JP7351061B2 - 縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形並びにその製造方法と使用 - Google Patents
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Description
前記X線粉末回折はCuターゲットのKα線を使用して測定する。
前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの赤外線吸収スペクトル(IR)における特徴的な吸収ピークと強度は表2に示す通りである。
化合物N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)100mg(0.228mmol、1eq)を秤量してバイアルに添加し、10mLの88%のアセトン-水溶液を添加し、バイアルに約50℃に入れ、攪拌して透明になるまでに溶解させた。1.1mLの濃度が0.25mol/Lであるフマル酸のエタノール溶液(0.275mmol、1.2eq)をゆっくりと縮合環ピリミジン系化合物の遊離塩基溶液に滴下し、50℃で1時間攪拌反応させ、次に溶液を5℃/hの速度でゆっくりと室温まで冷却させ、固体を収集し、40℃で一晩真空乾燥させた。
実施例1の製造方法を参照して式3で表されるピリミジン系化合物のアジピン酸塩を製造した。
実施例1の製造方法を参照して式4で表されるピリミジン系化合物のリン酸塩を製造した。
実施例1の製造方法を参照して式5で表されるピリミジン系化合物の酒石酸塩を製造した。
化合物N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)100mg(0.228mmol、1eq)を秤量してバイアルに添加し、10mLの88%のアセトン-水溶液を添加し、バイアルに約50℃に添加し、攪拌して透明になるまで溶解させた。1.1mLの濃度が0.25mol/Lである塩酸のエタノール溶液(0.275mmol、1.2eq)をゆっくりと縮合環ピリミジン系化合物の遊離塩基溶液に滴下し、50℃で1時間攪拌反応させ、次に溶液を5℃/hの速度でゆっくりと室温まで冷却させ、固体は析出しなかった。
正確に2.0mgのサンプルを秤量して液相バイアルに添加し、1.0mLの精製水を添加し、バイアルを約30秒間超音波処理してサンプルを均一に分散させた後、Labquakerローテーターに置き、室温でゆっくりと回転を開始させ、平衡させた。約20時間平衡させた後、各バイアルを取り、溶液を0.45μmのナイロンフィルターメンブレンで濾過し、濾液をDMSOで希釈するか又は希釈しないで、HPLCに入れて検出した。同時に2部の縮合環ピリミジン系化合物を秤量し、DMSOでそれぞれ濃度が250μg/mL及び500μg/mLである標準溶液に溶解させ、標準溶液をHPLCに入れて検出し、サンプル濃度に対応するHPLCの主成分のピーク面積を標準曲線とし、外部標準法を利用して、純水における各サンプルの溶解度を計算した。具体的な結果は表5に示す通りであった。
式1で表される縮合環ピリミジン系化合物(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)(3.0g、6.84mmol)を88%のアセトン-水溶液(150mL)に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を50±5℃に昇温させ、フマル酸(0.437g、3.76mmol)のエタノール(30mL)溶液を滴下し、続いて20時間攪拌した。次に、攪拌しながら5℃/hの速度でゆっくりと室温に冷却させた後、固体が生成し、濾過し、ケーキを88%のアセトン-水溶液(5mL)で洗浄し、50℃で18時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体(2.97g)を得、収率は87.6%であった。
化合物N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)(1.0eq)を76%のアセトン-水溶液(質量分率)に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を50±5℃に昇温させ、フマル酸(1.1eq、エタノールに溶解させ、0.25mol/L)のエタノール(30mL)溶液を滴下し、続いて20時間攪拌した。次に、攪拌しながら5℃/hの速度でゆっくりと室温に冷却させ、固体が生成し、濾過し、ケーキを76%のアセトン-水溶液(5mL)で洗浄し、50℃で18時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得、収率は21.2%であった。
実施例9 式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの製造
化合物N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)(1.0eq)を88%のテトラヒドロフラン-水溶液(質量分率)に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を50±5℃に昇温させ、フマル酸(1.1eq、エタノールに溶解させ、0.25mol/L)のエタノール(30mL)溶液を滴下し、続いて20時間攪拌した。次に、5℃/hの速度でゆっくりと室温に冷却させ、固体が生成し、濾過し、ケーキを88%のテトラヒドロフラン-水溶液(5mL)で洗浄し、50℃で18時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得、収率は49.6%であった。
式1で表される縮合環ピリミジン系化合物(特許CN106366093Aの実施例31に従って合成)(1g、2.28mmol)を88%のアセトン-水溶液(100mL)に溶解させ、透明になるまで攪拌した。溶液を50℃に昇温させ、次に10mLの濃度が0.25mol/Lであるアジピン酸のエタノール溶液を縮合環ピリミジン系化合物の溶液に滴下し、続いて1時間攪拌した。次に、攪拌しながら5℃/hの速度でゆっくりと室温に冷却させた後、固体が生成し、濾過し、88%のアセトン水溶液(5mL)で洗浄し、ケーキを40℃で18時間真空乾燥させた後、淡黄色の粉末状の固体を得た。
式2で表される縮合環ピリミジン化合物のフマル酸塩の結晶形Aを少量取り、目盛り付きガラススライド上に置き、適量の液体パラフィンを添加して分散させ、カバーガラスで覆い、顕微鏡の10倍の対物レンズの下で粒子の形状、サイズ及び結晶特性を観察し、クロスポラライザーを使用してサンプルの複屈折特性と晶癖を表し、デジタルカメラで写真を撮り、図1に示す通りであった。
方法:適量のサンプルを取り、単結晶シリコンウェハー上に広げ、室温条件下でXRPDテストを行い、具体的な実験パラメータは:光源はCuKであり、X線強度は40KV/40mAであり、スキャンモードはTheta-thetaであり、スキャン角度の範囲は4°~40°であり、ステップ長は0.05°であり、スキャン速度は0.5秒/ステップであった。
熱重量分析(TGA)
式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A 12.4470mgを、白金サンプルパンに置き、窒素ガス気流(50mL/min)環境で、10℃/minの昇温速度で、25℃から300℃まで加熱した(図3に示す通り)。31.05℃~119.97℃で重量が0.1353%減少し、その重量減少量は0.1685mgであり、ここで、重量損失は表面の微量の溶媒であり;119.97℃~260.83℃で重量が4.161%減少し、その重量減少量は0.5180mgであった。
動的水蒸気吸着測定(DVS)
式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A 10mgを秤量し、25℃の温度、0%RHの湿度の条件下で60分間乾燥させた後、湿度が0%RH~95%RHに変化する時の吸湿特性、及び湿度が95%RH~0%Rに変化する時の除湿特性をテストした。ステップあたりの湿度変化は5%RHであり、平衡基準は5分以内の重量変化率が0.01%/min未満であることで、最長平衡時間は2時間であり、結果は0%RHから95%RHまでのサンプル重量増加は0.2518%であること示し、図4に示す通りであった。
式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A 2.6680mgを秤量し、密閉されていないアルミニウムパンに置き、窒素ガス気流(50mL/min)環境で、サンプルを25℃に平衡させ、次に10℃/minの昇温速度で、25℃から300℃まで加熱し、温度260.87~262.3℃における融解熱は162.6J/gであり、図5に示す通りであった。
式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A、式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B、及び式1で表される縮合環ピリミジン系化合物をそれぞれ、高温60℃、25℃/60%RH、40℃/75%RH及び強い光照射試験(4500lx±500lx)を行い、考察時間は20日で、それぞれサンプルボトルを考察条件に置き、0日目と20日目にサンプルを採取し、不純物の総量を検出し、テスト結果は表8に示す通りであった。
1)動物の準備:健康なオスSDラット9匹を利用し、体重は220~230gであり、毎日定時的にラットに標準配合ペレット飼料を与え、実験前に12時間絶食させ、投与後4時間で給餌を再開し、実験前後及び実験過程で自由に飲ませた。9匹のラットを無作為で3つのグループに分けた。
<付記>
本発明は以下の態様を含む。
<項1>
2θ値の回折角で表されるX線粉末回折スペクトルは、7.311°、8.161°、9.397°、12.341°、14.679°、15.331°、15.755°、17.255°、18.664°、19.207°、19.707°、21.207°、21.701°及び23.423°において特徴的なピークを有する、式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A。
<項2>
X線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形AのX線粉末回折スペクトルは図2で示す通りであり;
及び/又は、前記X線粉末回折はCuターゲットのKα線を使用して測定し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの赤外線吸収スペクトルの特徴的な吸収ピークと強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの熱重量分析では、31.05~119.97℃で重量が0.1353%減少し;119.97~260.83℃で重量が4.161%減少し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの動的水分吸着では、0%~95%の相対湿度の範囲で、重量が0.2518%増加し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの示差走査熱量は、262±5℃において吸収ピークを有し、融解熱は162.6J/gであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの示差走査熱量は図5に示す通りであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aは無水物であることを特徴とする、<項1>に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A。
<項3>
フマル酸のアルコール溶液を、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ;ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の1つであることを特徴とする、<項1>又は<項2>に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの製造方法。
<項4>
前記反応は、フマル酸のアルコール溶液を前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり;
及び/又は、前記フマル酸のアルコール溶液は、好ましくは、フマル酸のメタノール溶液又はフマル酸のエタノール溶液であり;
及び/又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の1つであり;好ましくは、質量百分率濃度が78~88%であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が90%であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が88%であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり;より好ましくは、質量百分率濃度が88%であるアセトンと水の混合溶媒であり;
及び/又は、前記フマル酸のアルコール溶液のモル濃度は0.100~0.500mol/Lであり、好ましくは、0.125~0.250mol/Lであり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は40mL/g~110mL/gであり、好ましくは、50mL/g~100mL/gであり;
及び/又は、前記フマル酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.5:1~3:1であり、好ましくは、0.55:1~1.1:1であり;
及び/又は、前記反応の温度は20~60℃であり、好ましくは、45~55℃であり、より好ましくは、50℃であり;
及び/又は、前記反応の時間は1~26時間であり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの製造方法では、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み;前記冷却速度は、好ましくは、5℃/hであり;前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み;ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含み;前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり;前記乾燥の時間は、好ましくは、10時間であることを特徴とする、<項3>に記載の製造方法。
<項5>
2θ値の回折角で表されるX線粉末回折スペクトルは、5.717°、6.637°、11.422°、13.271°、15.456°、16.528°、19.971°、20.936°、23.002°及び26.959°において特徴的なピークを有する、式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B。
<項6>
X線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形BのX線粉末回折スペクトルは図7に示す通りであり;
及び/又は、前記X線粉末回折はCuターケットのKα線を使用して測定し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの熱重量分析曲線分析では、18.2℃~120℃で重量が0.6249%減少し;120℃~228℃で重量が1.567%減少し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの動的水分吸着は、0%~95%の相対湿度の範囲で、重量は2.751%増加し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの示差走査熱量では、229±5℃において吸収ピークを有し、融解熱は144.1J/gであり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの示差走査熱量スペクトルは図10に示す通りであり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bは無水物である、<項5>に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B。
<項7>
アジピン酸のアルコール溶液を、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ;ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の1つである、<項5>又は<項6>に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの製造方法。
<項8>
前記反応は、アジピン酸のアルコール溶液を前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり;
及び/又は、前記アジピン酸のアルコール溶液は、アジピン酸のメタノール溶液又はアジピン酸のエタノール溶液であり;
及び/又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の1つであり;好ましくは、質量百分率濃度が78~88%であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が90%であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が88%であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり;より好ましくは、質量百分率濃度が88%であるアセトンと水の混合溶媒であり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は40mL/g~110mL/gであり、好ましくは、50mL/g~100mL/gであり;
及び/又は、前記アジピン酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.5:1~3:1であり、好ましくは、0.55:1~1.5:1であり;
及び/又は、前記反応の温度は20~60℃であり、好ましくは、45~55℃であり、より好ましくは、50℃であり;
及び/又は、前記反応の時間は1~26時間であり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの製造方法において、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み;前記冷却速度は、好ましくは、5℃/hであり;前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み;ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含み;前記乾燥は、好ましくは、真空乾燥であり;前記乾燥の時間は、好ましくは、10時間であることを特徴とする、<項7>に記載の製造方法。
<項9>
腫瘍の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A、又は<項5>又は<項6>に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの使用。
<項10>
前記腫瘍は血液腫瘍及び/又は固形腫瘍であることを特徴とする、<項9>に記載の使用。
<項11>
前記血液腫瘍は、白血病を含み、好ましくは、急性骨髄性白血病であり;
及び/又は、前記固形腫瘍は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、及び肺癌の中の1つ又は複数であることを特徴とする、<項10>に記載の使用。
<項12>
治療有効量の<項1>又は<項2>に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A、又は<項5>又は<項6>に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
<項13>
式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩であって、前記塩は式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩、アジピン酸塩、リン酸塩、又は酒石酸塩であることを特徴とする、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩。
<項14>
前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物とフマル酸を1:0.5のモル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式2で表される通りであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物とアジピン酸を1:0.5モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式3で表される通りであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のリン酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物とリン酸を1:1モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式4で表される通りであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と酒石酸塩を1:0.5モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式5で表される通りであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の酒石酸塩は水分子を含むことを特徴とする、<項13>に記載の1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩。
<項15>
溶媒の中で、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と酸を反応させ、ここで、前記酸はフマル酸、アジピン酸、リン酸、及び酒石酸の中の一つであることを特徴とする、<項13>又は<項14>に記載の式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法。
Claims (19)
- 2θ値の回折角で表されるX線粉末回折スペクトルは、7.311°、8.161°、9.397°、12.341°、14.679°、15.331°、15.755°、17.255°、18.664°、19.207°、19.707°、21.207°、21.701°及び23.423°において特徴的なピークを有する、式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A。
- X線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記X線粉末回折はCuターゲットのKα線を使用して測定し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの赤外線吸収スペクトルの特徴的な吸収ピークと強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの熱重量分析では、31.05~119.97℃で重量が0.1353%減少し;119.97~260.83℃で重量が4.161%減少し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの動的水分吸着では、0%~95%の相対湿度の範囲で、重量が0.2518%増加し;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの示差走査熱量は、262±5℃において吸収ピークを有し、融解熱は162.6J/gであり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aは無水物であることを特徴とする、請求項1に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A。 - フマル酸のアルコール溶液を、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ;ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の1つであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの製造方法。
- 前記反応は、フマル酸のアルコール溶液を前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり;
及び/又は、前記フマル酸のアルコール溶液は、フマル酸のメタノール溶液又はフマル酸のエタノール溶液であり;
及び/又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の1つであり;
及び/又は、前記フマル酸のアルコール溶液のモル濃度は0.100~0.500mol/Lであり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は40mL/g~110mL/gであり;
及び/又は、前記フマル酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.5:1~3:1であり;
及び/又は、前記反応の温度は20~60℃であり;
及び/又は、前記反応の時間は1~26時間であり;
及び/又は、前記式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形Aの製造方法では、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み;前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み;ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含むことを特徴とする、請求項3に記載の製造方法。 - 前記混合溶媒は、質量百分率濃度が78~88%であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が90%であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が88%であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり;
及び/又は、前記フマル酸のアルコール溶液のモル濃度は0.125~0.250mol/Lであり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は50mL/g~100mL/gであり;
及び/又は、前記フマル酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.55:1~1.1:1であり;
及び/又は、前記冷却速度は、5℃/hであり;
及び/又は、前記乾燥は、真空乾燥であり;
及び/又は、前記乾燥の時間は、10時間であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。 - 前記混合溶媒は、質量百分率濃度が88%であるアセトンと水の混合溶媒であり;
及び/又は、前記反応の温度は50℃であることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。 - 2θ値の回折角で表されるX線粉末回折スペクトルは、5.717°、6.637°、11.422°、13.271°、15.456°、16.528°、19.971°、20.936°、23.002°及び26.959°において特徴的なピークを有する、式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B。
- X線回折特徴的なピーク及び相対強度は以下の表に示す通りであり;
及び/又は、前記X線粉末回折はCuターケットのKα線を使用して測定し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの熱重量分析曲線分析では、18.2℃~120℃で重量が0.6249%減少し;120℃~228℃で重量が1.567%減少し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの動的水分吸着は、0%~95%の相対湿度の範囲で、重量は2.751%増加し;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの示差走査熱量では、229±5℃において吸収ピークを有し、融解熱は144.1J/gであり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bは無水物である、請求項7に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B。 - アジピン酸のアルコール溶液を、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の混合物と反応させ;ここで、前記混合溶媒は、ケトン系と水の混合溶媒、アルコール系と水の混合溶媒、及びエーテル系と水の混合溶媒の中の1つである、請求項7又は8に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの製造方法。
- 前記反応は、アジピン酸のアルコール溶液を前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と混合溶媒の溶液に滴下して反応させることであり;
及び/又は、前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と前記混合溶媒の混合方法は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物を前記混合溶媒に添加する方法であり;
及び/又は、前記アジピン酸のアルコール溶液は、アジピン酸のメタノール溶液又はアジピン酸のエタノール溶液であり;
及び/又は、前記混合溶媒はアセトンと水の混合溶媒、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及びテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の1つであり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は40mL/g~110mL/gであり;
及び/又は、前記アジピン酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.5:1~3:1であり;
及び/又は、前記反応の温度は20~60℃であり;
及び/又は、前記反応の時間は1~26時間であり;
及び/又は、前記式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの製造方法において、前記反応が終了した後、反応液を室温に冷却させ、濾過するステップを含み;前記の濾過後、更に、前記混合溶媒でケーキを洗浄する作業を含み;ケーキを洗浄した後、更に、ケーキを乾燥させる作業を含むことを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。 - 前記混合溶媒は、質量百分率濃度が78~88%であるアセトンと水の混合溶媒、質量百分率濃度が90%であるメタノール又はエタノールと水の混合溶媒、及び質量百分率濃度が88%であるテトラヒドロフランと水の混合溶媒の中の一つであり;
及び/又は、前記混合溶媒の体積と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の質量の体積対質量比は50mL/g~100mL/gであり;
及び/又は、前記アジピン酸と前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のモル比は0.55:1~1.5:1であり;
及び/又は、前記反応の温度は45~55℃であり;
及び/又は、前記冷却速度は、5℃/hであり;
及び/又は、前記乾燥は、真空乾燥であり;
及び/又は、前記乾燥の時間は、10時間であることを特徴とする、請求項10に記載の製造方法。 - 前記混合溶媒は、質量百分率濃度が88%であるアセトンと水の混合溶媒であり;
及び/又は、前記反応の温度は50℃であることを特徴とする、請求項11に記載の製造方法。 - 腫瘍の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A、又は請求項7又は8に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形Bの使用。
- 前記腫瘍は血液腫瘍及び/又は固形腫瘍であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記血液腫瘍は、白血病を含み;
及び/又は、前記固形腫瘍は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、及び肺癌の中の1つ又は複数であることを特徴とする、請求項14に記載の使用。 - 前記血液腫瘍は、急性骨髄性白血病であることを特徴とする、請求項15に記載の使用。
- 治療有効量の請求項1又は2に記載の式2で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩の結晶形A、又は請求項7又は8に記載の式3で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩の結晶形B、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩であって、前記塩は式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩、又はアジピン酸塩であることを特徴とする、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩であり;
前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のフマル酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物とフマル酸を1:0.5のモル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式2で表される通りであり;
前記式1で表される縮合環ピリミジン系化合物のアジピン酸塩は、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物とアジピン酸を1:0.5モル比で形成させた化合物であり、その構造は以下の式3で表される通りである。 - 溶媒の中で、式1で表される縮合環ピリミジン系化合物と酸を反応させ、ここで、前記酸はフマル酸、又はアジピン酸の中の一つであることを特徴とする、請求項18に記載の式1で表される縮合環ピリミジン系化合物の塩の製造方法。
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