CN109516973A - 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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CN109516973A CN201811085454.8A CN201811085454A CN109516973A CN 109516973 A CN109516973 A CN 109516973A CN 201811085454 A CN201811085454 A CN 201811085454A CN 109516973 A CN109516973 A CN 109516973A
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赵立文
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叶仕春
丁兆兵
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及取代嘧啶类化合物、其制备方法及其作为参比对照品用于(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(8‑氯‑4‑氧代‑2‑苯基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑氰基甲磺酸盐原料药质量研究中相关杂质定性和/或定量分析的用途。

Description

取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及取代嘧啶类化合物、其制备方法及其作为参比对照品用于(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐原料药质量研究中相关杂质定性和/或定量分析的用途。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
WO2016141855公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示，化合物名称为4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式A化合物”)，
式A的化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献WO2016141855的全部内容引入本文作为参考。
众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0.1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物、以及降解产物等。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够大大增强对相关杂质的控制。
式A化合物及其衍生物例如式A化合物的药学可接受的盐、异构体、晶型或溶剂合物作为原料药可能包含多种来源的杂质，对其成药性、安全性和有效性带来隐患。因此，研究式A化合物及其衍生物的副产物或杂质的性质，对这些副产物或杂质进行检测控制具有重大的意义。
发明内容
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基(以下简称“式I化合物”)为以上式A化合物的立体异构体，具有如下式I所示的结构：
本发明的发明人进一步研究发现，式I化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对PI3Kδ具有明显优于式A化合物的抑制活性(式I化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为0.47nM，而式A化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为3.8nM)，且式I化合物更适于成药。
本发明的第一个目的是提供式B、式C或式D所示的化合物：
优选地，分离制备的式B、式C或式D化合物各包含小于1％的式A化合物(根据HPLC判断，面积归一化法)，或者分离制备的式B、式C或式D化合物的纯度至少为90％ee(根据HPLC判断，面积归一化法)。在一些实施方案中，分离制备的式B、式C或式D化合物的光学异构体纯度至少为95％ee。在一些实施方案中，分离制备的式B、式C或式D化合物的光学异构体纯度至少为97％ee。在另一些实施方案中，分离制备的式B、式C或式D化合物的光学异构体纯度至少为98％ee。在另一些实施方案中，分离制备的式B、式C或式D化合物的光学异构体纯度至少为99％ee。在另一些实施方案中，分离制备的式B、式C或式D化合物的光学异构体纯度至少为99.5％ee。异构体过量值提供的是主要异构体的百分量超过与其同时存在的次要异构体的百分量的定量测量，可容易地通过本领域所建立的和公知的适当方法进行测量，例如手性高压液相色谱法(HPLC)、手性气相色谱法(GC)、使用手性位移试剂的核磁共振(NMR)等。
本发明的第二个目的是提供式B、式C或式D化合物的制备方法：
所述的式B化合物的制备方法包括如下步骤：在含水强碱的存在下，在溶剂中，用催化性过氧化物转变(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基中的氰基。在一些具体的实施方案中，其中所述的含水强碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述的溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和甲醇中的一种或几种，所述的催化性过氧化物选自过氧化氢和间氯过氧苯甲酸。
所述的式C化合物的制备方法包括如下步骤：将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基进行氧化反应。在一些具体的实施方案中，其中所述的氧化反应为加入氧化剂，如间氯过氧苯甲酸。
所述的式D化合物的制备方法包括使(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸反应的步骤，其中(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为1:1至约1:3，更进一步优选为约1:1至约1:2。
本发明的(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备方法类似于(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备方法，即可以将4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的异构体混合物进行手性柱分离得到。
本发明的第三个目的是提供一种定位、定量式I化合物甲磺酸盐中作为副产物的式B、式C或式D化合物的HPLC方法。当式I化合物甲磺酸盐作为原料药生产时，产品中可能会存在一定量的作为副产物的式B、式C或式D化合物。为满足药品的要求，需要检测和控制作为杂质的式B、式C或式D化合物的含量。因此，式B、式C或式D化合物可以作为参比对照品，应用于HPLC法分析式I化合物甲磺酸盐中相关杂质的归属和定位，可以用于式I化合物甲磺酸盐中作为副产物的式B、式C或式D化合物的定量分析以及用于式I化合物甲磺酸盐的质量分析。本发明的所述利用式B、式C或式D化合物分析式I化合物甲磺酸盐的HPLC方法包括以下步骤：
1)制备各含有式B、式C、式D、式I化合物甲磺酸盐的定位溶液；
2)制备含有式B、式C、式D和式I化合物甲磺酸盐的系统适用性溶液；和
3)使用步骤1)制得的定位溶液和步骤2)制得的系统适用性溶液通过高效液相色谱法分离式B、式C、式D和式I化合物甲磺酸盐，并确定式B、式C、式D和式I化合物甲磺酸盐的位置和含量。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的利用式B、式C、式D和式I化合物甲磺酸盐的HPLC方法，其中步骤2)的所述的系统适应性溶液的制备方法包括：
I)精密称定式B、式C或式D化合物，分别用乙腈和水的混合溶剂溶解，获得四份溶液；和
II)精密称定式I化合物甲磺酸盐，用乙腈和水的混合溶剂溶解，再加入步骤I)制得的四份溶液，之后再用乙腈和水的混合溶剂稀释，得到系统适应性溶液。
在本文中，式B、式C、式D和式I化合物甲磺酸盐还包括所述化合物的水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。对于给定的化学结构，不同的光学活性化合物被称为光学异构体，除了彼此互为镜像之外，它们是相同的。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示与分子的手性中心有关的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和l用于指定化合物引起的平面偏振光的旋转方向。用(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能使平面偏振光的平面旋转。
在本发明中，当特定异构体在混合物的组成中超过50％时，外消旋混合物“富含”该特定异构体。“基本上不含”是指当使用本领域技术人员常规使用的传统分析方法确定时，该化合物包括少于大约10％不需要的异构体，例如不需要的异构体的量可以少于10％，例如，9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或甚至更少。含有大约95％或更多的所需异构体的富含异构体的化合物在此被称为“基本上纯的”异构体。含有大约99％或更多的所需异构体的富含异构体的化合物在此被称为“纯的”光学异构体。任何“光学异构体的纯度”可以使用传统的分析方法来确认，如可容易地通过本领域所建立的和公知的适当方法(例如手性高压液相色谱法(HPLC)、手性气相色谱法(GC)、使用手性位移试剂的核磁共振(NMR)等)将光学异构体与其对映异构体或非对映异构体完全分离，通过面积归一化法计算得到。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
附图说明
图1是式I化合物甲磺酸盐及杂质式B和式C化合物混合进样的HPLC图谱，其中35.886min为式I化合物甲磺酸盐，32.831min为杂质式B化合物，33.529min为杂质式C化合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
步骤1：3-氯靛红酸酐的制备
在500mL三颈瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸(34.2g，0.2mol)和175mL乙腈，降温至0℃，然后滴加三光气的二氯甲烷溶液(三光气(29.6g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中)，同时滴加吡啶(50mL，0.6mol)，30min左右滴加完毕，TLC跟踪反应至反应完全。后处理，直接旋干，加水打浆，过滤得标题化合物。
步骤2：3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备
将1-苯基-1,3-丁二酮加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺，将甲醇钠加入反应体系，敞口搅拌4h，之后将8-氯-3-(1-羟乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮加入反应瓶，置换氮气，升温120℃反应12h，反应完毕，首先过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，加入适量的乙酸乙酯和正己烷，有固体析出，过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，加入适量的水和乙酸乙酯，在低温搅拌，有固体析出，抽滤，将滤液升至室温，搅拌过夜，固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。
步骤3：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮、5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)和13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8.91kg，收率94.6％。
步骤4：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15±5℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤5：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤6：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的合成
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
将上述粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，收率62.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
步骤7：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
将2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与26.40kg丙酮加入50L反应釜中溶解，不溶物过滤，滤液倒回反应釜中，20±10℃之间滴加0.77kg甲磺酸，滴完后25±5℃搅拌约5小时，过滤，滤饼先用2.36kg丙酮漂洗3次，再用1.58kg丙酮淋洗3次，所得固体在60±5℃下真空干燥至溶残合格，得2.43kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐，收率88.4％。
步骤8：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的精制
往100L反应釜中加入步骤7制得的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐(2.43kg)和30倍体积甲醇，40±5℃搅拌，溶清，经真空减压干燥，加入适量丙酮搅拌，过滤，用丙酮淋洗3次，产品经真空干燥溶残合格后，再经过微粉化得到成品，纯度99.8％，比旋度+110.2°。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.44(3H,J＝7.0Hz,d),2.52(3H,s),5.23(1H,J1＝7.0Hz,J2＝8.0Hz,td),7.44(1H,J1＝J2＝7.5Hz,dd),7.58-7.56(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.90(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.24(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.28(1H,s),8.46(2H,s),9.20(1H,J＝8.0Hz,d),11.23(1H,s),12.29(1H,s).ESI-Ms m/z:417.1[M-CH3SO3H+H]+。
实施例2：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲基酰胺的制备
将5g的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于10mL甲醇/40mL水的混合溶剂中，100℃回流12小时，关闭加热恢复室温，浓缩至干，制砂快速柱冲柱得粗品，经制备液相分离得白色纯标题化合物。ESI-MS m/z:457.2[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.39(3H,J＝6.8Hz,d),5.17-5.11(1H,m),6.46(2H,s),7.34(2H,s),7.38-7.36(1H,m),7.56-7.58(5H,m),7.75(1H,s),7.83(1H,J＝7.5Hz,d),8.09(1H,J＝8.5Hz,d),8.16(1H,J＝8.0Hz,d),10.75(1H,s).
实施例3：(S)-6-氨基-4-(1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙氨基)-5-氰基嘧啶-1-氮氧化物的制备
将4g(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于甲苯中，加入8.3g的间氯过氧苯甲酸，80℃下加热搅拌4小时，过滤，母液浓缩得黄色固体，经制备液相分离得到标题化合物。ESI-MS m/z:455.2[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.39(3H,J＝6.5Hz,d),5.05(1H,m),7.41(1H,J1＝J2＝8.0Hz,dd),7.54-7.52(2H,m),7.59-7.55(3H,m),7.88(2H,J1＝7.5Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.17(1H,J＝9.0Hz,d),8.23(1H,J1＝7.5Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.35(1H,s),11.10(1H,s).
实施例4：(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
步骤1：(R)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶
将4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(54.81mg)经HPLC制备分离(制备柱：CHIRALPAK AD-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇)后得到15mg标题化合物(R)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶。ee＝99％；[α]D20＝-147.2°(c＝10mg/ml，DMF)。
步骤2：(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
将20g(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于300mL丙酮中，滴加甲基磺酸的丙酮溶液(5.08g甲基磺酸与33mL丙酮)，滴完搅拌过夜，抽滤丙酮洗，60℃真空干燥得21.3g白色标题化合物。ESI-MS m/z:417.2[M-CH3SO3H+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.44(3H,J＝6.75Hz,d),2.50(3H,s),5.24-5.22(1H,m),7.44(1H,J＝7.95Hz,t),7.58-7.56(2H,m),7.64-7.60(3H,m),7.90(1H,J＝7.5Hz,d),8.25(1H,J＝8.0Hz,d),8.30(1H,s),8.51(2H,s),9.24(1H,J＝8.0Hz,d),10.34(1H,s),11.02(1H,s).
实施例5：式B和式C化合物的定位分析
杂质定位溶液的配制：精密称取副产物式B和式C化合物各适量，乙腈-水(75:25)溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的各杂质对照品母液。另精密称取式B和式C化合物适量，用乙腈-水(75:25)溶解并稀释制成每1mL中约含0.1mg的各杂质对照品母液，作为各杂质单标储备液，于2～8℃冰箱储存。
式I化合物甲磺酸盐对照品溶液的配制：精密称取式I化合物甲磺酸盐对照品12.5mg，置25mL量瓶中，用乙腈-水(50︰50)(以下简称稀释液)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液的配制：分别精密量取杂质式B和式C化合物单标储备液各5.0ml置同一50ml量瓶，用乙腈-水(50︰50)定容至刻度，摇匀，作为杂质混合母液A；分别精密量取杂质混合母液A0.5mL，式I化合物甲磺酸盐对照品溶液5mL置同一10mL量瓶中，用稀释液定容至刻度，摇匀，即得。
分别精密量取各杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图注入色谱柱(WatersXbridge C18，4.6×250mm，5μm)，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为240nm，依据表1梯度洗脱样品：
表1
使用紫外检测器在240nm波长处确定位置和含量。
实验结果显示，在图1中杂质式B化合物为32.831min处，杂质式C化合物为33.529min处，具体见图1。
实施例6：式D化合物的定量分析
取式D化合物约25mg，精密称定，置于100mL量瓶，用稀释液溶解并稀释至刻度，精密量取1mL，置于25mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，平行配制2份，作为式D化合物对照品溶液。
取式I化合物甲磺酸盐约25mg，置于25mL量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，平行配制6份，作为重复性样品溶液，作为式I化合物甲磺酸盐对照品溶液。
精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图注入色谱柱(WatersXbridge C18，4.6×250mm，5μm)，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为240nm，按外标法以峰面积计算供试品溶液中式I化合物甲磺酸盐的含量，计算公式：
其中：为SHC014748M对照品的质量与峰面积比值的平均值；ms为SHC014748M对照品的质量，mg；As为SHC014748M对照品溶液色谱图中主峰峰面积；cs为SHC014748M对照品的含量，％；Hs为SHC014748M对照品的水分，％；Ai为供试品溶液色谱图中主峰峰面积；Bi为供试品的稀释倍数；mi为供试品的质量，mg；Hi为供试品的水分，％；Bs为对照品的稀释倍数，结果见表2。
表2
结果显示：以上对照品溶液中的式I化合物甲磺酸盐的含量为99.24％，且重复测定6次，重复性良好，RSD值≤2.0％。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.式B、式C或式D所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的式B、式C或式D所示的化合物，其中式B、式C或式D化合物的纯度至少为90％ee，优选至少为95％ee，更优选至少为98％ee。
3.制备式B所示的化合物的方法，
包括在含水强碱的存在下，在溶剂中，用催化性过氧化物转变(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基中的氰基的步骤。
4.根据权利要求3所述的式B所示的化合物的制备方法，其中所述的含水强碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
5.根据权利要求3所述的式B所示的化合物的制备方法，其中所述的溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和甲醇中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的式B所示的化合物的制备方法，其中所述的催化性过氧化物选自过氧化氢和间氯过氧苯甲酸。
7.制备式C所示的化合物的方法，
包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基进行氧化反应的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备式C的化合物的方法，其中所述的氧化反应为加入氧化剂，如间氯过氧苯甲酸。
9.制备式D所示的化合物的方法，
包括使(R)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸反应的步骤。
10.根据权利要求1的式B、式C或式D所示的化合物作为参比对照品的用途。
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