CN113045611A - 一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，属于抗生素提取生产领域。本发明以盐酸林可霉素干粉为起始物料，用盐析重结晶法和大孔树脂吸附法相结合，并进行适当优化，利用盐酸林可霉素A与B组分、杂质B等在一定的pH缓冲能力的盐溶液中极性不同及盐析重结晶原理，从而达到降林可霉素B组分和杂质B等，得到高纯度盐酸林可霉素的目的。盐析重结晶法可有效降低杂质B、林可霉素B组分等杂质含量，大孔树脂吸附可有效降低无机盐含量。
Description
技术领域
本发明属于抗生素提取生产领域，具体涉及一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，本发明还提供了适合工业化生产高纯度盐酸林可霉素的方法。
背景技术
林可霉素，国外称林肯霉素(Lincomycin)，又叫洁霉素，是林肯链霉菌林肯变种Streptomyces lincolnensis产生的一种林可胺类碱性抗生素。林可霉素及由其化学半合成的下游产品克林霉素(Clindamycin)是临床广泛应用多年疗效明显的一种高效广谱抗生素，作用和红霉素相似，不必做皮试，对格兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌作用强，使用于骨髓炎、败血症、呼吸系统和软组织感染等。本品对骨的穿透能力很强，是骨髓炎的首选良药。
盐酸林可霉素(分子式：C18H34N2O6S·HCl·H2O)，其分子量是461.02，分子结构式如下：
林可霉素(以下简称LCM)因取代基团R的不同而分为A、B、C、D、K、S六种组份，在发酵过程中有不同程度的表达。主要为A组分，其中A组份占80％以上；B组份占5～10％，B组份的临床疗效仅为A组份的20％，且其毒性较大；其余4种组份的总量不超过1％，疗效与A组份相似。B组份的衍生物的临床应用有很大的副作用，特别是对肠、肝、肾功能影响较大。因此，林可霉素B组份在其质量控制中占有重要地位。在直接作为药用的林可霉素产品中，要求B组份含量低于5％，而利用林可霉素作原料生产衍生物时，一般希望B组份含量低于3％。目前市售盐酸林可霉素的B组分一般在3％左右、杂质B一般在0.4％左右，原研单位为辉瑞制药，其杂质B控制在0.15％以下。由于林可霉素B组分与A组分在结构上只相差一个甲基，故其理化性质较为接近，而且杂质B在HPLC图谱中位于林可霉素主峰后，更加难以去除。
CN109481397A公开了一种盐酸林可霉素注射液及其制备方法，但其重点在降低盐酸林可霉素注射液中林可霉素B含量，对其他杂质尤其是杂质B未深入研究，通过其实施案例，林可霉素B含量可降低至1.5％-3.5％，这与原研单位辉瑞制药的质量(T58764批次杂质B 0.14％、林可霉素B 0.1％)仍有较大差距。
CN109134556A公开了一种林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其通过采用碱性氯化钠溶液、控制盐酸林可霉素的反应温度、控制盐酸林可霉素结晶温度以及调节结晶母液的极性的方法来去除盐酸林可霉素中的盐酸林可霉素B组分。但其重点仅仅在降低盐酸林可霉素原料药中林可霉素B含量，对其他杂质尤其是杂质B未深入研究，通过其实施案例，林可霉素B含量可降低至1.98％-5.31％，这与原研单位辉瑞制药的质量(T58764批次杂质B0.14％、林可霉素B 0.1％)仍有较大差距。
因此，迫切需要开发一种既能显著降低杂质B等杂质，又能降低B组分含量，还能有效降低无机盐含量的高纯度盐酸林可霉素的制备方法，进而打破外国药企垄断，确保百姓用药安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，显著降低了杂质B等杂质组分，林可霉素B含量均降至0.1％以下，还能有效降低无机盐含量，进而打破外国药企垄断，确保百姓用药安全。
本发明的另一目的在于，随着国家医药改革政策的逐步落地，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，进行质量一致性评价及相关工作已经迫在眉睫。我国是制药大国，但并非制药强国。为了提高药品的有效性，保证百姓用药安全、有效、可及，提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化，推进医药产业供给侧结构性改革，必须坚定不移地通过创新提高原料药水平，从源头提高制剂水平。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：以盐酸林可霉素干粉为起始物料，用盐析重结晶法和大孔树脂吸附法相结合，并进行适当优化，利用盐酸林可霉素A与B组分、杂质B等在一定的pH缓冲能力的盐溶液中极性不同及盐析重结晶原理，从而达到显著降低了杂质B等杂质组分、林可霉素B含量均降至0.1％以下、得到高纯度盐酸林可霉素(林可霉素含量≥90％、林可霉素B≤0.1％、杂质B≤0.2％)的目的。
盐析重结晶法可有效降低杂质B、林可霉素B等杂质含量，大孔树脂吸附可有效降低无机盐含量。
为实现上述目的，本发明提供一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在溶解罐中，加入盐酸林可霉素干粉和磷酸二氢钾缓冲液，搅拌溶解至澄清；
(2)加入氯化钠配制成饱和氯化钠溶液，搅拌保温，然后降温结晶，离心过滤，得到中间体湿品1，并重复前述操作2～4次，得到中间体湿品2；
(3)用纯化水溶解中间体湿品2，调节pH值呈碱性；
(4)通过树脂柱吸附，甲醇解析，减压浓缩，得到浓缩液；
(5)将浓缩液调节pH值呈酸性，加入活性炭，负压过滤，得到脱色液；
(6)将脱色液蒸馏，降温结晶，结晶液离心过滤，干燥，即得高纯度盐酸林可霉素。
在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述磷酸二氢钾缓冲液的浓度为40～60g/L，所述盐酸林可霉素干粉与磷酸二氢钾缓冲液的质量比是1：1～1.3，所述搅拌温度为60～85℃。
在一优选的实施方式中，步骤(2)中，所述饱和氯化钠溶液浓度为28～33g/100mL，并在60～85℃搅拌保温30-50min。
进一步的，步骤(2)中，所述降温结晶过程为：待温度降至45℃时开始离心过滤，所述离心处理的转速为1000～1500r/min，得到中间体湿品1，并将中间体湿品1重新投入溶解罐，重复前述操作2～4次，得到中间体湿品2。
在一优选的实施方式中，步骤(3)中，将中间体湿品2在纯化水中溶解到3～10万u/ml，再用10％～30％质量百分比的NaOH溶液调节pH至8.5～11.5，此处的目的是：上样液浓度越低越利于吸附,树脂吸附量与溶液pH有关，碱性化合物在碱性液中易于吸附，所以根据所要处理的物质调节溶液的pH以达到最佳的吸附效果。
在一优选的实施方式中，步骤(4)中，树脂柱吸附的参数为：
树脂柱为LX-22树脂；上样量为60～150g/L树脂；吸附流速＜5BV/h。进一步的，步骤(4)中，所述甲醇的用量为1～3倍树脂体积，解析液温度60～80℃，减压浓缩至25～35万u/mL，此处的目的是：利用甲醇进行解析，解析后浓度较低，浓缩后增加了溶液内的浓度，可以提高结晶的生产效率，提高收率。
在一优选的实施方式中，步骤(5)中,用浓度为36.0％～38.0％的浓盐酸调节浓缩液的pH至2.5～3.5，并按1～5kg/m3的添加量在酸性溶液中加入活性炭，并在45～55℃条件下，搅拌保温30～50min，过滤收集脱色液，活性炭脱色可以去除热源和吸附一部分有机杂质，影响脱色效果的主要因素有溶液的pH、温度、脱色时间有关系，活性炭脱色效果在水中最强，不同型号的活性炭有自己合适的pH范围,一般情况下,酸性条件下脱色效果好，且调节浓缩液的pH为下一步结晶做准备。
在一优选的实施方式中，步骤(6)中，在脱色液中加入其体积2～5倍的正丁醇，盐酸林可霉素是在酸性条件下结晶，脱色液中加入正丁醇的目的是：正丁醇对盐酸林可霉素的溶解度较低，对溶液进行减压蒸发，由于正丁醇与水共沸，将脱色液中的水蒸发，使结晶溶液浓缩至过饱和从而析出晶体；在60～80℃温度，≤-0.07Mp条件下进行蒸馏，待馏出晶体时，降温至15～25℃结晶，结晶液离心过滤，所述离离心处理的转速为1000～1500r/min，即可得到盐酸林可霉素湿品。
进一步的，步骤(6)中，将盐酸林可霉素湿品控制在60～70℃干燥，即得高纯度盐酸林可霉素。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、由于采用了盐析重结晶法，利用盐酸林可霉素A与B组分、杂质B等在一定的pH缓冲能力的盐溶液中极性不同及盐析重结晶原理，从而达到降低杂质林可霉素B组分、杂质B等杂质含量的目的。克服现有技术中主峰后杂质(杂质B等)跟林可霉素主峰较近，难以去除的缺陷，并且解决了现有去除杂质B的技术中，工艺复杂、有机溶剂消耗大、能耗高、废水排放多且难于处理等问题。并且，在显著降低杂质B等杂质的同时，还能有效降低林可霉素B，简化工艺流程，提升除杂效率。
2、由于采用了大孔树脂吸附，可有效降低无机盐含量。并且在整个反应过程中，用水做溶剂而不使用有机溶剂。仅需添加无机盐(氯化钠、磷酸二氢钾)，可以达到减少有机溶剂使用量、降低废水排放量、节约能源使用量的效果。
3、采用本发明完整技术方案制备的高纯度盐酸林可霉素，可以达到林可霉素含量≥90％、林可霉素B≤0.1％、杂质B≤0.2％的纯度，与原研药质量相当，可以提高药品的有效性，保证百姓用药安全、有效、可及，进一步提升医药行业发展质量，打破外国药企垄断。
4、本发明收率控制在75.9％～90.1％，具有较好的经济效益。
附图说明
图1是根据本发明实施例1方案，经过2次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量92.1％、林可霉素B 0.02％、杂质B 0.16％；
图2是根据本发明实施例2方案，经过3次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量91.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B 0.12％；
图3是根据本发明实施例3方案，经过2次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量91.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B 0.1％；
图4是根据本发明实施例4方案，经过4次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量91.1％、林可霉素B 0.02％、杂质B 0.1％；
图5是根据本发明实施例5方案，经过3次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量90.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B 0.1％；
图6是根据本发明实施例6方案，经过4次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量90.9％、林可霉素B 0.02％、杂质B 0.1％；
图7是根据本发明实例一的对比例方案，在其他相同条件下，只经过1次重结晶，制备得到的盐酸林可霉素高效液相色谱图，其中盐酸林可霉素含量88.1％、林可霉素B2.8％、杂质B 0.3％；
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。
在本方案实施例中，所述盐酸林可霉素干粉为天方药业生产的符合《中国药典》质量标准的盐酸林可霉素原料药；
所述树脂选自西安蓝晓科技生产的LX-22型大孔吸附树脂，大规模生产制备时，也可选用其他吸附量及解析率相近的树脂；
树脂柱吸附试验流速为2m3/h，据树脂装量的不同，具体制备时可选用不同范围流速。
所述甲醇选自工业甲醇，含量≥99.5％；所述盐酸为试剂级浓盐酸，浓度为36.0％～38.0％；所述正丁醇含量≥99.0％。
实验条件：
方法：高效液相色谱法(HPLC)
色谱柱：250mm×4.6mm×5μm，顶端封尾碱基去活的辛烷基甲硅烷基硅胶为填充剂；
pH6.1缓冲液：(取34g浓磷酸溶解于900ml的色谱级纯化水中，用浓氨水调pH值至6.1，再用色谱级纯化水稀释至1000ml)；
流动相：甲醇：乙腈：缓冲液＝8:17:75(V:V:V)
柱温：50℃
检测波长：210nm；
进样量：20μl。
本申请实施例通过提供一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，解决现有技术中杂质B等跟林可霉素主峰较近，难以去除的缺陷，并且解决了现有去除杂质B的技术中，工艺复杂、有机溶剂消耗大、能耗高、废水排放多且难于处理等问题。并且，在降低杂质B的同时，还能有效降低林可霉素B，简化工艺流程，提升除杂效率。另外，利用大孔树脂吸附还可有效降低无机盐含量。与原研药质量相当，可以打破外国药企垄断，确保百姓用药安全。
本申请实施例中的技术方案为解决上述问题，总体思路如下：
实施例1
1)称量16.5kg磷酸二氢钾加入330L纯化水，称取390.97kg盐酸林可霉素干粉，升温至72.7℃，保温融解至澄清，缓慢加入100kg氯化钠，69.3℃搅拌保温35min后降温结晶，待温度降至42.7℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐，按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分后折干，kg)＝1:1.128，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液，重复1)操作步骤2次,共得到380.9kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将380.9kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至64116u/ml，12％NaOH溶液调pH 10.27；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用2500L甲醇解析，解析液温度66.2℃条件下减压浓缩至264356u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH3.17，加入1.5kg活性炭，51.6℃搅拌保温35min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入3000L正丁醇，控制70.3℃，-0.088Mpa蒸馏；待馏出晶体时降温至22.7℃，结晶液以1000r/min转速离心过滤，得到366.7kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在65.1℃干燥，即得352.3kg高纯度盐酸林可霉素，收率90.1％，其中盐酸林可霉素含量92.1％、林可霉素B 0.02％、杂质B 0.16％。
实施例2：
1)称量16.5kg磷酸二氢钾加入330L纯化水，称取386.86kg盐酸林可霉素干粉，升温至63.6℃，保温融解至澄清，缓慢加入100kg氯化钠，68.3℃搅拌保温30min后降温结晶，待温度降至41.2℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:1.116，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤3次,共得到350.6kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将350.6kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至72371u/ml，用15％NaOH溶液调pH10.56；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用2300L甲醇解析，解析液温度70.9℃条件下减压浓缩至279535u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH 2.86，加入1kg活性炭，52.3℃搅拌保温30min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入2200L正丁醇，控制64.3℃，-0.09Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至22.7℃，结晶液以1200r/min转速离心过滤，得到341.4kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在63.7℃干燥，即得331.5Kg高纯度盐酸林可霉素，收率85.68％，其中盐酸林可霉素91.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B0.12％。
实施例3：
1)称量16.5kg磷酸二氢钾加入330L纯化水，称取397.32kg盐酸林可霉素干粉，升温至78.6℃，保温融解至澄清，缓慢加入100kg氯化钠，71.1℃搅拌保温30min后降温结晶，待温度降至43.5℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐按照纯化水(L)：纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:1.146，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤2次,共得到369.8kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将369.8kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至59513u/ml，用17％NaOH溶液调pH9.78；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用2900L甲醇解析，解析液温度65.7℃条件下减压浓缩至276779u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH2.93，加入1kg活性炭，51.1℃搅拌保温30min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入2200L正丁醇，控制75.6℃，-0.088Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至23.7℃，结晶液以1000r/min转速离心过滤，得到357.7kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在69.1℃干燥，即得343.9Kg高纯度盐酸林可霉素，收率89.55％，其中盐酸林可霉素91.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B 0.1％。
实施例4：
1)称量9kg磷酸二氢钾加入180L纯化水，称取200kg盐酸林可霉素干粉，升温至72.1℃，保温融解至澄清，缓慢加入55kg氯化钠，68.0℃搅拌保温30min后降温结晶，待温度降至43.2℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:1.058，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤4次,共得到172.4kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将172.4kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至50671u/ml，用24％NaOH溶液调pH10.1；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用2300L甲醇解析，解析液温度67.6℃条件下减压浓缩至286351u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH2.73，加入1kg活性炭，52.3℃搅拌保温35min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入1200L正丁醇，控制64.7℃，-0.093Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至21.2℃，结晶液以1000r/min转速离心过滤，得到159.8kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在62.0℃干燥，即得151.8高纯度盐酸林可霉素，收率75.9％，其中盐酸林可霉素91.1％、林可霉素B 0.02％、杂质B 0.1％。
实施例5：
1)称量25kg磷酸二氢钾加入500L纯化水，称取534.67kg盐酸林可霉素干粉，升温至79.1℃，保温融解至澄清，缓慢加入150kg氯化钠，77.2℃搅拌保温35min后降温结晶，待温度降至43.7℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:10184，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤3次,共得到479.7kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将479.7kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至56797u/ml，用17％NaOH溶液调pH10.3；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用11500L甲醇解析，解析液温度73.8℃条件下减压浓缩至284185u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH3.13，加入2kg活性炭，53.1℃搅拌保温30min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入3300L正丁醇，控制64.3℃，-0.091Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至23.2℃，结晶液以1200r/min转速离心过滤，得到467.6kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在67.3℃干燥，即得448.4高纯度盐酸林可霉素，收率83.86％，其中盐酸林可霉素90.8％、林可霉素B 0.03％、杂质B 0.1％。
实施例6：
1)称量12.5kg磷酸二氢钾加入250L纯化水，称取280.16kg盐酸林可霉素干粉，升温至66.3℃，保温融解至澄清，缓慢加入75kg氯化钠，69.8℃搅拌保温30min后降温结晶，待温度降至39.4℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)将过滤得到的中间体湿品1重新投入溶解罐，按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:1.067，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤4次,共得到237.6kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将237.6kg盐酸林可霉素中间体湿品2，用纯化水溶解至52467u/ml，用12％NaOH溶液调pH9.8；
4)将上述溶液流经过LX-22树脂柱吸附林可霉素，用4800L甲醇解析，将解析液温度74.3℃条件下减压浓缩至266994u/ml；
5)浓缩液用浓盐酸调pH3.11，加入1.5kg活性炭，51.8℃搅拌保温30min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入1800L正丁醇，控制60-80℃，-0.086Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至23.2℃，结晶液以1000r/min转速离心过滤，得到237.1kg盐酸林可霉素湿品；
7)将盐酸林可霉素湿品控制在65.9℃干燥，即得226.2kg高纯度盐酸林可霉素，收率80.74％，其中盐酸林可霉素90.9％、林可霉素B 0.02％、杂质B0.1％。
对比例(与实施例1比，只经过1次重结晶，其他条件相同)：
1)称量16.5kg磷酸二氢钾加入330L纯化水，称取390.97kg盐酸林可霉素干粉，升温至72.7℃，保温融解至澄清，缓慢加入100kg氯化钠，69.3℃搅拌保温35min后降温结晶，待温度降至42.7℃时，以1500r/min转速离心过滤，得到中间体湿品1；
2)中间体湿品1重新投入溶解罐按照纯化水(L)：干粉(湿品检测水分折干，kg)＝1:1.128，加入47.62kg/m3磷酸二氢钾，饱和氯化钠溶液重复1)操作步骤1次,得到381.4kg盐酸林可霉素中间体湿品2。
3)将381.4kg盐酸林可霉素中间体湿品2用纯化水溶解至64977u/ml，用12％NaOH溶液调pH 10.27；
4)将上述溶液流经LX-22树脂柱吸附林可霉素，用2500L甲醇解析，解析液温度66.3℃条件下减压浓缩至269535u/ml；
5)浓缩液用盐酸调pH3.11，加入1.5kg活性炭，51.6℃搅拌保温30min，负压过滤，得到脱色液；
6)脱色液加入3000L正丁醇，控制70.3℃，-0.088Mpa真空条件下蒸馏；待馏出晶体时降温至22.7℃，结晶液以1000r/min转速离心过滤，得到380.6kg盐酸林可霉素湿品；
7)盐酸林可霉素湿品控制在65.1℃干燥，即得366.6Kg盐酸林可霉素，收率93.76％，其中盐酸林可霉素88.1％、林可霉素B 2.8％、杂质B 0.3％。
对比例结果显示，在其他相同条件下，只经过1次重结晶，仅得到含量88.1％、林可霉素B 2.8％、杂质B 0.3％的林可霉素，林可霉素B、杂质B含量均高于实施例1数据。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在溶解罐中，加入盐酸林可霉素干粉和磷酸二氢钾缓冲液，搅拌溶解至澄清；
(2)加入氯化钠配制成饱和氯化钠溶液，搅拌保温，然后降温结晶，离心过滤，得到中间体湿品1，并重复前述操作2～4次，得到中间体湿品2；
(3)用纯化水溶解中间体湿品2，调节pH值呈碱性；
(4)通过树脂柱吸附，甲醇解析，减压浓缩，得到浓缩液；
(5)将浓缩液调节pH值呈酸性，加入活性炭，负压过滤，得到脱色液；
(6)将脱色液蒸馏，降温结晶，结晶液离心过滤，干燥，即得高纯度盐酸林可霉素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷酸二氢钾缓冲液的浓度为40～60g/L；所述盐酸林可霉素干粉与磷酸二氢钾缓冲液的质量比是1：1～1.3；所述搅拌温度为60-85℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述饱和氯化钠溶液浓度为28～33g/100mL，并在60～85℃搅拌保温30～50min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述降温结晶过程为：待温度降至45℃时开始离心过滤，所述离心处理的转速为1000～1500r/min，得到中间体湿品1，并将中间体湿品1重新投入溶解罐，重复前述操作2～4次，得到中间体湿品2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将中间体湿品2在纯化水中溶解到3～10万u/ml，再用10％～30％质量百分比的NaOH溶液调节pH至8.5～11.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，树脂柱吸附的参数为：
树脂柱为LX-22树脂；上样量为60～150g/L树脂；吸附流速＜5BV/h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述甲醇的用量为1～3倍树脂体积，解析液温度60～80℃，减压浓缩至25～35万u/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中,用浓度为36.0％～38.0％的浓盐酸调节浓缩液的pH至2.5～3.5，并按1～5kg/m3的添加量在酸性溶液中加入活性炭，并在45～55℃条件下，搅拌保温30～50min，过滤收集脱色液。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，在脱色液中加入其体积2～5倍的正丁醇，在60～80℃温度，≤-0.07Mp条件下进行蒸馏，待馏出晶体时，降温至15～25℃结晶，结晶液离心过滤，所述离离心处理的转速为1000～1500r/min，即可得到盐酸林可霉素湿品。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，将盐酸林可霉素湿品控制在60～70℃干燥，即得高纯度盐酸林可霉素。
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| CN104356179A (zh) * | 2014-10-15 | 2015-02-18 | 江西国药有限责任公司 | 一种盐酸林可霉素提纯工艺 |
| CN104861007A (zh) * | 2015-06-02 | 2015-08-26 | 江苏海阔生物医药有限公司 | 一种利用树脂吸附发酵原液提取林可霉素的方法 |
| CN109134556A (zh) * | 2018-10-18 | 2019-01-04 | 江西国药有限责任公司 | 林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法 |
-
2021
- 2021-03-02 CN CN202110253246.XA patent/CN113045611B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104356179A (zh) * | 2014-10-15 | 2015-02-18 | 江西国药有限责任公司 | 一种盐酸林可霉素提纯工艺 |
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| Title |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115160388A (zh) * | 2022-05-13 | 2022-10-11 | 河北圣雪大成唐山制药有限责任公司 | 一种林可霉素药物共晶及其制备方法 |
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