CN105713004A - 一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，本发明涉及药物制备技术领域，具体公开了一种高品质伊立替康及其纯化方法。本发明通过用布氏漏斗抽滤代替传统的柱层析，解决了现有技术中通过柱层析纯化时溶剂用量大、生产周期长、晶型中包裹杂质多、纯度和收率低、污染环境、成本高、不利于工业化大生产的问题。本发明中提供的方法规模化生产操作简单，溶剂用量少、生产周期短、收率和纯度均得到显著的提高。采用本发明纯化的伊立替康归一化纯度大于99.5％，进一步保证盐酸伊立替康三水合物的质量稳定和用药安全。

Description

一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药制备技术领域，具体涉及一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法。
背景技术
伊立替康(Irinotecan)由日本YakultHonsha研发，于1994年首在日本上市，目前已经在中国、美国、欧洲等100多个国家上市。
伊立替康注射剂在临床上使用的是伊立替康的盐酸盐三水合物，化学名为(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-派啶基派啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物，其结构式如下：
伊立替康盐酸盐三水合物的水溶性及脂溶性均较差，在制备粗品和纯化过程中，容易产生多种杂质，因此，在提纯方面有待进一步改进和提高。
中国发明专利CN200680034594.1公开了伊立替康盐酸盐三水合物的晶型I、晶型II、晶形III和晶形IV，其中晶型I的粉末X射线衍射在2θ为8.21°、10.94°、12.34°、21.240°、22.72°、24.79°和27.68°具有特征峰。该专利中以无定形的伊立替康乙酸盐为原料，以乙醇、盐酸和N-庚烷为结晶体系制备晶型I。
中国发明专利CN200710128122.9公开了一种制备高纯度伊立替康的方法。该方法通过对合成伊立替康中间体7-乙基-10-羟基喜树碱的纯化，与盐酸哌啶基哌啶甲酰氯的结晶除杂，制备纯度较高的伊立替康。但是该方法中用到PtO2催化加氢、三光气在卤代烃溶剂中低温下反应，生产中存在安全隐患。另外该重结晶方法采用一步调pH，在析晶过程中存在包杂现象，需要多次结晶才能获得纯品。
中国发明专利CN200910199041.7公开了一种伊立替康的生产方法，通过纯化中间体SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，将SN-38依次采用甲醇、醋酸、乙醇重结晶，该生产过程中虽然不用柱层析分离纯化，但是获得伊立替康粗品后，后期处理时多次用到大量的有毒溶剂氯仿，不利于绿色生产。
中国发明专利CN200910168729.9公开了一种盐酸伊立替康的纯化方法，通过三种不同结晶体系进行结晶纯化，并采用低温干燥的方法纯化盐酸伊立替康，所纯化的产品中盐酸伊立替康纯度达99.9％以上，总杂质含量不超过0.1％。该纯化方法工艺复杂、成本高，不利于工业化大生产。
由于其三水盐酸盐的结构特殊性，传统工艺中通过柱层析生产周期较长，工作量大，溶剂消耗也大。同时，由于伊立替康对光的敏感性，长时间的柱层析、十多次的萃取或多次重结晶过程对得到高纯度的目标物是不利的。
另外现有技术中通过先纯化中间体SN-38，再进一步缩合反应获得伊立替康粗品，也存在苛刻的反应条件和污染环境的问题。
因此，本领域急需一种操作简单、生产周期短、纯度和收率高、洗脱溶剂用量少、绿色环保、利于工业化大生产的粗品纯化方法。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术中纯化伊立替康粗品的不足，提供了一种高品质伊立替康及其纯化方法，解决了现有技术中通过柱层析纯化时溶剂用量大、生产周期长、晶型中包裹杂质多、纯度低、收率低、污染环境、成本高、不利于工业化大生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)伊立替康粗品预处理：
将伊立替康粗品室温溶解于二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，浓缩、得固体1，备用；
(2)布什漏斗抽滤：
将固体1溶于二氯甲烷溶液中，经装有助滤剂的布什漏斗抽滤，浓缩后得固体2；
(3)分步加酸调pH：
a、一次结晶：将固体2溶解于水中，用盐酸乙醇溶液调pH3～4，加入丙酮，析晶，得固体3；
b、重结晶：将固体3溶解于水中，加入1N盐酸，调pH值1～2，加热溶解，过滤，滤液中加入丙酮，析晶，干燥后得盐酸伊立替康三水合物晶型。
作为优选，步骤1)中伊立替康粗品与二氯甲烷的重量体积比为1:15～18g/ml；浓缩温度为20℃～25℃。
作为优选，步骤2)中助滤剂为硅胶、活性炭、硅藻土、珍珠岩、纤维素中的任意一种或多种混合。
进一步的，所述固体2与助滤剂的重量比为1:8～15。
作为优选，步骤3)a中盐酸乙醇溶液体积比为1:1～2。
作为优选，步骤3)a中固体2与水的重量比为1:4～5；固体2与丙酮的重量比为1:12～13g/ml。
作为优选，步骤3)a中析晶温度为20℃～25℃。
作为优选，步骤3)b中固体3与水的重量比为1:0.8～1；固体3与丙酮的重量体积比为1:12～13g/ml。
作为优选，步骤3)b中加热溶解温度为40℃～45℃。
作为优选，步骤3)b中析晶温度为32℃～36℃。
本发明所述的伊立替康粗品采用现有技术公开的方法制备。
本发明制备盐酸伊立替康三水合物晶型的粉末X射线衍射在2θ为8.21°、10.94°、12.34°、21.240°、22.72°、24.79°和27.68°具有特征峰。与中国发明专利CN200680034594.1公开的伊立替康盐酸盐三水合物的晶型I相同。
本发明与现有技术相比，带来的意料不到的技术效果如下：
1、本发明采用布什漏斗抽滤代替传统柱层析，成功的除去了保留时间约为6.12min的杂质，见图1和图2，极大地缩短生产周期、减少了有机溶剂用量，降低了生产成本，有利于绿化生产，友好环境。
2、本发明提供的制备方法，操作简单、生产周期短，克服了由于伊立替康对光的敏感性，长时间的柱层析，多次萃取和重结晶过程不利于获得高纯度的盐酸伊立替康三水合物晶型的问题。
3、本发明采用分步加酸调pH代替传统的一步调pH，从而克服了有些杂质在析晶过程中包杂在晶体中，不利于获得高品质的盐酸伊立替康三水合物晶型。
4、本发明提供的晶型制备方法，归一化纯度达到99.5％以上，符合原料药的质量标准，因整个过程工艺简单，所获产品质量稳定，便于储存、水中溶解度大、非常适合工业化大生产。
附图说明
图1是本发明实施例1未经过布什漏斗抽滤前HPLC谱图。
图2是本发明实施例1经过布什漏斗抽滤后HPLC谱图。
图3是本发明实施例1盐酸伊立替康三水合物HPLC谱图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
本发明用到的仪器如下：
检测仪器及方法：
高效液相色谱(HPLC)谱图数据采自于高效液相色谱仪：Agilent1260；
色谱柱：C18常规柱；
流动相：甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液；
该缓冲液配制方法如下：取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml，溶解后，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至4.0；
紫外检测波长：254nm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；进样量：20ul。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
室温下，将10g伊立替康粗品，HPLC检测归一化纯度为97.71％，见图1，溶解于165m二氯甲烷中,用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20℃～25℃浓缩得固体1，备用。
将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有130g硅胶的布氏漏斗中抽滤，滤液于20℃～25℃浓缩至干，得固体2，经HPLC检测归一化纯度为98.99％，见图2。
接着将固体2溶解于40g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4，加入丙酮120ml，20℃～25℃析晶，过滤，得固体3。
最后将固体3溶于9g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40～45℃溶解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮120ml，32℃～36℃析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经HPLC检测归一化纯度99.67％，见图3。
实施例2
室温下，将50g伊立替康粗品溶解于750ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20℃～25℃浓缩得固体1，备用。
将固体1溶解于600ml二氯甲烷溶液中，加入装有650g硅藻土的布氏漏斗中抽滤，滤液于20℃～25℃浓缩至干，得固体2。
接着将固体2溶解于200g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4，加入丙酮600ml，20℃～25℃析晶，过滤，得固体3。
最后将固体3溶于45g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40℃～45℃溶解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮600ml，32℃～36℃析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经HPLC检测归一化纯度99.61％。
实施例3
室温下，将10g伊立替康粗品溶解于180ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20℃～25℃浓缩得固体1，备用。
将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有80g活性炭的布氏漏斗中抽滤，滤液于20℃～25℃浓缩至干，得固体2。
接着将固体2溶解于45g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1.5的溶液调pH值至4，加入丙酮125ml，20℃～25℃析晶，过滤，得固体3。
最后将固体3溶于8g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40℃～45℃溶解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮100ml，32℃～36℃析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经HPLC检测归一化纯度99.52％。
实施例4
室温下，将10g伊立替康粗品溶解于160ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20℃～25℃浓缩得固体1，备用。
将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有120g珍珠岩的布氏漏斗中抽滤，滤液于20℃～25℃浓缩至干，得固体2。
接着将固体2溶解于35g水中，用盐酸乙醇体积比为1:2的溶液调pH值至4，加入丙酮120ml，20℃～25℃析晶，过滤，得固体3。
最后将固体3溶于7.5g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40℃～45℃溶解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮110ml，32℃～36℃析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经HPLC检测归一化纯度99.58％。
实施例5
室温下，将10g伊立替康粗品溶解于170ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20℃～25℃浓缩得固体1，备用。
将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有150g纤维素的布氏漏斗中抽滤，滤液于20℃～25℃浓缩至干，得固体2。
接着将固体2溶解于35g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4，加入丙酮125ml，20℃～25℃析晶，过滤，得固体3。
最后将固体3溶于7.5g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40℃～45℃溶解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮110ml，32℃～36℃析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经HPLC检测归一化纯度99.50％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)伊立替康粗品预处理：
将伊立替康粗品室温溶解于二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，浓缩、得固体1，备用；
(2)布什漏斗抽滤：
将固体1溶于二氯甲烷溶液中，经装有助滤剂的布什漏斗抽滤，浓缩后得固体2；
(3)分步加酸调pH：
a、一次结晶：将固体2溶解于水中，用盐酸乙醇溶液调pH3～4，加入丙酮，析晶，得固体3；
b、重结晶：将固体3溶解于水中，加入1N盐酸，调pH值1～2，加热溶解，过滤，滤液中加入丙酮，析晶，干燥后得盐酸伊立替康三水合物晶型。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中伊立替康粗品与二氯甲烷的重量体积比为1:15～18g/ml；浓缩温度为20℃～25℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中助滤剂为硅胶、活性炭、硅藻土、珍珠岩、纤维素中的任意一种或多种混合。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述固体2与助滤剂的重量比为1:8～15。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中盐酸乙醇溶液体积比为1:1～2。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中固体2与水的重量比为1:4～5；固体2与丙酮的重量比为1:12～13g/ml。
7.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中析晶温度为20℃～25℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中固体3与水的重量比为1:0.8～1；固体3与丙酮的重量体积比为1:12～13g/ml。
9.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中加热溶解温度为40℃～45℃。
10.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中析晶温度为32℃～36℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107677734A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种sn-38的uplc分析方法
CN111100135A (zh) * 2019-10-24 2020-05-05 连云港杰瑞药业有限公司 一种盐酸伊立替康的精制方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277694A (zh) * 2005-09-20 2008-10-01 神隆药业新加坡私人有限公司 盐酸伊立替康的新晶形
CN101337966A (zh) * 2007-07-06 2009-01-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备高纯度伊立替康的方法
CN102643283A (zh) * 2012-05-08 2012-08-22 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277694A (zh) * 2005-09-20 2008-10-01 神隆药业新加坡私人有限公司 盐酸伊立替康的新晶形
CN101337966A (zh) * 2007-07-06 2009-01-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备高纯度伊立替康的方法
CN102643283A (zh) * 2012-05-08 2012-08-22 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107677734A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种sn-38的uplc分析方法
CN111100135A (zh) * 2019-10-24 2020-05-05 连云港杰瑞药业有限公司 一种盐酸伊立替康的精制方法

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