CN102643283A - 一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，属于药物化学领域。该方法先制备游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在酰胺和4-二甲氨基吡啶或其盐、或其类似物的存在下发生缩合反应，最后成盐得到终产物。本发明方法避免了使用恶臭、易变色的吡啶参与缩合反应，减少了副反应，避免了因柱层析纯化产品致使周期增加、溶剂量大等缺点，提高了产品的纯度与收率，同时改善了产品的色泽，易于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，属于药物化学领域。
背景技术
盐酸伊立替康是一种治疗结直肠癌的首选药物，具有较喜树碱更强的抗肿瘤活性和较小的神经毒性，且对氟尿嘧啶耐药的患者仍然有效。盐酸伊立替康最初是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司以喜树碱为原料研制开发的，其于1994年在日本首次上市，之后在全球100多个国家上市。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物，其分子式为C33H38N4O6·HCl·3(H2O)，其CAS登录号：136572-09-3，为淡黄色或黄色结晶粉末，其结构式如下：
现有技术中伊立替康的主要合成路线是：4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶作用下缩合得到伊立替康，最后成盐得到目标产物。然后现有技术具有吡啶有恶臭、易氧化变色、高温减压蒸馏易使伊立替康变质等技术缺陷。而现有技术中报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，但是由于盐酸伊立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长的洗脱时间，导致生产周期长，工作量大，不利于规模化生产。而现有技术中报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立替康游离碱基成盐后得到的粗品经过一次重结晶，其纯度、产品溶液的澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。而现有技术中较常用的盐酸伊立替康三水合物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于一种或两种以上混合溶剂，析出的固体干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水合物，这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸伊立替康三水合物产品中仍有吸附水存在，因此产品性质不稳定，易于发生化学变化从而缩短保质期。
发明内容
本发明的技术目的在于提供一种制备高纯度盐酸伊立替康三水合物的方法，以成功地解决上述现有技术所述的技术缺陷，即：缩合反应中避免使用吡啶，在伊立替康精制过程中无需柱层析，缩短生产周期，简化操作，降低成本，成盐后最终得到单杂小于0.1%，纯度大于99.9%的盐酸伊立替康三水合物。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，包括以下步骤：
1）4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.33～0.8当量的三光气（CASRN：32315-10-9）按照每克三光气加入5～20mL的量加入有机介质溶剂中得到三光气的有机介质溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶（CASRN：4897-50-1）作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3～15mL的量加入有机介质溶剂配制成4-哌啶基哌啶的有机介质溶液，并在0～30℃下滴加入三光气的有机介质溶液中，10～40℃下搅拌20～35h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入0.3～1.2mL的量加入有机介质溶剂，以及2.0～4.0当量的碱，20～50℃下搅拌0.5～1.5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯（CASRN：103816-19-9）。其化学反应式如下：
其中，步骤1）中的有机介质溶剂在本步骤中起到反应介质的左右，因此，应当将其理解为现有技术中任何的可以适用于本步骤反应的有机溶剂反应介质：包括但不限于卤代烃、烷/芳烃、醚或其混合物。
进一步地，所述的卤代烃包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其混合物。
所述的烷/芳烃包括但不限于苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
所述的醚包括但不限于石油醚、乙醚、1,4-二氧六环（CASRN：123-91-1）、四氢呋喃、异丙醚或其混合物。
步骤1）中的碱包括无机碱和有机碱。
所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙。
所述的有机碱包括但不限于甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基胺基锂。
2）伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱（CASRN：86639-52-3）、0.7～1.5当量酰胺、0.1～0.6当量的催化剂、1.0～4.0当量的有机碱催化剂，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加2～8 mL的量加入有机介质溶剂，在5～35℃下滴加浓度是0.3～1.5 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的有机介质溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为1.0～2.0当量；加毕，在10～40℃下搅拌5～10 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的烷/芳烃，15～35℃搅拌3～5 h，抽滤即得伊立替康（CASRN：97682-44-5）。其化学反应式如下：
其中，步骤2）中的有机介质溶剂在本步骤中起到反应介质的左右，因此，应当将其理解为现有技术中任何的可以适用于本步骤反应的有机溶剂反应介质：包括但不限于卤代烃、烷/芳烃、醚或其混合物。
进一步地，所述的卤代烃包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其混合物。
所述的烷/芳烃包括但不限于苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
所述的醚包括但不限于石油醚、乙醚、1,4-二氧六环（CASRN：123-91-1）、四氢呋喃、异丙醚或其混合物。
其中，所述的用于产物重结晶的烷/芳烃包括但不限于苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
所述的酰胺在本步骤起到催化剂的作用，其包括但不限于乙酰胺(
，CASRN：60-35-5)、N,N-二甲基甲酰胺（
，CASRN：68-12-2）、N,N-二甲基乙酰胺（，CASRN：127-19-5）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（
，CASRN：80-73-9）、N-甲基吡咯烷酮（，CASRN：872-50-4）等。
所述的催化剂包括但不限于4-二甲氨基吡啶（ ，CASRN：1122-58-3）、2,6-二甲基吡啶（
，CASRN：108-48-5）、4-哌啶基吡啶（
，CASRN：2767-90-0）、4-吡咯烷基吡啶（，CASRN：2456-81-7）、4-苯基吡啶（
，CASRN：939-29-1）、2,6-二叔丁基吡啶（CASRN：585-48-8）等。
所述的有机碱催化剂包括但不限于三乙胺（
，CASRN：121-44-8）、N,N-二异丙基乙胺（
，CASRN：7087-68-5）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(
，CASRN：6674-22-2)、三正丁胺（，CASRN：102-82-9）、三正丙胺（
，CASRN：102-69-2）、咪唑（
，CASRN：288-32-4）、三乙烯二胺（，CASRN：289-57-9）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（
，CASRN：3001-72-7）、N-甲基吗啡啉（
，CASRN：109-02-4）、1,2,2,6,6-五甲基哌啶（
，CASRN：79-55-0）、2,2,6,6-四甲基哌啶（
，CASRN：768-66-1）等。
3）盐酸伊立替康三水合物的制备
于反应瓶中加入伊立替康，10～30℃下以每克伊力替康加入15～30 mL的配比加入水，和以每克伊力替康加入0.2～0.4 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊力替康加入0.1～0.3 g的量加入活性炭，搅拌1～2h，抽滤；滤液在65～85℃下，以每克伊力替康加入0.1～0.3mL的量滴加浓盐酸，搅拌10～20min后，0～10℃放置15～25h，抽滤，干燥，即得产物。
本发明的有益效果在于：
现有技术中伊立替康的主要合成路线是：4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶作用下缩合得到伊立替康，最后成盐得到目标产物。然后现有技术具有吡啶有恶臭、易氧化变色、高温减压蒸馏易使伊立替康变质等技术缺陷。
本发明步骤1）的发明反应条件比现有技术（CN101357900A）更优，其反应温度不需要低温，后处理不需要接触水，避免产物水解，避免减压蒸馏带来的危险，总之操作简便易行，对环境危害少；此外，第1）步纯化后能减少下一步反应产生的杂质，否则下一步纯化更复杂，本发明这种简单的纯化工艺，更低的成本，纯化步骤更能实现本发明的技术目的。
而现有技术中报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，但是由于盐酸伊立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长的洗脱时间，导致生产周期长，工作量大，不利于规模化生产。而现有技术中报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立替康游离碱基成盐后得到的粗品经过一次重结晶，其纯度、产品溶液的澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。而现有技术中较常用的盐酸伊立替康三水合物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于一种或两种以上混合溶剂，析出的固体干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水合物，这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸伊立替康三水合物产品中仍有吸附水存在，因此产品性质不稳定，易于发生化学变化从而缩短保质期。本发明以成功地解决上述现有技术所述的技术缺陷，即：缩合反应中避免使用吡啶，在伊立替康精制过程中无需柱层析，缩短生产周期，简化操作，降低成本，成盐直接在水中进行，成盐后最终得到单杂小于0.1%，纯度大于99.9%的盐酸伊立替康三水合物。
具体实施方式
以下将结合实施例解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
1、4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.33当量的三光气按照每克三光气加入5mL的量加入二氯甲烷得到三光气的二氯甲烷溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3mL的量加入二氯甲烷配制成4-哌啶基哌啶的二氯甲烷溶液，并在30℃下滴加入前述三光气的二氯甲烷溶液中，30℃下搅拌25h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入0.8 mL的量加入二氯甲烷，以及3.0当量的无机碱碳酸钠，50℃下搅拌1 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，收率96.7%，GC：99.8%。
其中，所用GC条件如下。
柱温：60℃（2min）-10℃/min-200℃-25℃/min-300℃（10min）；
检测器温度：300℃；
汽化室温度：260℃；
载气压：10Psi；
进样量：0.4μL；
样品配置：0.5g样品+2mL甲醇。
2、伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱、0.7当量乙酰胺、0.3当量的4-二甲氨基吡啶、1.0当量的三乙胺，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加5 mL的量加入二氯甲烷，在35℃下滴加浓度是1.0 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为1.0当量；加毕，在40℃下搅拌10 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的正己烷，35℃搅拌3 h，抽滤即得伊立替康。收率98.0%，HPLC纯度99.8%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
其中，所用的HPLC条件如下。
用烷基酰胺键合硅胶为填充剂（Suplex PKB-100，250×4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇-乙腈（含葵烷磺酸钠1.22g/L）（58：24：18）为流动相，检测波长为254nm，进样温度为10℃。
3、盐酸伊立替康三水合物的制备
于反应瓶中加入伊立替康，30℃下以每克伊立替康加入15 mL的配比加入水，和以每克伊力替康加入0.2 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊力替康加入0.2 g的量加入活性炭，搅拌1.5 h，抽滤；滤液在75℃下，以每克伊力替康加入0.2 mL的量滴加浓盐酸，搅拌10 min后，0℃放置20 h，抽滤，干燥，即得产物，收率99.0%，HPLC纯度99.9%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
其中，所用的HPLC条件如下。
用烷基酰胺键合硅胶为填充剂（Suplex PKB-100，250×4.6mm，5μm），以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇-乙腈（含葵烷磺酸钠1.22g/L）（58：24：18）为流动相，检测波长为254nm，进样温度为10℃。
得到的盐酸伊立替康三水合物产品的定性验证方法：LC-MS。
仪器：Agilent 1200-6120 MS；
液相柱：Zorbax SB-C18 4.6×250mm；
流动相：A=0.01%三氟醋酸溶液，B=乙腈；
梯度：在12分钟内流动相B浓度从5%升至95%；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
数据：587.2[M+H]+。
实施例2
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
1、4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.8当量的三光气按照每克三光气加入20mL的量加入苯得到三光气的苯溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入15mL的量加入苯配制成4-哌啶基哌啶的苯溶液，并在0℃下滴加入前述三光气的苯溶液中，10℃下搅拌35h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入1.2 mL的量加入苯，以及2.0当量的有机碱甲醇钠，20℃下搅拌1.5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，收率95.9%，GC：99.7%%。
2、伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱、1.0当量N,N-二甲基甲酰胺、0.6当量的2,6-二甲基吡啶、2.0当量的N,N-二异丙基乙胺，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加8 mL的量加入苯，在25℃下滴加浓度是1.5 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的苯溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为2.0当量；加毕，在25℃下搅拌5 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的环己烷，25℃搅拌5 h，抽滤即得伊立替康。收率97%，HPLC纯度99.8%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
3、盐酸伊立替康三水合物的制备
于反应瓶中加入伊立替康，25℃下以每克伊立替康加入25 mL的配比加入水，和以每克伊力替康加入0.4 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊力替康加入0.1 g的量加入活性炭，搅拌1 h，抽滤；滤液在85℃下，以每克伊立替康加入0.1 mL的量滴加浓盐酸，搅拌20 min后，10℃放置25 h，抽滤，干燥，即得产物，收率98.5%，HPLC纯度99.9%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
实施例3
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
1、4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.55当量的三光气按照每克三光气加入15mL的量加入石油醚得到三光气的石油醚溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入10mL的量加入石油醚配制成4-哌啶基哌啶的石油醚溶液，并在25℃下滴加入前述三光气的石油醚溶液中，40℃下搅拌20h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入0.3 mL的量加入石油醚，以及4.0当量的有机碱乙醇钠，25℃下搅拌0.5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，收率96.3%，GC：99.8%。
2、伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱、1.5当量N,N-二甲基乙酰胺、0.1当量的2,6-二叔丁基吡啶、4.0当量的咪唑，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加2 mL的量加入石油醚，在5℃下滴加浓度是0.3 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的石油醚溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为1.5当量；加毕，在10℃下搅拌7 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的苯，15℃搅拌4 h，抽滤即得伊立替康。收率95%，HPLC纯度99.7%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
3、盐酸伊立替康三水合物的制备
于反应瓶中加入伊立替康，10℃下以每克伊力替康加入30 mL的配比加入水，和以每克伊力替康加入0.3 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊力替康加入0.3 g的量加入活性炭，搅拌2 h，抽滤；滤液在65℃下，以每克伊力替康加入0.3 mL的量滴加浓盐酸，搅拌15 min后，5℃放置15 h，抽滤，干燥，即得产物，收率99.1%，HPLC纯度99.9%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
实施例4
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由三氯甲烷替换；步骤1中的无机碱催选择使用碳酸氢钠；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二乙基氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例5
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由甲苯替换；步骤1中的无机碱催选择使用碳酸钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷和苯的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，催化剂选择使用4-哌啶基吡啶，有机碱催化剂选择使用2,2,6,6-四甲基哌啶。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例6
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由乙醚替换；步骤1中的无机碱催选择使用碳酸氢钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用N-甲基吡咯烷酮，催化剂选择使用4-吡咯烷基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例7
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由1,2-二氯乙烷替换；步骤1中的无机碱催选择使用碳酸铯；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯和苯的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，催化剂选择使用4-苯基吡啶，有机碱催化剂选择使用N-甲基吗啡啉。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例8
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由正己烷替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢氧化锂；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用乙酰胺，催化剂选择使用2,6-二叔丁基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,2,2,6,6-五甲基哌啶。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例9
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由1,4-二氧六环替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢氧化钠；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择苯和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二甲氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用三正丁胺。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例10
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由四氯化碳替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢氧化钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择苯，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二甲氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用咪唑。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例11
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由环己烷替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢化钠；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用N-甲基吡咯烷酮，催化剂选择使用4-吡咯烷基吡啶，有机碱催化剂选择使用三正丙胺。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例12
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由四氢呋喃替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢化钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷，酰胺选择使用N-甲基吡咯烷酮，催化剂选择使用4-吡咯烷基吡啶，有机碱催化剂选择使用三乙烯二胺。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例13
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例1相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比1:1异丙醚和石油醚的混合溶剂替换；步骤1中的无机碱催选择使用氢化钙；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二乙基氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例1基本一致。
实施例14
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由异丙醚替换；步骤1中的有机碱催选择使用甲醇钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二乙基氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
实施例15
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比1:1的甲苯和环己烷的混合溶剂替换；步骤1中的有机碱催选择使用乙醇钠；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷和苯的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，催化剂选择使用4-哌啶基吡啶，有机碱催化剂选择使用2,2,6,6-四甲基哌啶。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
实施例16
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比1:2的四氢呋喃和乙醚的混合溶剂替换；步骤1中的有机碱催选择使用乙醇钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择正己烷和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用N-甲基吡咯烷酮，催化剂选择使用4-吡咯烷基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
实施例17
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比1:3的1,2-二氯乙烷和四氯甲烷的混合溶剂替换；步骤1中的有机碱催选择使用叔丁醇钾；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯和苯的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，催化剂选择使用4-苯基吡啶，有机碱催化剂选择使用N-甲基吗啡啉。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
实施例18
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比2:1的甲苯和正己烷混合溶剂替换；步骤1中的有机碱催选择使用正丁基锂；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择甲苯和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用乙酰胺，催化剂选择使用2,6-二叔丁基吡啶，有机碱催化剂选择使用1,2,2,6,6-五甲基哌啶。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
实施例19
本实施例所述的检测条件和方法均和实施例2相同。
其中，步骤1和2中的有机介质溶剂由体积比2:1的1,4-二氧六环和异丙醚的混合溶剂替换；步骤1中的有机碱催选择使用二异丙基胺基锂；步骤2中的用于产物重结晶的烷/芳烃选择苯和环己烷的体积比1:1混合溶剂，酰胺选择使用N,N-二甲基乙酰胺，催化剂选择使用4-二甲氨基吡啶，有机碱催化剂选择使用三正丁胺。
按照本步骤的替换得到的产物收率和纯度和实施例2基本一致。
以上所述实施例，仅是本发明的较佳实施例，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，并非对本发明作任何形式上的限制，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都归于要求保护的本发明范围内。任何熟悉本专业的技术人员，根据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方法的保护范围内。
Claims (11)
1.一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，包括以下步骤：
1）4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.33～0.8当量的三光气按照每克三光气加入5～20mL的量加入有机介质溶剂得到三光气的有机介质溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3～15mL的量加入有机介质溶剂配制成4-哌啶基哌啶的有机介质溶液，并在0～30℃下滴加入三光气的有机介质溶液中，10～40℃下搅拌20～35h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入0.3～1.2mL的量加入有机介质溶剂，以及2.0～4.0当量的碱，20～50℃下搅拌0.5～1.5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯；
2）伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱、0.7～1.5当量酰胺、0.1～0.6当量的催化剂、1.0～4.0当量的有机碱催化剂，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加2～8 mL的量加入有机介质溶剂，在5～35℃下滴加浓度是0.3～1.5 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的有机介质溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为1.0～2.0当量；加毕，在10～40℃下搅拌5～10 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的烷/芳烃，15～35℃搅拌3～5 h，抽滤即得伊立替康；
3）盐酸伊立替康三水合物的制备
于反应瓶中加入伊立替康，10～30℃下以每克伊力替康加入15～30 mL的配比加入水，和以每克伊力替康加入0.2～0.4 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊力替康加入0.1～0.3 g的量加入活性炭，搅拌1～2h，抽滤；滤液在65～85℃下，以每克伊力替康加入0.1～0.3mL的量滴加浓盐酸，搅拌10～20min后，0～10℃放置15～25h，抽滤，干燥，即得产物。
2.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤1）和2）中的有机介质溶剂是卤代烃、烷/芳烃、醚或其混合物。
3.根据权利要求2所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的卤代烃是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其混合物。
4.根据权利要求2所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的烷/芳烃是苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
5.根据权利要求2所述的备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的醚是石油醚、乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、异丙醚或其混合物。
6.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤1）中的碱是无机碱：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙。
7.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤1）中的碱是有机碱：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基胺基锂。
8.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2）中的用于产物重结晶的烷/芳烃是苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
9.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2）中的酰胺是乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮。
10.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2）中的催化剂是4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-苯基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶。
11.根据权利要求1所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2）中的有机碱催化剂是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三正丁胺、三正丙胺、咪唑、三乙烯二胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、N-甲基吗啡啉、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120822 |