CN106279201A - 一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用 - Google Patents
一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物A马来酸盐，如式I所示的化合物A马来酸盐中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示。本发明还提供了化合物A马来酸盐的晶体，其X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本发明的化合物A马来酸盐稳定性高、水溶性好、尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂，市场前景良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用；具体涉及一种2-吗啉-4-基-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-甲基-7-(4-(2-羟基乙酮)-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶马来酸盐、晶体、制备方法及应用。
背景技术
PI3K抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性。PI3K抑制剂2-吗啉-4-基-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-甲基-7-(4-(2-羟基乙酮)-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(下文中指“化合物A”)描述在PCT专利申请WO2013152717中并具有如式A的化学结构：
为了寻找更适合开发的化合物A的形态，有必要研制理化性质优良，利于药物开发的化合物A盐型及其晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物A没有理化性质优良、适合于药物开发的晶型，而提供了一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用。本发明的化合物A马来酸盐稳定性高、水溶性好、尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂，市场前景良好。
本发明提供了一种如式I所示的化合物A马来酸盐，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐中所述的化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示：
其中，化合物A的结构式如下所示：
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1，8.746±0.1，10.535±0.1，12.311±0.1，12.955±0.1，13.512±0.1，15.974±0.1，16.354±0.1，16.995±0.1，17.614±0.1，18.852±0.1，19.350±0.1，21.938±0.1，23.935±0.1，25.540±0.1，26.035±0.1，27.112±0.1，29.906±0.1和33.896±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其包括如下步骤：将化合物A的溶液与马来酸溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A马来酸盐的晶体即可。
本发明所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的马来酸与所述的化合物A的摩尔比值优选1～1.2。
本发明所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度，一般为30℃～70℃，优选40℃～60℃，更优选45℃～55℃。
本发明所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的冷却的方式可以采用自然冷却或者快速冷却。所述的快速冷却，一般是指利用冰水浴或冰盐浴等方式将体系快速降温。所述的冷却的温度以使得化合物A马来酸盐晶体析出为准，一般冷却至室温(即10℃～30℃)即可。所述的冷却的速度优选1℃/h～20℃/h，更优选为5℃/h～10℃/h，其中，冷却速度快可加快析晶时间，但形成的晶体粒径小，慢速冷却有利于晶体长大，形成完美的晶格。
本发明中，所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液。
本发明中，所述的将化合物A与溶剂混合，优选在加热条件下进行。所述的加热的温度一般高于环境温度，通常以使化合物A完全溶解于溶剂为准，一般为30℃～70℃，优选40℃～60℃，更优选45℃～55℃。
本发明所述的化合物A的溶液中，溶剂可以为极性、低毒、挥发性适中的溶剂，其能够较好地与无水乙醇相混溶且是溶解化合物A的良溶剂，优选为甲醇、二氯甲烷、乙醇和三氯甲烷中的一种或多种；进一步优选甲醇与二氯甲烷的混合溶剂或乙醇。当采用甲醇与二氯甲烷的混合溶剂时，所述的甲醇与所述的二氯甲烷的体积比优选1:1～1:3。当采用乙醇时，优选采用无水乙醇，所述的无水乙醇可以为常规市售无水乙醇试剂，优选含水量低于0.5％的无水乙醇，所述的含水量是指水的质量占无水乙醇总质量的百分比。所述的化合物A的溶液中，溶剂的量以能溶解化合物A为准，一般所述的化合物A的溶液的质量体积浓度为30mg/mL～300mg/mL，优选35mg/mL～60mg/mL，所述的质量体积浓度是指化合物A的质量与化合物A的溶液的体积的比例。
本发明中，所述的化合物A可以按现有方法制备，例如专利WO2013152717报道的方法制备。
本发明中，所述的马来酸溶液可通过下述步骤得到：将马来酸与无水乙醇溶液混合，形成马来酸的溶液。所述的马来酸溶液的质量体积浓度优选90mg/mL～130mg/mL，进一步优选110mg/mL～120mg/mL，所述的质量体积浓度是指马来酸的质量与马来酸溶液的体积的比例。所述的无水乙醇可以为本领域中常规市售无水乙醇试剂，优选含水量低于0.5％的无水乙醇，所述的含水量是指水的质量占无水乙醇总质量的百分比。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐在制备抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡或逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用。所述的如式I所示的化合物A马来酸盐优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的化合物A马来酸盐及一种或多种药学上可用的辅料。所述的如式I所示的化合物A马来酸盐优选所述的化合物A马来酸盐的晶体。所述的药物组合物可以为各种药物制剂剂型。
所述的药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药用辅料，是为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除本发明的所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)以外的一切常规药用物料，如稀释剂(如羧甲淀粉钠等)、粘合剂(如聚维酮等)、崩解剂(如微晶纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶等)、以及其它辅助剂。根据需要，可选择上述辅料，按本领域常规方法，将本发明所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)制成所述的药物制剂；所述的药物制剂为本领域各种常规剂型，尤其是临床常用口服制剂，如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂或滴丸剂等。
本发明中，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)优选以纯的形式，用作为药物活性物质，也就是说基本上不含本发明所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)以外的化合物A其它盐及其晶体。除非另有说明，本发明亦涵盖本发明的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)与一种或多种除本发明以外的如式I所示的化合物A马来酸盐的其他的晶体或如式I所示的化合物A其他盐的晶体的混合晶体。一旦药物活性物质为混合晶体，优选包含至少质量百分比50％的本发明提供的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，采用药典对“室温”的规定，一般为10℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明首次成功制得化合物A马来酸盐，其晶体具有优良的理化性质，水溶性较高、稳定性高，尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂。本发明的制备方法操作简单方便，适合工业化生产。
附图说明
图1为效果实施例1制得的化合物A马来酸盐晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所述的化合物A可以按现有方法制备，例如专利WO2013152717报道的方法制备。
实施例1化合物A马来酸盐晶体的制备
将化合物A(111.9 mg)于室温下加入到甲醇与二氯甲烷的混合溶剂3mL中(其中MeOH:CH2Cl2体积比为1:3)，加热到50℃使化合物A溶解，加入1 mol/L的马来酸无水乙醇溶液277.4μL。以10℃/h的速率缓慢降温至常温，然后至4℃条件下放置过夜。过滤，收集固体，45℃真空干燥7小时，得化合物A马来酸盐晶体。
效果实施例1 X-射线粉末衍射法检测鉴定
1、样品：实施例1制备的化合物A马来酸盐晶体。
2、X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Kα1(波长为)；工作电压：40KV；工作电流强度：40mA；检测器：PSD检测器；扫描角度：4～40°(2θ)；步长值：0.05°；扫描速度：0.5秒/步长。
3、实验结果
实施例1制备的化合物A马来酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。由图1可见，化合物A马来酸盐晶体的X-射线粉末衍射的衍射峰位具有选自以下所述的数据：衍射角2θ＝5.239±0.1，8.746±0.1，10.535±0.1，12.311±0.1，12.955±0.1，13.512±0.1，15.974±0.1，16.354±0.1，16.995±0.1，17.614±0.1，18.852±0.1，19.350±0.1，21.938±0.1，23.935±0.1，25.540±0.1，26.035±0.1，27.112±0.1，29.906±0.1和33.896±0.1。对应图中峰位数字标注如表1所示：
表1
| 峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 |
| 1 | 5.239 | 11 | 18.852 |
| 2 | 8.746 | 12 | 19.350 |
| 3 | 10.535 | 13 | 21.938 |
| 4 | 12.311 | 14 | 23.935 |
| 5 | 12.955 | 15 | 25.540 |
| 6 | 13.512 | 16 | 26.053 |
| 7 | 15.974 | 17 | 27.112 |
| 8 | 16.354 | 18 | 29.906 |
| 9 | 16.995 | 19 | 33.896 |
| 10 | 17.614 |
效果实施例2溶解度测定
1、样品：实施例1制备的化合物A马来酸盐晶体及化合物A原料。
2、溶解度测定方法：分别精密称取2-3mg各样品于小瓶中，加入超纯水适量，使得目标浓度为2.0mg/mL，于25℃下平衡18小时，至溶解度不再发生变化，HPLC测定药物浓度，通过制备标准曲线计算药物的溶解度。
HPLC测定条件：仪器采用Agilent 1200HPLC色谱仪；色谱柱为ZorbaxSB-C8(3.5μm,4.6×75mm)，SN:USEB009791；流动相A为10mmol/L的醋酸铵水溶液(0.77g醋酸铵加入1L Milli-Q超纯水中混合均匀)，流动相B为乙腈溶液，流动相A：流动相B＝65：35(体积比)，柱温25℃；检测波长220nm；进样体积10μL；流速1mL/min；检测时间5min；t0＝0.65min，tR＝2.7min，K’＝3.15(容量因子，此数值应大于2)，拖尾因子1.1。
3、实验结果：化合物A马来酸盐晶体在纯水和模拟胃液介质中的溶解度分别为2.59mg/mL和2.89mg/mL。化合物A在纯水和模拟胃液介质中的溶解度分别为1.39mg/mL和1.96mg/mL。
由上对比可见，与化合物A相比，本发明的化合物A马来酸盐晶体的溶解度较高，具有明显优势。
实施例2化合物A马来酸盐晶体的制备
将化合物A(134mg)于室温下加入到无水乙醇(3mL)中，加热到55℃使溶解，加入1mol/L的马来酸无水乙醇溶液277.4μL。以10℃/h的速率缓慢降温至常温，然后至4℃条件下放置过夜。过滤，收集固体，45℃真空干燥7小时，得化合物A马来酸盐晶体。经X-射线粉末衍射检测，在误差范围内具有实施例1得到的晶型的特征。
实施例3化合物A马来酸盐晶体的制备
将化合物A(111.9mg)于室温下加入到MeOH:CH2Cl2(1:3)(3mL)中，加热到45℃使溶解，加入1mol/L的马来酸无水乙醇溶液277.4μL。以5℃/h的速率缓慢降温至常温，然后至4℃条件下放置过夜。过滤，收集固体，45℃真空干燥7小时，得化合物A马来酸盐晶体。经X-射线粉末衍射检测，在误差范围内具有实施例1得到的晶型的特征。
实施例4化合物A马来酸盐晶体的制备
将化合物A(111.9mg)于室温下加入到MeOH:CH2Cl2(1:3)(2mL)中，加热到50℃使溶解，加入1mol/L的马来酸无水乙醇溶液252.2μL。以10℃/h的速率缓慢降温至常温，然后至4℃条件下放置过夜。过滤，收集固体，40℃真空干燥5小时，得化合物A马来酸盐晶体。经X-射线粉末衍射检测，在误差范围内具有实施例1得到的晶型的特征。
Claims (12)
1.一种如式I所示的化合物A马来酸盐，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐中所述的化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示：
其中，化合物A的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1，8.746±0.1，10.535±0.1，12.311±0.1，12.955±0.1，13.512±0.1，15.974±0.1，16.354±0.1，16.995±0.1，17.614±0.1，18.852±0.1，19.350±0.1，21.938±0.1，23.935±0.1，25.540±0.1，26.035±0.1，27.112±0.1，29.906±0.1和33.896±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
4.如权利要求2或3所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物A的溶液与马来酸溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A马来酸盐的晶体即可。
5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的马来酸与所述的化合物A的摩尔比值为1～1.2；
和/或，
所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度为30℃～70℃；
和/或，
所述的冷却的方式为自然冷却或者快速冷却；
和/或，
所述的冷却为冷却至10℃～30℃；
和/或，
所述的冷却的速度为1℃/h～20℃/h。
6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度为40℃～60℃；
和/或，
所述的冷却的速度为5℃/h～10℃/h。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度为45℃～55℃。
8.如权利要求4所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液；
和/或，
所述的马来酸溶液可通过下述步骤得到：将马来酸与无水乙醇溶液混合，形成马来酸的溶液。
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：
所述的将化合物A与溶剂混合，在加热条件下进行，所述的加热的温度为30℃～70℃；
和/或，
所述的化合物A的溶液中，溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇和三氯甲烷中的一种或多种；
和/或，
所述的化合物A的溶液中，所述的化合物A的溶液的质量体积浓度为30mg/mL～300mg/mL，所述的质量体积浓度是指化合物A的质量与化合物A的溶液的体积的比例；
和/或，
所述的马来酸溶液的质量体积浓度为90mg/mL～130mg/mL。
10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：
所述的将化合物A与溶剂混合，在加热条件下进行；所述的加热的温度为40℃～60℃；
和/或，
所述的化合物A的溶液中，溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂或乙醇；
和/或，
所述的化合物A的溶液中，所述的化合物A的溶液的质量体积浓度为35mg/mL～60mg/mL，所述的质量体积浓度是指化合物A的质量与化合物A的溶液的体积的比例；
和/或，
所述的马来酸溶液的质量体积浓度为110mg/mL～120mg/mL。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐或如权利要求2或3所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体在制备抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡或逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用。
12.一种药物组合物包含如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐或如权利要求2或3所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体及一种或多种药学上可用的辅料。
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