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌35min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在10rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的4倍，滴加完后放压，降温至5℃，静置1h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。收率70.2%，HPLC含量99.87%。粒径为75～150μm。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

头孢米诺钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的头孢米诺钠99.5g、苯甲酸钠0.5g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含头孢米诺钠0.25g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

头孢米诺钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的头孢米诺钠99.8g、苯甲酸钠0.2g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含头孢米诺钠0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例5

头孢米诺钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的头孢米诺钠99.9g、苯甲酸钠0.1g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含头孢米诺钠0.75g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的头孢米诺钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂

二甲亚砜

乙醚

其它有关物质

实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定
				实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的头孢米诺钠的稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表2、加速试验含量测定结果

0个月

1个月

3个月

6个月

9个月

12个月

1

99.9％

99.9％

99.8％

99.6％

99.4％

99.0%

2

100.0％

100.0％

99.9％

99.7％

99.5％

98.9%

3

100.3％

100.1％

99.8％

99.4％

98.3％

97.5%

4

100.1％

100.0％

99.6％

99.1％

98.2％

97.2%

表3、长期试验含量测定结果

0个月

3个月

6个月

9个月

15个月

24个月

1

99.9％

99.9％

99.9％

99.8％

99.7％

99.1％

2

100.0％

100.0％

99.9％

99.8％

99.7％

99.0％

3

100.3％

100.2％

99.9％

99.6％

98.5％

97.7％

4

100.1％

100.0％

99.7％

99.5％

98.3％

97.4％

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例2的产品；

样品3为参照CN102643295A实施例1制备的头孢米诺钠，HPLC为99.86%；

样品4为参照CN102321100A实施例1制备的头孢米诺钠，HPLC为99.95%；

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的头孢米诺钠的加速、长期试验中头孢米诺钠纯度含量变化小，稳定性更好。

实验例3

本试验例考察了本发明提供的头孢米诺钠化合物的流动性。

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα==H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表4。

表4

	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5
						H	2.11cm	2.03cm	3.11cm	3.21cm	3.00cm
R	3cm	3cm	3cm	3cm	3cm
						α	35°	34°	46°	47°	45°

其中样品1为实施例1产品；

样品2为实施例2产品；

样品3为参照CN102643295A实施例1制备的头孢米诺钠；

样品4为参照CN102321100A实施例1制备的头孢米诺钠；

样品5为市售的头孢米诺钠，产自湖北威得利化学科技有限责任公司。

从表4可知，与现有技术中的头孢米诺钠相比，本发明所制备的头孢米诺钠化合物具有非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。

Claims (7)

1.一种头孢米诺钠化合物，其特征在于，所述头孢米诺钠化合物的结构式为：

所述头孢米诺钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为7-10ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至4.5-5.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1.5Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在10～25rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的3～4倍，滴加完后放压，降温至0～5℃，静置1-2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。

3.一种含有权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的药物组合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为无菌粉针剂。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述无菌粉针剂包括头孢米诺钠化合物99.5-99.9份，苯甲酸钠0.1-0.5份。

6.一种权利要求3所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）取头孢米诺钠原料药，加入二甲亚砜，二甲亚砜的体积用量和头孢米诺钠的质量比为7-10ml：1g，搅拌至全部溶解，调节pH至4.5-5.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1.5Mpa并搅拌的条件下滴加乙醚，搅拌转速控制在10～25rmp，乙醚的用量为二甲亚砜的体积的3～4倍，滴加完后放压，降温至0～5℃，静置1-2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与苯甲酸钠通过无菌分装制成无菌粉针剂。

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