CN107033079A - 醋酸艾司利卡西平的制备方法 - Google Patents

醋酸艾司利卡西平的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种醋酸艾司利卡西平的制备方法，以结构式II的奥卡西平为起始原料，包括如下步骤：1)奥卡西平在催化剂和氢供体的存在下，以二氯甲烷为溶剂，进行还原反应，反应结束后，35℃～55℃减压浓缩至无馏分，按照3.0～3.5L/kg的比例向残液中加入水，0℃～10℃下搅拌至固体完全分散，抽滤，滤饼用甲醇‑水重结晶，得到结构式III的S‑利卡西平；2)步骤1)得到的结构式III的S‑利卡西平，与乙酸酐反应，得到结构式I的醋酸艾司利卡西平粗品；3)步骤2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。本发明的制备方法操作简单、条件温和，产物的纯度和光学纯度高，适合工业化生产。

Description

醋酸艾司利卡西平的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学和药学领域，具体涉及一种新的醋酸艾司利卡西平新的制备方法。
背景技术
醋酸艾司利卡西平，又名艾司利卡西平醋酸酯，化学名(S)-10-乙酰基-10,11二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，结构式如I所示。其用于伴或不伴继发性全身性发作的成人癫痫患者的部分性发作的辅助治疗，于2009年10月在欧洲首次上市，商品名为和2013年11月经FDA批准在美国上市，商品名为由于安全性好，神经精神副作用低，醋酸艾司利卡西平具有广阔的市场前景。
醋酸艾司利卡西平分子中含1个手性碳原子，作为制剂的原料药，必须要求高的光学纯度。比较经典的，醋酸艾斯利卡西平的合成一般以奥卡西平(结构式如II所示)为原料，在氢供体和手性催化剂存在下，还原得到S构型的利卡西平(结构式如III所示)，再经过乙酰化，最终得到结构式I的醋酸艾司利卡西平。合成路线如下所示：。
瑞士诺瓦提斯公司2003年10月6日提出的中国发明专利申请“制备10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并(b,f)氮杂-5-甲酰胺的两种对映异构体的对映选择性方法及其新晶形”(公开号CN1703404A，公开日2005年11月30日)，公开了以三乙胺和甲酸为氢供体，在手性金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)存在下，将结构式II的奥卡西平还原，得到高光学纯度的结构式III的S-利卡西平。但是该方法合成得到的产物必须经过快速色谱法在硅胶上纯化，操作繁琐，不适于工业化大生产。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种新的醋酸艾司利卡西平新的制备方法。该方法操作简单，产物无需柱层析纯化，特别适于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种醋酸艾司利卡西平的制备方法，以结构式II的奥卡西平为起始原料，包括如下步骤：
1)奥卡西平在还原催化剂和氢供体的存在下，以二氯甲烷为溶剂，进行还原反应，反应结束后，35℃～55℃减压浓缩至无馏分，向残液中加入水，0℃～10℃下搅拌至固体完全分散，抽滤，滤饼用70℃～75℃甲醇溶清后，以20～30kg/h的速度滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上，加毕自然降温至环境温度后搅拌12～24h，再降至0～10℃析晶1h，抽滤，滤饼干燥，得到结构式III的S-利卡西平；其中，每次加入水的体积与奥卡西平的重量比为3.0～3.5L:1kg，甲醇的体积与奥卡西平的重量比为2.8～3.2L:1kg；
2)步骤1)得到的结构式III的S-利卡西平，与乙酸酐反应，得到结构式I的醋酸艾司利卡西平粗品；
3)步骤2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。
优选的，所述步骤1)中，甲醇的体积与奥卡西平的重量比为2.9～3.1L:1kg。
优选的，所述步骤1)中，每次加入水的体积与奥卡西平的重量比为3.0～3.2L:1kg。
优选的，所述步骤1)中，两次加入水的量相同。
优选的，所述步骤1)中，第二次加水完毕后，自然降温至环境温度搅拌12h～24h，0～5℃析晶1h。
更优选的，所述步骤1)中，第二次加水完毕后，自然降温至环境温度搅拌12h，0～5℃析晶1h。
优选的，所述步骤1)中，奥卡利平与二氯甲烷的摩尔比为1:13～14。
还优选的，所述步骤1)中，所述还原催化剂为金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)，所述氢供体为三乙胺和甲酸。
优选的，奥卡西平与所述金属钌催化剂的摩尔比约为1:0.007～0.01，更优选为1:0.0075～0.0085；
优选的，奥卡西平与三乙胺的摩尔比为1:4～6；更优选为1:4.5～5.5。
优选的，所述步骤1)中，三乙胺和甲酸按照摩尔比1:2～3，更优选为1:2.4～2.6，在不高于40℃下预先混合，制成预混溶液，间隔30～60min，更优选45～60min，分两批加入反应体系，期间反应体系持续搅拌。
优选的，所述预混溶液的滴加速度以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准。
优选的，所述步骤1)中，奥卡西平在所述金属钌催化剂和所述氢供体的存在下，35℃～45℃反应至HPLC监控奥卡西平残留量≤0.2％。
作为优选的实施方式，所述步骤1)的具体操作为：
按照摩尔比奥卡西平:三乙胺：金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷):二氯甲烷＝1:4～6:0.007～0.01:13～14，准备各原料；
将三乙胺加入反应容器中，降温至-5℃～0℃，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:2～3的比例滴加甲酸，控制反应容器内温不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用；依次将奥卡西平、所述金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)和二氯甲烷加入到反应容器中，向反应容器中快速滴加入二分之一的所述预混溶液，加毕，搅拌30～60min，快速滴加入剩余的预混溶液，两次滴加速度均以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；加毕，搅拌30～60min后，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:0.24～0.26直接加入甲酸，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后，以HPLC监测反应进度，至奥卡西平的残留量≤0.2％时停止反应；35℃～55℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩1～3小时，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例向残液中加入水，搅拌30min，期间体系控温在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤；滤饼置反应容器中，按照1kg奥卡西平:2.8～3.2L甲醇的比例，一次性加入甲醇，升温至70℃～75℃回流溶清后，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例、以20～30kg/h的速度快速滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上；加毕自然降温至环境温度后搅拌12～24小时，再降至0～10℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到S-利卡西平。
作为更优选的实施方式，所述步骤1)的具体操作为：
按照摩尔比奥卡西平:三乙胺：金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷):二氯甲烷＝1:4.5～5.5:0.0075～0.0085:13～14，准备各原料；
将三乙胺加入反应容器中，降温至-5℃～0℃，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:2.4～2.6的比例滴加甲酸，控制反应容器内温不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用；依次将奥卡西平、所述金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)、二氯甲烷加入到反应容器中，向反应容器中快速滴加入二分之一的所述预混溶液，加毕，搅拌45～60min，快速滴加入剩余的预混溶液，两次滴加速度均以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；加毕，搅拌30～60min后，按照摩尔比三乙胺：甲酸＝1:0.24～0.26直接加入甲酸，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后，以HPLC监测反应进度，至奥卡西平的残留量≤0.2％时停止反应；35℃～55℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩1～3小时，按照1kg奥卡西平：3.0～3.2L水的比例向残液中加入水，搅拌30min，期间体系控温在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤；滤饼置反应容器中，按照1kg奥卡西平：2.9～3.2L甲醇的比例，一次性加入甲醇，升温至70℃～75℃回流溶清后，按照1kg奥卡西平：3.0～3.2L水的比例、以20～30kg/h的速度快速滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上；加毕自然降温至环境温度后搅拌12小时，再降至0～5℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到S-利卡西平。
还优选的，所述步骤2)中，S-利卡西平在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下与乙酸酐进行乙酰化反应，S-利卡西平、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1:0.015～0.025:1.5～2.5:1.4～1.6，更优选为1:0.02:2:1.5。
优选的，所述步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤2)中，反应温度为20℃～40℃。
优选的，所述步骤2)中，以HPLC监测反应进程，至S-利卡西平残留量≤1.0％时停止反应。
优选的，所述步骤2)中，停止反应后，反应液用水洗涤，减压浓缩至无馏分，分离析出的固体，用异丙醇重结晶，得到醋酸艾司利卡西平粗品。
更优选的，所述步骤2)或步骤3)中，用异丙醇重结晶时，异丙醇的重量与待纯化固体的重量比为1:6～7。
作为优选的实施方式，所述步骤2)的具体操作为：
按照摩尔比S-利卡西平:4-二甲氨基吡啶:三乙胺:乙酸酐＝1:0.015～0.025:1.5～2.5:1.4～1.6的比例，更优选1:0.02:2:1.5的比例准备各原料；
将S-利卡西平、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二氯甲烷依次加入反应容器中；10℃～30℃下滴加乙酸酐，20～40℃搅拌1.5h后用HPLC监控反应进程至S-利卡西平残留量≤1.0％，停止反应，向反应液中加入水，洗涤三次，每次水的重量为反应液的3.85～4.15倍，每次洗涤搅拌时间为0.5～1h；分出有机层，使用有机微孔滤膜过滤有机相，滤液在35℃～50℃减压浓缩至无馏分，分离析出的固体；将该固体和6～7重量倍的异丙醇加入反应容器中，加热，80℃～90℃回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后于55℃～65℃鼓风干燥，得到醋酸艾司利卡西平粗品。
作为优选的实施方式，所述步骤3)的具体操作为：
将醋酸艾司利卡西平粗品和6～7重量倍的异丙醇依次加入反应容器中，加热，80℃～90℃下回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度后搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇淋洗至滤液无色，然后滤饼于55℃～65℃鼓风干燥，得到精制的醋酸艾司利卡西平。
如有必要，可以适当重复所述步骤3)的操作。
本发明的说明书中，所述“水”指的是经过蒸馏、重蒸馏、离子交换树脂等纯化手段处理的纯化水。
本发明提供的醋酸艾司利卡西平的制备方法，奥卡西平进行非对称还原反应时，无需控制pH，也不用在惰性气体氛围中，而且反应温度仅35℃～45℃；反应结束后，无需硅胶柱层析纯化，产物仅经过甲醇-水体系的重结晶，就可以得到纯度≥99.0％，光学纯度≥99.5％的S-利卡西平；而且产率在75％～85％。公开号CN101277937A的中国发明专利申请，公开的奥卡利平非对称还原反应用Hamilton凝胶填充电极严格控制pH在6.5～8，且在N2保护下进行反应；反应过程中还要用105℃油浴保持温度。公开号CN1703404A的发明专利申请，记载的奥卡利平非对称还原反应结束后，产物须经过快速色谱法在硅胶上纯化，操作繁琐，不适应工业化生产的要求。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
下述实施例和比较例均涉及产物纯度的检测，具体的检测条件和操作如下：
S-利卡西平纯度的检测
HPLC色谱条件：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Xterra MS C18 150mm×4.6mm，3.5μm或性能相当色谱柱)；
流动相：以0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液(取1.36g磷酸二氢钾，用水900ml溶解，用磷酸调pH值至3.0，加水定容至1000ml)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；
流速：0.8ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
理论板数按S-利卡西平峰计算应不低于2000，拖尾因子应不大于2.0。
供试品溶液制备：取待测品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈-水(25:75)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定方法：照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算S-利卡西平的百分含量(S-利卡西平吸收峰的保留时间约为6.6min)。
S-利卡西平光学纯度的检测
色谱条件：
色谱柱：多糖衍生物共价键合手性柱(大赛璐IC 250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：乙醇；
流速：0.4ml/min；
柱温：25℃；
检测波长：210nm。
供试品溶液制备：取供试品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成浓度为0.5mg/ml的溶液，即得。
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液的制备：取利卡西平外消旋体约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定方法：照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验n。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(运行时间35min)，艾司利卡西平对映异构体(R-利卡西平)与艾司利卡西平(S-利卡西平)依次出峰，两者之间的分离度应不小于1.5。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，运行35min，记录色谱图，按主成分自身对照法计算光学纯度。
醋酸艾司利卡西平纯度的检测方法
色谱条件：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Xterra MS C18 150mm×4.6mm，3.5μm或性能相当色谱柱)；
流动相：以0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液(取1.36g磷酸二氢钾，用水900ml溶解，用磷酸调pH值至3.0，加水定容至1000ml)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；
流速：0.8ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
理论板数按醋酸艾司利卡西平峰计算应不低于2000，拖尾因子应不大于2.0。
供试品溶液的制备：取供试品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈-水(25:75)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定方法：照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图只对2分钟至35分钟区域进行积分，按面积归一化法计算醋酸艾司利卡西平的百分含量(醋酸艾司利卡西平的吸收峰保留时间约为22min)含量。
醋酸艾司利卡西平光学纯度的检测方法
色谱条件：
固定相：多糖衍生物共价键合手性柱(大赛璐IC 250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：乙腈；
流速：0.5ml/min；
柱温；25℃；
检测波长：210nm。
供试品溶液的制备：取供试品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液的制备：精密量取1.0ml供试品溶液，置200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性试验溶液的制备：分别取醋酸艾司利卡西平对映异构体、醋酸艾司利卡西平标准品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含醋酸艾司利卡西平0.4mg，约含醋酸艾司利卡西平对映异构体2μg的混合溶液，即得。
测定方法：照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(运行时间40min)，醋酸艾司利卡西平对映异构体与醋酸艾司利卡西平依次出峰，两者之间的分离度应不小于1.5。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图(运行时间40min)。供试品溶液的色谱图中如有醋酸艾司利卡西平对映异构体，将其峰面积与对照溶液的主峰面积比较，按主成分自身对照法计算光学纯度。
实施例1 S-利卡西平的制备
将三乙胺13.47kg加入到50L玻璃反应釜中；降温至-5℃～0℃，滴加甲酸15.15kg，控制体系内温度不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用。
依次将奥卡西平7.00kg、金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)146.50g、二氯甲烷31.03kg加入到100L玻璃反应釜中，向反应釜中快速滴加入14.31kg的预混溶液，控制体系内温度为10℃～30℃；加毕，搅拌60min；向反应釜中快速滴加入剩余的预混溶液14.31kg；加毕，搅拌60min后，直接加入甲酸1.45kg，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后即可检测反应进度；HPLC监控，至奥卡西平的残留量≤0.2％，停止反应。35℃～45℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩2h，向残液中加入纯水22.20kg，搅拌30min，期间控制体系内温度在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤。滤饼置100L玻璃反应釜中，一次性加入甲醇16.60kg，升温至70℃～75℃回流溶清后，约65分钟内滴加纯水22.20kg，滴加期间控制体系内温度＞50℃，加完自然降温至环境温度后搅拌12h，再降温至0℃～5℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到目标产物5.48kg(摩尔收率77.7％)。
测得S-利卡西平的光学纯度(ee)99.55％，纯度：99.88％；分子量254.29。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.52(m,8H),5.75(s,2H),5.64(d,1H),5.04(m,1H),3.33(m,1H),2.85(m,1H).
实施例2 醋酸艾司利卡西平粗品的制备
实施例1制备得到的S-利卡西平5.48kg，4-二甲氨基吡啶52.7g，三乙胺4.36kg，二氯甲烷28.9kg依次加入到100L玻璃反应釜中；10℃～30℃下滴加乙酸酐；滴毕，20℃～40℃搅拌1.5h后，HPLC监控，至S-利卡西平残留量为≤1.0％；停止反应，向反应液中加入水，洗涤三次，每次水的用量为4.00kg水/kg反应液，洗涤搅拌时间为0.5～1h；分出有机层，使用有机微孔滤膜(0.45μm，250)过滤，滤液在35℃～50℃下减压浓缩至无馏分，分离析出的固体。将该固体、异丙醇(重量比固体：异丙醇＝1：6.68)加入100L玻璃反应釜中，加热，80℃～90℃回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度搅拌12h，降温至0℃～10℃，析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤(重量比滤饼：异丙醇＝1:0.32)；滤饼于55℃～65℃鼓风干燥后，得到目标产物5.79kg。
测得产物的光学纯度(ee)100％，纯度：99.99％；分子量296.32。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.49(m,8H),6.00-6.41(brs,1H),4.74(brs,2H),3.58(m,1H),3.09(m,1H),2.10(s,3H).
实施例3 精制醋酸艾司利卡西平的制备
将实施例2制备得到的醋酸艾司利卡西平粗品5.79kg，异丙醇依次加入100L玻璃反应釜中(重量比醋酸艾司利卡西平粗品：异丙醇＝1:6.32)，加热，80℃～90℃回流至固体完全溶解，自然冷却至环境温度后搅拌过夜12h，再降温至0℃～10℃，析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤至滤液为无色，每次洗涤异丙醇的用量为滤饼重量的0.31倍；滤饼于55℃～65℃鼓风干燥后，得精制醋酸艾司利卡西平5.3kg。
测得产物的光学纯度(ee)100％,纯度100％；分子量296.32。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.49(m,8H),6.00-6.41(brs,1H),4.74(brs,2H),3.58(m,1H),3.09(m,1H),2.10(s,3H).
比较例1 S-利卡西平制备中影响因素考察(1)
通过本比较例，研究两批三乙胺和甲酸预混溶液加入的时间间隔对目标产物收率和光学纯度的影响。
本比较例采用与实施例1相同投料量和操作步骤，不同之处仅在于两批预混溶液加入的时间间隔不同，具体见表1。
反应结束后，按照实施例1相同的方法测定S-利卡西平的光学纯度和收率。结果见表1。
表1 三乙胺-甲酸预混溶液两批加入时间间隔对反应的影响
表1的数据显示，两批三乙胺-甲酸预混溶液加入的间隔时间对S-利卡西平的收率、纯度和光学纯度都有显著的影响：间隔时间过短(＜30min)不利于获得高收率和高光学纯度的产物；间隔时间＞60min，即使进一步延长间隔时间也不能显著提高产物的收率和光学纯度。因此，优选的批间间隔时间为30～60min，更优选间隔时间为45～60min，期间持续搅拌。
比较例2 S-利卡西平制备中影响因素考察(2)
通过本比较例，研究反应结束后，甲醇-水重结晶纯化时，甲醇溶清后，水滴加速度对S-利卡西平光学纯度的影响。
本比较例采用与实施例1相同投料量和操作步骤，不同之处仅在于甲醇溶清后，水滴加速度不同，具体见表2。
反应结束后，按照实施例1相同的方法测定S-利卡西平的光学纯度和收率。结果见表2。
表2 重结晶水滴加速度对反应的影响
表2的数据显示，以甲醇-水重结晶纯化S-利卡西平时，甲醇溶清后，水的滴加速度对产物的收率、纯度和光学纯度有显著的影响：水的滴加速度在20kg/h～30kg/h之间时，重结晶得到的S-利卡西平的收率、纯度和光学纯度都高，过慢(10kg/h)和过快(40kg/h)都不利于得到高纯度的S-利卡西平。因此，甲醇-水重结晶时，水的滴加速度优选为20～30kg/h。
比较例3 S-利卡西平制备中影响因素考察(3)
通过本比较例，研究反应结束后，甲醇-水重结晶纯化时，析晶温度与析晶时间对S-利卡西平光学纯度及收率等影响。
本比较例采用与实施例1相同投料量和操作步骤，不同之处仅在于析晶条件(温度与时间)，具体见表3。
反应结束后，按照实施例1相同的方法测定S-利卡西平的光学纯度和收率。结果见表3。
表3的数据显示，结晶条件对S-利卡西平的收率、纯度和光学纯度有一定的影响，其中析晶温度为0～5℃时，产物的收率等各项指标好于析晶温度5～10℃的产物。自然降温至环境温度后搅拌24h，然后再0～5℃下析晶1h的条件下产物等各方面指标最好，但是耗时太长。因此更优选自然降温至环境温度搅拌12h，然后0～5℃析晶1h。
表3 析晶条件对产物的影响
总之，本发明提供了一种新的醋酸艾司利卡西平的制备方。与现有技术比较，该方法无需控制反应的pH值，不需要惰性气体保护，反应后处理简单、不借助柱层析。通过对反应原料的添加条件、产物纯化条件等的优化，令人意想不到地获得了高纯度和高光学活性S-利卡西平(中间体)，从而保证了醋酸艾司利卡西平的纯度和光学纯度，为制剂提供了高质量的原料药，保证临床用药安全。

Claims (10)

1.一种醋酸艾司利卡西平的制备方法，以结构式II的奥卡西平为起始原料，包括如下步骤：
1)奥卡西平在还原催化剂和氢供体的存在下，以二氯甲烷为溶剂，进行还原反应，反应结束后，35℃～55℃减压浓缩至无馏分，向残液中加入水，0℃～10℃下搅拌至固体完全分散，抽滤，滤饼用70℃～75℃甲醇溶清后，以20～30kg/h的速度滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上，加毕自然降温至环境温度后搅拌12～24h，再降至0～10℃析晶1h，抽滤，滤饼干燥，得到结构式III的S-利卡西平；其中，每次加入水的体积与奥卡西平的重量比为3.0～3.5L:1kg，甲醇的体积与奥卡西平的重量比为2.8～3.2L:1kg；
2)步骤1)得到的结构式III的S-利卡西平，与乙酸酐反应，得到结构式I的醋酸艾司利卡西平粗品；
3)步骤2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，甲醇的体积与奥卡西平的重量比为2.9～3.1L:1kg；
优选的，每次加入水的体积与奥卡西平的重量比为3.0～3.2L:1kg；
还优选的，两次加入水的量相同。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，第二次加水完毕后，自然降温至环境温度搅拌12h～24h，0～5℃析晶1h；
优选的，所述步骤1)中，第二次加水完毕后，自然降温至环境温度搅拌12h，0～5℃析晶1h。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，奥卡利平与二氯甲烷的摩尔比为1:13～14；
优选的，所述步骤1)中，所述还原催化剂为金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)，所述氢供体为三乙胺和甲酸；
优选的，奥卡西平与所述金属钌催化剂的摩尔比约为1:0.007～0.01，更优选为1:0.0075～0.0085；
优选的，奥卡西平与三乙胺的摩尔比为1:4～6；更优选为1:4.5～5.5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，三乙胺和甲酸按照摩尔比1:2～3，更优选为1:2.4～2.6，在不高于40℃下预先混合，制成预混溶液，间隔30～60min，更优选45～60min，分两批加入反应体系，期间反应体系持续搅拌；
优选的，所述预混溶液的滴加速度以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；
优选的，奥卡西平在所述金属钌催化剂和所述氢供体的存在下，35℃～45℃反应至HPLC监控奥卡西平残留量≤0.2％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体操作为：
按照摩尔比奥卡西平:三乙胺：金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷):二氯甲烷＝1:4～6：0.007～0.01:13～14，准备各原料；
将三乙胺加入反应容器中，降温至-5℃～0℃，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:2～3的比例滴加甲酸，控制反应容器内温不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用；依次将奥卡西平、所述金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)和二氯甲烷加入到反应容器中，向反应容器中快速滴加入二分之一的所述预混溶液，加毕，搅拌30～60min，快速滴加入剩余的预混溶液，两次滴加速度均以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；加毕，搅拌30～60min后，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:0.24～0.26直接加入甲酸，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后，以HPLC监测反应进度，至奥卡西平的残留量≤0.2％时停止反应；35℃～55℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩1～3小时，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例向残液中加入水，搅拌30min，期间体系控温在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤；滤饼置反应容器中，按照1kg奥卡西平:2.8～3.2L甲醇的比例，一次性加入甲醇，升温至70℃～75℃回流溶清后，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例、以20～30kg/h的速度快速滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上；加完自然降温至环境温度后搅拌12～24小时，再降至0～10℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到S-利卡西平；
更优选的，所述步骤1)的具体操作为：
按照摩尔比奥卡西平:三乙胺：金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷):二氯甲烷＝1:4.5～5.5:0.0075～0.0085:13～14，准备各原料；
将三乙胺加入反应容器中，降温至-5℃～0℃，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:2.4～2.6的比例滴加甲酸，控制反应容器内温不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用；依次将奥卡西平、所述金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对异丙基苯甲烷)、二氯甲烷加入到反应容器中，向反应容器中快速滴加入二分之一的所述预混溶液，加毕，搅拌45～60min，快速滴加入剩余的预混溶液，两次滴加速度均以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；加毕，搅拌30～60min后，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:0.24～0.26直接加入甲酸，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后，以HPLC监测反应进度，至奥卡西平的残留量≤0.2％时停止反应；35℃～55℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩1～3小时，按照1kg奥卡西平:3.0～3.2L水的比例向残液中加入水，搅拌30min，期间体系控温在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤；滤饼置反应容器中，按照1kg奥卡西平:2.9～3.2L甲醇的比例，一次性加入甲醇，升温至70℃～75℃回流溶清后，按照1kg奥卡西平:3.0～3.2L水的比例、以20～30kg/h的速度快速滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上；加完自然降温至环境温度后搅拌12小时，再降至0～5℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到S-利卡西平。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，S-利卡西平在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下与乙酸酐进行乙酰化反应，S-利卡西平、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1:0.015～0.025:1.5～2.5:1.4～1.6，更优选为1:0.02:2:1.5；
优选的，所述步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷；
优选的，所述步骤2)中，反应温度为20℃～40℃；
优选的，所述步骤2)中，以HPLC监测反应进程，至S-利卡西平残留量≤1.0％时停止反应；
优选的，所述步骤2)中，停止反应后，反应液用水洗涤，减压浓缩至无馏分，分离析出的固体，用异丙醇重结晶，得到醋酸艾司利卡西平粗品。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)或步骤3)中，用异丙醇重结晶时，异丙醇的重量与待纯化固体的重量比为1:6～7。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体操作为：
按照摩尔比S-利卡西平:4-二甲氨基吡啶:三乙胺:乙酸酐＝1:0.015～0.025:1.5～2.5:1.4～1.6的比例，更优选1:0.02:2:1.5的比例准备各原料；
将S-利卡西平、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二氯甲烷依次加入反应容器中；10℃～30℃下滴加乙酸酐，20～40℃搅拌1.5h后用HPLC监控反应进程至S-利卡西平残留量≤1.0％，停止反应，向反应液中加入水，洗涤三次，每次水的重量为反应液的3.85～4.15倍，每次洗涤搅拌时间为0.5～1h；分出有机层，使用有机微孔滤膜(0.45μm，250)过滤有机相，滤液在35℃～50℃减压浓缩至无馏分，分离析出的固体；将该固体和6～7重量倍的异丙醇加入反应容器中，加热，80℃～90℃回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后于55℃～65℃鼓风干燥，得到醋酸艾司利卡西平粗品。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体操作为：
将醋酸艾司利卡西平粗品和6～7重量倍的异丙醇依次加入反应容器中，加热，80℃～90℃下回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度后搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇淋洗至滤液无色，然后滤饼于55℃～65℃鼓风干燥，得到精制的醋酸艾司利卡西平。
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