CN103232477B

CN103232477B - 一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物

Info

Publication number: CN103232477B
Application number: CN201310167047.2A
Authority: CN
Inventors: 闫晓晔; 梁宏平
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Guangzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd.; HAINAN JINXING PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2033-05-08
Also published as: CN103232477A

Abstract

本发明提供了一种盐酸头孢替安化合物，所述盐酸头孢替安化合物的结构式为：

Description

一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢替安化合物、该盐酸头孢替安化合物的制备方法及其药物组合物。

背景技术

盐酸头孢替安，英文名称为Cefotiam Hydrochoride，其化学名称为（(6R,7R)[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰胺基]-3[[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-基]硫甲基]-8-氧-5-硫-1-氮二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐）；分子量为562.08。

头孢替安是由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉（cefazolin）接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床使用的二盐酸盐静注给药主要用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温（>50℃）的条件下，往往发生降解和聚合作反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。

CN 102746324 A公开了一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。该方法水溶解盐酸头孢替安钠粗品加入注射用活性炭除热源，然后加入丙酮进行重结晶，所得晶体经乙醚或甲基叔丁基醚浆洗后，过滤再经通水饱和氮气抽滤，减压干燥后得到低有机残留的、无热原、纯度高的头孢替安无菌粉。

CN201010100845.X提供一种盐酸头孢替安化合物,通过特别设计的酸碱转化和大孔吸附树脂吸附的方法,即可达到精制纯化的目的,最终得到高纯度的盐酸头孢替安化合物,优化了制剂产品质量,保障了临床用药的安全。

CN200910017959.5公开了一种盐酸头孢替安化合物,包括将2-氨基噻唑-4-乙酸与甲酸反应,生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸,再加入7-ACMT和三乙胺,以N,N-二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂,以对甲苯磺酰氯为催化剂,搅拌反应,再加入盐酸,制得盐酸头孢替安。

CN201110072640.X公开了一种包括如下处理步骤的盐酸头孢替安的方法:步骤1),将原料盐酸头孢替安溶于水中,用酸性盐类物质进行处理,然后降温,将析出的沉淀过滤掉,获得含水滤液;步骤2),向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得含有盐酸头孢替安的水溶液;步骤3),向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得提纯的盐酸头孢替安。本发明方法所得到的盐酸头孢替安精制品的头孢替安含量不低于86%,高分子杂质含量小于0.3%,由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

上述专利以及现有技术中的盐酸头孢替安的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，为了获得一种性能更优良的盐酸头孢替安化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安化合物，该盐酸头孢替安化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述盐酸头孢替安化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸头孢替安化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸头孢替安化合物，所述盐酸头孢替安化合物的结构式为：

所述盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

由于同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型的化合物，其晶格对分子的束缚力大小的不同从而导致其稳定性也不同。据于此，发明人试图通过改变盐酸头孢替安化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善盐酸头孢替安化合物的稳定性，以期得到一种理化性能更好的盐酸头孢替安化合物。

本发明提供的盐酸头孢替安化合物与现有技术的盐酸头孢替安相比具有更高的晶格能，其晶格对盐酸头孢替安分子的束缚性更强，从而提高了盐酸头孢替安化合物的稳定性。发明人通过稳定性实验，结果表明本发明所提供的盐酸头孢替安化合物的特殊结晶形式与现有技术的盐酸头孢替安的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。

另外，发明人通过吸湿性实验意外地发现，本发明提供的盐酸头孢替安与现有技术相比，不易吸湿性，理化性能良好。

本发明还提供了一种所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法，所述制备方法包括：将盐酸头孢替安原料药溶于60-70℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌20-30分钟，缓慢加入60-70℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/10～1/12，继续保温搅拌20-30分钟，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中滴加丙酮，降温至0-5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得淡黄色微晶粉末。

本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到了一种具有全新晶型的盐酸头孢替安化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的盐酸头孢替安化合物的固体内部分子结构与现有技术中的盐酸头孢替安化合物不同。

上述制备方法中，所述丙酮的体积与二甲亚砜的体积比为3-5：1。

上述制备方法中，所述的磁处理为：将溶液以5～10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

本发明中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

另外，本发明还提供了一种含有所述的盐酸头孢替安的药物组合物。

本发明通过改变盐酸头孢替安化合物的固体结构，得到的盐酸头孢替安化合物具有更高的储存稳定性，进而改善了含有盐酸头孢替安化合物的药物组合物的储存稳定性，与现有技术的盐酸头孢替安药物组合物相比，本发明提供的含有盐酸头孢替安的药物组合物具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，如液体制剂、固体制剂，优选的，所述药物组合物为粉针剂，更优选的，所述药物组合物为无菌粉针剂和冻干粉针剂。

优选的，所述无菌粉针剂包括盐酸头孢替安和碳酸钠，所述盐酸头孢替安和碳酸钠的重量比为1：0.2～0.4。

更优选的，所述盐酸头孢替安和碳酸钠的重量比为1：0.2～0.3。

最优选的，所述盐酸头孢替安和碳酸钠的重量比为1：0.3。

优选的，所述冻干粉针剂包括盐酸头孢替安和甘露醇，所述盐酸头孢替安和甘露醇的重量比为1：0.8-1.2。

更优选的，所述冻干粉针剂包括盐酸头孢替安和甘露醇，所述盐酸头孢替安和甘露醇的重量比为1：1。

一种前面所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将盐酸头孢替安原料药溶于60-70℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌20-30分钟，缓慢加入60-70℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/10～1/12，继续保温搅拌20-30分钟，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中滴加丙酮，降温至0-5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得淡黄色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的淡黄色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述步骤（2）中，将淡黄色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂，或者将淡黄色微晶粉末与药学上可接受的载体通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。

本发明中，所述的无菌粉针剂和冻干粉针剂可采用现有技术的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

与现有技术相比，本发明提供的盐酸头孢替安化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的盐酸头孢替安化合物长时间储存杂质含量少，不易吸湿，储存稳定性好；

（2）本发明的含有盐酸头孢替安的药物组合物储存稳定性好，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢替安化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

盐酸头孢替安化合物的制备：

将盐酸头孢替安原料药50g溶于60℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌20分钟，缓慢加入60℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/10，继续保温搅拌20分钟，将溶液以5m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直，处理完的溶液中加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，搅拌20min，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中滴加丙酮，所述丙酮的体积与二甲亚砜的体积比为5：1，降温至5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥4h，即得淡黄色微晶粉末。收率68.8%，HPLC含量99.83%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

盐酸头孢替安化合物的制备：

将盐酸头孢替安原料药50g溶于70℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌30分钟，缓慢加入70℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/12，继续保温搅拌30分钟，将溶液以10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直，处理完的溶液中加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌20min，过滤，得到澄清溶液，活性炭脱色，过滤，向澄清溶液中滴加丙酮，所述丙酮的体积与二甲亚砜的体积比为3：1，降温至0℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2h，即得淡黄色微晶粉末。收率70.4%，HPLC含量99.81%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的盐酸头孢替安100g、碳酸钠20g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含盐酸头孢替安0.25g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的盐酸头孢替安100g、碳酸钠40g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含盐酸头孢替安0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例5

盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的盐酸头孢替安100g、碳酸钠30g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含盐酸头孢替安1.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例6

盐酸头孢替安冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入处方量的盐酸头孢替安，搅拌至完全溶解后。加入处方量的甘露醇，继续搅拌使溶解成澄明溶液。用0.1mol/L的盐酸溶液调节药液pH值至4.5，补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例7

盐酸头孢替安冻干粉针剂

实施例8

盐酸头孢替安冻干粉针剂

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的盐酸头孢替安中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1 有关物质的检验结果

制剂	二甲亚砜	丙酮	其它有关物质
				实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的盐酸头孢替安的稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表2、加速试验含量测定结果

	0个月	1个月	3个月	6个月	9个月	12个月
							1	99.97%	99.97%	99.95%	99.92%	99.88%	99.79%
2	99.99%	99.98%	99.95%	99.93%	99.87%	99.80%
							3	99.78%	99.77%	99.70%	99.60%	99.03%	98.12%
4	99.95%	99.93%	99.85%	99.52%	98.95%	98.04%

表3、长期试验含量测定结果

	0个月	3个月	6个月	9个月	15个月	24个月
							1	99.97%	99.96%	99.94%	99.91%	99.87%	99.80%
2	99.99%	99.98%	99.95%	99.92%	99.87%	99.81%
							3	99.78%	99.78%	99.70%	99.60%	99.02%	98.10%
4	99.95%	99.94%	99.85%	99.51%	98.94%	98.02%

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例2的产品；

样品3为参照CN101584665A实施例1制备的盐酸头孢替安，HPLC为99.78%；

样品4为参照CN102746324A实施例1制备的盐酸头孢替安，HPLC为99.95%；

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的盐酸头孢替安的稳定性更好。

实验例3

本试验例考察了本发明提供的盐酸头孢替安化合物的吸湿性。

本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表4。

表4

其中：样品1为实施例1产品；

样品2为实施例2产品；

样品3为参照CN101584665A实施例1制备的盐酸头孢替安；

样品4为参照CN102746324A实施例1制备的盐酸头孢替安；

样品5为市售的盐酸头孢替安，产自湖北威得利化学科技有限责任公司。

从表2可知，相对于现有技术中的头孢唑肟钠，本发明所制备的盐酸头孢替安化合物吸湿性小。

Claims

1.一种盐酸头孢替安化合物，其特征在于，所述盐酸头孢替安化合物的结构式为：

2.一种权利要求1所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将盐酸头孢替安原料药溶于60-70℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌20-30分钟，缓慢加入60-70℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/10～1/12，继续保温搅拌20-30分钟，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中滴加丙酮，降温至0-5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得淡黄色微晶粉末。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮的体积与二甲亚砜的体积比为3-5：1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的磁处理为：将溶液以5～10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。

5.一种含有权利要求1所述的盐酸头孢替安的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为无菌粉针剂或冻干粉针剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述无菌粉针剂包括盐酸头孢替安和碳酸钠，所述盐酸头孢替安和碳酸钠的重量比为1：0.2～0.4。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂包括盐酸头孢替安和甘露醇，所述盐酸头孢替安和甘露醇的重量比为1：0.8-1.2。

8.一种权利要求5所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将淡黄色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂，或者将淡黄色微晶粉末与药学上可接受的载体通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。