NO329855B1 - Kystallforbindelse for fast oralt medikament samt fast oralt medikament omfattende denne til behandling av dysuria - Google Patents
Kystallforbindelse for fast oralt medikament samt fast oralt medikament omfattende denne til behandling av dysuria Download PDFInfo
- Publication number
- NO329855B1 NO329855B1 NO20051709A NO20051709A NO329855B1 NO 329855 B1 NO329855 B1 NO 329855B1 NO 20051709 A NO20051709 A NO 20051709A NO 20051709 A NO20051709 A NO 20051709A NO 329855 B1 NO329855 B1 NO 329855B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agent
- dysuria
- crystal
- drug
- kmd
- Prior art date
Links
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 39
- -1 indoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 65
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007026 Calculus urethral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 53
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015824 Fowler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026602 Hinman syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037195 Psychogenic dysuria Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028484 Urethral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046477 Urethral syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
En krystall for oralt fast medikament omfattende indolinforbindelsen (KMD-3213) som oppviser α1- adrenalinreseptorblokkerende effekt er anvendelig som et terapeutisk middel for dysuria og er representert av formelen: (I) hvor pulverrøntgenstrålediffraksjonsmønsteret for forbindelsen er særpreget ved hovedtopper ved 5,5° ± 0,2°, 6,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 19,7° ± 0,2° og 20,0° ± 0,2° som 20. Det er videre beskrevet et oralt fast medikament for dysuriabehandling inneholdende krystallen som en aktiv bestanddel.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en krystall for et oralt fast medikament av en indolinforbindelse representert av formelen (heretter referert til som KMD-3213):
som oppviser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med hovedtopper som angitt i krav 1. Slike forbindelser har en oti-adrenoseptor (oti-AR)-blokkerende effekt og er anvendelig som et terapeutisk middel for dysuria, og et oralt fast medikament for dysuriabehandling omfattende krystall som en aktiv bestanddel.
Oppfinnelsen angår også et oralt fast medikament som omfatter som aktive ingre-dienser en krystall av KMD-3213 for et oralt fast medikament og minst én del valgt fra en gruppe av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213 et anticholinergisk middel, en 5ot-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
Videre angår foreliggende oppfinnelse et medikament som angitt i krav 3 for dysuriabehandling og som omfatter å kombinere et medikament omfattende som en aktiv bestanddel en krystall for et oralt fast medikament av KMD-3213 med et medikament omfattende minst én del valgt fra en gruppe av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213, et anticholinergisk middel, en 5ot-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
Bakqrunnsteknikk
Det er kjent at KMD-3213 omfattet som en aktiv bestanddel i det orale faste medikament for dysuriabehandling ifølge foreliggende oppfinnelse har en selektiv under-trykkende effekt på sammentrekning av glatt muskulatur i uretra og er en svært nyttig forbindelse som et medikament for dysuriabehandling og som ikke forårsaker noen sterk hypotensiv effekt eller ortostatisk hypotensjon. Imidlertid har dets nøy-aktige, detaljerte fremstillingsmetode og opprenskningsmetode ikke blitt rapportert. Videre har fysiske egenskaper av KMD-3213 blitt rapportert på IR-data (infrarødt absorpsjonsspektrum), spesifikk rotasjon og NMR (kjernemagnetisk resonnans-spektrum), men dets utseende og krystallinske polymorfer har ikke blitt rapportert,
(se den følgende Litteratur 1)
Dette betyr at opp til i dag, angående de krystallinske polymorfer av KMD-3213, har noen konkret fremstillingsmetode ikke blitt rapportert. I tillegg finnes det ikke noen rapport eller antydning angående hvilke typer av krystallformer som eksisterer, fremstillingsmetoder for disse, egenskapene hos disse etc.
På den annen side angående farmasøytiske sammensetninger omfattende som en aktiv bestanddel KMD-3213 eller dets farmasøytisk akseptable salt, eller farmasøy-tisk akseptable solvat derav, har disse doseringsformer blitt eksemplifisert som en generell beskrivelse angående hele forbindelser representert av visse generelle formler innbefattende KMD-3213. Disse sammensetninger er kun beskrevet som produserbare i henhold til generelle farmasøytiske metoder (se den følgende Litteratur 1). Videre er i den generelle beskrivelse angående farmasøytiske sammensetninger til behandling av nedre urinveissykdommer omfattende som en aktiv bestanddel et cti-AR-blokkerende middel innbefattende KMD-3213, hvor orale faste doseringsformer er eksemplifisert. I tillegg er det beskrevet at foretrukne prepara-ter er en kontinuerlig frigjøringstype av vedvarende frigjørende doseringsformer, og at preparatene kan fremstilles i henhold til kjente metoder sammen med eksempli-fiserende eksempler på farmasøytiske additiver (se den følgende Litteratur 2).
Det vil si opp til i dag er foretrukne krystallformer lik foreliggende oppfinnelse av KMD-3213 for et fast medikament og et oralt fast medikament for dysuria omfattende samme ikke rapportert eller antydet i det hele tatt.
Litteratur 1: Japansk ikke-gransket publikasjon H06-220015 Litteratur 2: Japansk ikke-gransket publikasjon 2001-288115
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer et foretrukket krystall for et oralt fast medikament av KMD-3213 som er svært anvendelig som et terapeutisk middel for dysu ria med mindre effekt på blodtrykk og et oralt fast medikament for dysuriabehandling omfattende samme.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også et medikament for dysuriabehandling som omfatter som aktive bestanddeler KMD-3213 og minst ett middel valgt fra en gruppe av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213, et anticholinergisk middel, en 5a-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antiinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
Videre fremskaffer foreliggende oppfinnelse et medikament for dysuriabehandling som omfatter å kombinere et medikament omfattende som en aktiv bestanddel et krystall for et oralt fast medikament av KMD-3213 med et medikament omfattende som en aktiv bestanddel minst ett middel valgt fra en gruppe av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213, et anticholinergisk middel, en 5ot-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antiinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er en kurve som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallform ot av KMD-3213. Ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i Kcps og abscissen viser 28(°). Figur 2 er en kurve som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallform Pav KMD-3213. Ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i Kcps og abscissen viser 29(°). Figur 3 er en kurve som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallform yav KMD-3213. Ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i Kcps og abscissen viser 29(°).
Beste metode for utførelse av oppfinnelsen
Ved utviklingen av orale faste medikamenter for dysuriabehandling omfattende som en aktiv bestanddel KMD-3213 som er svært nyttig for dysuriabehandling, utførte foreliggende oppfinnere utvidet undersøkelse av foretrukne krystallformer av KMD- 3213 for de orale faste medikamenter. Foreliggende oppfinnere har funnet en ny krystallform som er egnet for orale faste medikamenter. Basert på dette funn har foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd.
Det er nødvendig at et medikament for behandling alltid viser en konstant virkning og effekt. For dette formål må innholdet av den aktive bestanddel være i hovedsak det samme i et medikament. I et slikt tilfelle er mengden av krystall-oppløsningsmiddel eller gjenværende oppløsningsmiddel så som addisjonsoppløs-ningsmiddel viktig, så vel som stabiliteten av den aktive bestanddel. Angående et oralt fast medikament er oppløselighet og spesifikt volum av den aktive bestanddel også viktige faktorer.
Generelt er en amorf forbindelse ofte uegnet for anvendelse i orale faste medikamenter selv om den viser bedre oppløselighet fordi dens stabilitet er dårlig, dens spesifikke volum er variabelt og det er lett å feste oppløsningsmiddelet eller å absorbere fuktigheten. På den annen side har en krystallinsk forbindelse lavere opplø-selighet, men er stabil og er mindre utsatt for inkompatibel kombinasjon med eksipienter eller det å endre seg med tiden. I tillegg, siden den ikke er hygroskopisk og dens spesifikke volum trolig er konstant, er det lett å kontrollere mengdene av den aktive bestanddel. Følgelig er en krystallinsk aktiv bestanddel foretrukket for et oralt fast medikament så lenge krystallen ikke har noe problem angående sin opp-løselighet.
I tillegg kan enkelte forbindelser ha flere krystallformer, dvs. polymorfi. Hver krystallform kan vise forskjellig oppløselighet eller stabilitet og forskjellene kan påvirke hygroskopisiteten eller difarmakodynamiske egenskaper. Følgelig i det tilfelle polymorfi eksisterer i en aktiv bestanddel benyttet for medikamenter, er bekreftelse på karakteristikaene for dets polymorfi benyttet for medikament nødvendig.
Foreliggende oppfinnere har i stor grad undersøkt polymorfi av KMD-3213 som er den mest anvendelige for dysuriabehandling blant indolinforbindelsene beskrevet i den ovennevnte Litteratur 1. Som et resultat har oppfinnerne funnet at det finnes minst tre krystallformer, og en av dem er foretrukket for bruk for et oralt fast medikament.
Dette vil si, KMD-3213 har minst tre krystallformer vist av pulverrøntgenstrålediff-raksjonsmønsteret i Figur 1 til Figur 3. Konkret har foreliggende oppfinnere funnet at det finnes tre krystallformer, (1) et krystallkarakterisertav hovedtopper ved 5,5 ° ± 0,2 °, 6,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 19,7° ± 0,2° og 20,0°± 0,2°som 29 (heretter referert til som krystallform a); (2) et krystallkarakterisertav hovedtopper ved 7,0 ° ± 0,2 °, 12,5° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 19,5 ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°, og 21,1° ± 0,2° som 29 (heretter referert til som krystallform P) og (3) et krystallkarakterisertav hovedtopper ved 6,0 ° ± 0,2 °, 10,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 17,9° ± 0,2°, 20,7° ± 0,2°° og 23,7° ± 0,2° som 29 (heretter referert til
som krystallform Y). Disse krystallformer kan bli fremstilt som følger.
Krystallform ot kan bli fremstilt ved å oppløse grovkrystaller derav i en passende mengde etylacetat, etylformat, aceton, metyletylketon, acetonitril, tetrahydrofuran eller et blandet oppløsningsmiddel av aceton og acetonitril (1:1) og så videre, foretrukket etylacetat under oppvarming, å tillate dette å stå ved romtemperatur og danne krystallpresipitater gradvis.
Krystallform p ble fremstilt ved å oppløse grovkrystaller derav i en passende mengde metanol under oppvarming, ved å tilsette petroleum som et dårlig oppløsnings-middel, omrøre blandingen kraftig og danne krystallpresipitater tvungent og plutselig. Krystallform p også bli fremstilt ved å oppløse grovkrystaller derav i etanol eller 1-propanol, og avkjøle raskt.
Krystallform Y kan bli fremstilt ved å oppløse grovkrystaller derav i en passende mengde toluen, et blandet oppløsningsmiddel av acetonitril og toluen (1:4) eller et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og toluen (1:19), fortrinnsvis toluen under oppvarming, tillate dette å stå ved romtemperatur og danne krystallpresipitater gradvis. Krystallform Y kan også bli fremstilt ved å oppløse grovkrystaller derav i 2-propanol og tilsette en passende mengde toluen til dette for å felle ut en krystall.
Stabilitet og hygroskopisitet av hver krystallform fremstilt som den ovennevnte ble målt. Som et resultat er det bekreftet at hygroskopisitetene av disse tre krystallformer er bedre enn den av en amorf form oppnådd ved å oppløse krystallene i dioksan og fryse og tørke oppløsningen og at det er liten forskjell mellom dem. Videre er det også bekreftet at stabiliteten av disse tre krystallformer ikke er veldig forskjellige og imidlertid at krystallformen a er hvit med nesten ingen farging av utseende og den mest stabile. Følgelig fant foreliggende oppfinnere at krystallformen a er den beste for krystallen for et oralt fast medikament med hensyn til stabilitet og hygroskopisitet.
Videre, blant krystallformene av den ovennevnte KMD-3213 har krystallformen p et fremstillingsproblem i industriell fremstilling siden den ble fremstilt ved å tilsette dårlig oppløsningsmiddel i en oppvarmet oppløsning for å lage krystallpresipitater tvungent og plutselig som beskrevet ovenfor. For eksempel blir apparaturer for slik industriell fremstilling store og det kan være vanskelig å oppnå konstant kvalitet av krystallen. I tilfelle at krystallformen p blir fremstilt ved å oppløse i etanol eller 1-propanol og avkjøle raskt har dette et annet problem med at utbyttene og renheten har tendens til å være ujevne fordi forskjellige krystallformer er lette å blande med dette avhengig av kjølehastigheten, temperaturen, omrøringshastigheten og lignende.
Krystallformen Y blir fremstilt ved å avkjøle den varmede oppløsning, tillate krystallene å utfelle gradvis og uten tvang i henhold til den vanlige rekrystalliseringsmeto-den slik at den industrielle apparatur kan være liten og det er lett å fremstille en uniform krystall ved å kontrollere mengde av oppløsningsmiddel, oppvarmingstem-peratur, avkjølingstemperatur, avkjølingshastighet og lignende. Følgelig er dette ikke noe problem ved industriell fremstilling. Imidlertid er rekrystallisering-soppløsningsmidlet av denne krystallform Y toluen eller et blandet oppløsningsmid-del bestående i hovedsak av toluen. Følgelig har krystallformen Y et problem at det krever mye arbeid å fjerne oppløsningsmidlet og det er relativt vanskelig å fullsten-dig fjerne det gjenværende oppløsningsmidlet pga. toluenets høye kokepunkt. Angående et gjenværende oppløsningsmiddel i en rekke materialer for et medikament har en øvre mengde-grense blitt bestemt avhengig av typen oppløsningsmiddel. Mengden av toluen er krevet å ikke være mer enn 890 ppm. Av denne grunn har krystallformen Y et problem på dette punkt.
På den annen side har krystallformen a intet problem med hensyn til industriell fremstilling slik som krystallformen p og kan bli fremstilt regelmessig, lett og i stor skala og i tillegg uten noe problem med gjenværende oppløsningsmiddel lik krystallform Y. Av denne grunn er krystallformen aden mest foretrukne for det orale faste medikament angående industriell fremstilling og kvalitet.
Følgelig kan stabile orale faste medikamenter med høy kvalitet for dysuriabehandling som inneholder en aktiv bestanddel i konstant innhold, bli fremstilt ved lave
omkostninger ved å bruke KMD-3213 av krystallformen a som en aktiv bestanddel.
Som beskrevet ovenfor er hygroskopisitetene og stabilitetene av krystallformene p og Y av KMD-3213 nesten de samme som dem for krystallformen a. Krystallformen
P, krystallformen Y eller deres blanding kan bli benyttet sammen med dette for det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse som aktive bestanddeler, dersom dets kvalitet innbefattende det gjenværende oppløsningsmiddel er i et ak-septabelt område. I et slikt tilfelle er det ikke noe problem at det orale faste medikament for dysuriabehandling ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder de andre krystallformer andre enn krystallformen a som aktive bestanddeler, og en blanding av krystallformen a og de andre krystallformer kan bli brukt som en aktiv bestanddel av det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse.
De orale faste medikamenter ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved konvensjonell farmasøytisk fremgangsmåte. For eksempel kan kapsler bli fremstilt ved å blande krystallformen ot av KMD-3213 eller en blanding av krystallformen a og de andre krystallformer, og eksipienter så som D-mannitol eller laktose i vann, kna blandingen, sikte og tørke for å danne granuler og blande granulene med smøre-midler så som magnesiumstearat, og fylle en passende kapsel med den resulterende blanding.
Tabletter kan bli fremstilt ved å danne granuler på lignende måte til den av de ovennevnte kapsler, iblande smøremidler så som magnesiumstearat i granulene, stanse blandingen til tabletter med en konvensjonell fremgangsmåte og belegge med et passende beleggmateriale.
Siden KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) i foreliggende oppfinnelse er relativt ustabil overfor lys, minsker innholdet av aktive bestanddeler avhengig av preservert tilstand med tiden. Følgelig, angående kapsler eller tabletter, er kapsler som blir fylt ved å bruke en lysskjermende kapsel eller tabletter belagt med et beleggmateriale med en lysskjermende effekt foretrukket. Som eksempel på lysskjermende kapsler eller beleggmateriale med en lysskjermende effekt er en kapsel inneholdende titanoksid eller et beleggmateriale inneholdende titanoksid mest foretrukket.
Opptil i dag, angående indolinforbindelsen representert av den ovennevnte formel (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt, eller farmasøytisk akseptable solvat derav, og farmasøytiske sammensetninger omfattende som en aktiv bestanddel disse har disse generelle doseringsformer blitt eksemplifisert og disse sammensetning er kun beskrevet som fremstillingsbare I henhold til generelle eller kjente metoder, for eksempel i den ovennevnte Litteratur 1 eller 2.
Som beskrevet ovenfor har krystallpolymorfi av KMD-3213 blitt representert av den ovennevnte formel (I) som utgjør en aktiv bestanddel i det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke blitt undersøkt i det hele tatt, og følgelig finnes ingen beskrivelse angående hvilke typer krystallformer som eksisterer, hvordan fremstille dem og hvilke egenskaper de har. Videre er orale faste medikamenter omfattende som en aktiv bestanddel hver krystallform av indolinforbindelsen representert av den ovennevnte formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vært rapportert eller antydet i det hele tatt.
KMD-3213 er representert av den ovennevnte formel (I) som foreligger som en aktiv bestanddel i det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse, er en kjent forbindelse, og kan for eksempel bli fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i den ovennevnte litteratur 1.
KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) oppviser i foreliggende oppfinnelse en oti-AR-blokkerende effekt med mindre effekt på blodtrykk, og er svært anvendelig som et terapeutisk middel for dysuria forårsaket av prostatahypertrofi etc. Det er også ventet at KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) i ovennevnte oppfinnelse kan bli brukt som midler for dysuria assosiert med uretraorganisert obstruksjon bortsett fra for prostata hypertrofi, så som uretrastriktur, uretrakalkulus og prostatakreft, dysuria assosiert med sykdommer angående vann-latningskontrollnerver og dysuria assosiert med funksjonelt uretraobstruksjon som ikke er innbefattet i noen dysuria som referert over, så som blæreservixsklerose, kronisk prostatitis og ustabil blære etc.
Dysuria assosiert med lidelser i urineringskontrollnerver betyr dysuria forårsaket av sykdommer i kontrollnerver i uretra eller blæren, for eksempel encafalopati, så som sykdommer i hjerneblodkar og hjernesvulster, sykdommer i ryggmargen, så som skade i ryggmargen og sykdommer i perifere nerver, så som diabetes og lumbarre-gion ryggradsstenose. Disse sykdommer kan opptre hos både menn og kvinner og blir generelt kalt nevrogen blære.
Dysuria assosiert med funksjonell uretraobstruksjon som ikke følger organisert uretrasykdom og sykdom hos urineringskontrollnerver betyr dysuria forårsaket av urineringsvanskeligheter, cervixblæreblokkering, uretrasyndrom, detrusor muskel-ringmuskel-samarbeidsinsuffiens, kronisk cystitis, prostatodynia, Hinmans syn-drom, Fowlersyndrom, psykogen dysuria, medikamentindusert dysuria, aldring og lignende ved siden av blærecervixsklerose, kronisk prostatitis og ustabil blære. Disse sykdommer blir generelt kalt lavere urinveissykdommer.
Siden medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy innholdspresisjon av en aktiv bestanddel og gode elueringsegenskaper, kan de oppvise virkningene av KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) i foreliggende oppfinnelse effektivt. Følgelig er medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse svært anvendelige som midler for behandling av dysuria assosiert med uretraorganisert obstruksjon, så som prostata hypertrofi, uretrastriktur, uretrakalkulus og prostatakreft, dysuria forårsaket av sykdommer hos urineringskontrollnerver, nemlig nevrogen blære og dysuria forårsaket av funksjonell uretraobstruksjon, nemlig lavere urinveissykdommer.
I tilfellet med å bruke det ovennevnte medikament ifølge foreliggende oppfinnelse for praktisk medisinsk behandling, blir dosene av den ovennevnte bestanddel passende bestemt avhengig av kjønn, alder eller kroppsvekt av den enkelte pasient, tilstanden som skal behandles og lignende, som ligger omtrent innenfor området av 1 til 50 mg, fordelaktig 4 til 20 mg per dag per voksent menneske.
Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte som en ytterligere aktiv bestanddel en substans valgt fra en gruppe av oti-AR-blokkerende midler bortsett fra for KMD-3213, et anticholinergisk middel, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli brukt i kombinasjon med et medikament omfattende som en aktiv bestanddel minst ett middel valgt fra en gruppe av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213, et anticholinergisk middel, en 5ot-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel. I foreliggende oppfinnelse betyr et medikament for dysuriabehandling som omfatter å kombinere et medikament omfattende som en aktiv bestanddel en krystall av et oralt fast medikament av KMD-3213 med et medikament omfattende minst ett middel valgt fra en gruppe av et ai-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213, et anticholinergisk middel, en 5<x-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, et antibakterielt middel, et medikament omfattende en aktiv bestanddel KMD-3213 som blir fremstilt til å være anvendbar i kombinasjon med et medikament omfattende minst én substans valgt fra en gruppe av ai-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213 et anticholinergisk middel, en 5<x-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel, samt et farmasøytisk sett omfattende kombinasjonen.
I disse situasjoner kan innholdet av KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) og innholdet av et oti-AR-blokkerende middel bortsett fra KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I), et anticholinergisk middel, en 5ot-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel bli passende redusert.
EKSEMPEL
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert i større detalj ved hjelp av de føl-gende referanseeksempler, eksempler og sammenligningseksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av krystallformen ot
Til 1 g av grovkrystaller av KMD-3213 ble det tilsatt 3 ml etylacetat og blandingen ble oppvarmet for å oppløse seg. Etter at uoppløselige materialer var filtrert fra ble filtratet tillatt å stå ved romtemperatur. Etter avslutning av utfelling av det resulterende krystaller ble 10 ml etylacetat tilsatt til dette. De resulterende ble samlet opp med filtrering og tørket ved 50 °C i 16 timer in vacuo for å gi 930 mg av krystallformen ot.
Eksempel 2
Fremstilling av krystallformen B
Til 1 g grovkrystaller av KMD-3213 ble det tilsatt 0,4 ml metanol og blandingen ble oppvarmet fro å oppløse seg. Etter at oppløselige materialer var filtrert fra ble 20 ml petroleumeter tilsatt til dette og ristet kraftig. De resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket ved 50 °C i 16 timer in vacuo for å gi 930 mg av krystallformen B.
Eksempel 3
Fremstilling av krystallformen y
Til 1 g grovkrystaller av KMD-3213 ble det tilsatt 4 ml toluen og blandingen ble oppvarmet for å oppløse seg. Etter at uoppløselige materialer var filtrert fra ble filtratet tillatt å stå ved romtemperatur. Etter avslutning av utfelling av de resulterende krystaller ble 10 ml toluen tilsatt til dette. De resulterende krystaller ble samlet opp med filtrering og tørket ved 50 °C i 16 timer in vacuo for å gi 970 mg av krystallformen y.
Forsøkseksempel 1
Stabiltetstest
Utseende og renhet av hver krystall oppnådd i eksemplene 1-3 og amorfe materialer oppnådd ved å frysetørre en oppløsning av KMD-3213 i dioksan, ble bestemt etter å ha stått under følgende betingelser. Angående utseende ble dette bestemt ut fra farge og egenskaper med det blotte øye. Renhet ble bestemt med integral prosentmetode med væskekromotografi.
Lagringsbetingelser:
Forhold 1: Tillatt å stå ved 40 °C i en konstant temperaturinnretning i 28 dager Forhold 2: Tillatt å stå ved 60 °C i en konstant temperaturanordning i 28 dager Forhold 3: Tillatt å stå ved 80 °C i en konstant temperaturanordning i 25 dager
Forhold 4: Tillatt å stå ved 40 °C og relativ fuktighet 75 % i en konstant temperaturanordning i 28 dager
Væskekromatografi betingelser:
Detektor: Ultrafiolett asbsorpsjonsspektrofotometer (bølgelengde: 225 nm)
Kolonne: Intertsil ODS-3 (GL Science, 5^m, 4,6 mm x 25 cm)
Kolonnetemperatur: Omkring 25 °C
Mobilfase: Til 3,9 g av natriumdihydrogenfosfat ble det tilsatt 2,5 ml fortynnet fos-forsyreoppløsning (1 -> 20) nøyaktig, og vann ble tilsatt for å danne nøyaktig 1000 ml av en oppløsning. En 5:2 blandet oppløsning av den resulterende oppløsning og acetonitril.
Strømningshastighet: 1,0 ml/minutt
Ettersom resultatet er vist i Tabell 1 var krystallformen a ekstremt stabil med hensyn til renhet og utseende.
Forsøkseksempel 2
Fuktiqhetsabsorpsionstest
Pa samme måte som den i Forsøkseksempel 1 ble krystallene oppnådd i Eksempel 1-3 og det amorfe materiale benyttet for testen. Omtrent 1 g av forsøkssubstans ble veid inn nøyaktig og dette ble plassert i en forsøksbeholder. Etter at forsøks-substansen ble tillatt å stå i en åpning med konstant temperatur og fuktighetsinn-retning under følgende forhold ble deres vektforskjeller målt.
Lagringsforhold:
Forhold 1: Tillatt å stå ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i anordningen med konstant temperatur og fuktighet i 3 dager.
Forhold 2:
Tillatt å stå ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet i en anordning med konstant temperatur og fuktighet i 3 dager.
Ettersom resultatet er vist i tabell 2, viste krystallformene ot, B og y egenskaper med å absorbere fuktighet i liten grad og var stabile forhold til det amorfe materialet.
Eksempel 4
Kapsler 1
Innhold:
I henhold til den ovennevnte beskrivelse ble 1000 kapsler inneholdende 2,0 mg av KMD-3213 i en kapsel formulert med konvensjonelle metoder.
Eksempel 5
Kapsler 2
Innhold:
I henhold til den ovennevnte innholdsangivelse ble 1000 kapsler inneholdende 2,0 mg av KMD-3213 i en kapsel formulert med konvensjonelle metoder.
Eksempel 6
Kapsler 3
Innhold:
I henhold til den ovennevnte innholdsangivelse ble 1000 kapsler inneholdende 2,0 mg av KMD-3213 i en kapsel formulert med konvensjonelle metoder.
Eksempel 7
Kapsler 4
Innhold:
I henhold til den ovennevnte innholdsangivelse ble 1000 kapsler inneholdende 2,0 mg av KMD-3213 i en kapsel formulert med konvensjonelle metoder.
Eksempel 8
Kapsler 5
Innhold:
I henhold til den ovennevnte innholdsangivelse ble 1000 kapsler inneholdende 4,0 mg av KMD-3213 i en kapsel formulert med konvensjonelle metoder.
Eksempel 9
Tabletter
Innhold:
I henhold til den ovennevnte innholdsangivelse ble 1000 tabletter inneholdende 4,0 mg av KMD-3213 i en tablett formulert med konvensjonelle metoder.
Industriell anvendbarhet
I foreliggende oppfinnelse viser krystallformen a, 6 og y av KMD-3213 representert av den ovennevnte formel (I) egenskaper med liten absorpsjon av fuktighet og er stabile. Siden krystallformen a er meget stabil og ikke har noe problem med hensyn til industriell fremstilling og kan bli dannet regelmessig, lett og i stor skala, er krys tallformen aden mest foretrukne krystall for det orale faste medikament. Videre viser krystallformen a, G og y nesten samme jevne hygroskopisitet og stabilitet ved senking av renhet annet enn stabilitet av utseende, slik at blandingen av krystallformen a og andre krystallformer kan bli brukt for fremstilling av det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse som aktive bestanddeler.
Følgelig kan det orale faste medikament for dysuriabehandling bli fremstil ved å inneholde krystallformen a eller blandingen av krystallformen a og andre krystallformer som aktive bestanddeler.
Spesielt viser det orale faste medikament ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder krystallformen a som en aktiv bestanddel innholdet av den aktive bestanddel regelmessig, god stabilitet og liten senkning av innholdet ved preservering, og den er et ekstremt overlegent oralt fast medikament for dysuriabehandling.
Claims (10)
1. Krystall for et oralt fast medikament av en indolinforbindelse representert av formelen:
som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønsterkarakterisert vedhovedtopper ved 5,5 ° ± 0,2 °, 6,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 16,4°± 0,2°, 19,7° ± 0,2° og 20,0° ± 0,2° som 29.
2. Oralt fast medikament for dysuriabehandling omfattende som en aktiv bestanddel krystallen ifølge krav 1.
3. Medikament ifølge krav 2 som omfatter som en ytterligere aktiv bestanddel minst én del valgt fra en gruppe av oti-adrenoceptorblokkerende middel bortsett fra indolinforbindelsene representert ved formelen:
et anticholinergisk middel, en 5<x-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
4. Medikament ifølge krav 2 eller 3 hvor doseringsformen er kapsler eller tabletter.
5. Medikament ifølge krav 4 hvor kapslene blir fylt i en lysskjermende kapsel eller tablettene blir belagt med et beleggmateriale som har en lysskjermende effekt.
6. Medikament ifølge krav 5 hvor de lysskjermende kapsler er en kapsel inneholdende titanoksid.
7. Medikament ifølge krav 5 hvor beleggmaterialet med en lysskjermende effekt er et beleggmateriale inneholdende titanoksid.
8. Medikament for dysuriabehandling som omfatter kombinasjon av et medikament ifølge krav 2 og et medikament omfattende som en aktiv bestanddel minst ett materiale valgt fra en gruppe av oti-adrenosceptorblokkerende middel bortsett fra indolinforbindelsen representert av formelen:
et anticholinergisk middel, en 5<x-reduktaseinhibitor, et kjønnshormonmiddel, et antiangstmiddel, et cholinergisk middel, en chloinesteraseinhibitor, et antinflammatorisk middel og et antibakterielt middel.
9. Medikament ifølge et hvert av kravene 2 til 8 hvor dysuria lidelsen er forårsaket av dysuria assosiert med uretraorganisert obstruksjon, dysuria assosiert med en sykdom hos urineringskontrollnerver eller dysuria assosiert med funksjonell uretraobstruksjon.
10. Medikament ifølge et hvert av kravene 2 til 8 hvor dysurialidelsen er forårsaket av prostata, hypertrofi, uretrastriktur, uretrakalkulus, prostatakreft, nevrogen blære eller nedre urinveissykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002262157 | 2002-09-06 | ||
| PCT/JP2003/011345 WO2004022538A1 (ja) | 2002-09-06 | 2003-09-05 | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20051709L NO20051709L (no) | 2005-06-06 |
| NO329855B1 true NO329855B1 (no) | 2011-01-10 |
Family
ID=31973150
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20051709A NO329855B1 (no) | 2002-09-06 | 2005-04-06 | Kystallforbindelse for fast oralt medikament samt fast oralt medikament omfattende denne til behandling av dysuria |
| NO2011011C NO2011011I1 (no) | 2002-09-06 | 2011-07-11 | Silodosin (Indolinforbindelse representert ved strukturformelen vist i krav 1 i norsk patent 329855) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2011011C NO2011011I1 (no) | 2002-09-06 | 2011-07-11 | Silodosin (Indolinforbindelse representert ved strukturformelen vist i krav 1 i norsk patent 329855) |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060142374A1 (no) |
| EP (1) | EP1541554B1 (no) |
| JP (1) | JP4532274B2 (no) |
| KR (1) | KR100670592B1 (no) |
| CN (1) | CN1321111C (no) |
| AT (1) | ATE416159T1 (no) |
| AU (1) | AU2003264385B2 (no) |
| BR (1) | BR0314338A (no) |
| CA (1) | CA2496780C (no) |
| DE (1) | DE60325074D1 (no) |
| ES (1) | ES2316858T3 (no) |
| HK (1) | HK1084396A1 (no) |
| HR (1) | HRP20050214B1 (no) |
| IL (1) | IL167168A (no) |
| IS (1) | IS2640B (no) |
| MX (1) | MXPA05002549A (no) |
| NO (2) | NO329855B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538598A (no) |
| PL (1) | PL375701A1 (no) |
| RU (1) | RU2347774C2 (no) |
| TW (1) | TW200407126A (no) |
| UA (1) | UA78854C2 (no) |
| WO (1) | WO2004022538A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501884B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05006513A (es) * | 2002-12-16 | 2005-09-08 | Kissei Pharmaceutical | Farmaco solido para uso oral. |
| CA2557758C (en) * | 2004-03-05 | 2013-09-10 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for prevention or treatment of overactive bladder accompanying nervous disorder |
| KR100965205B1 (ko) * | 2004-10-05 | 2010-06-24 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는치료제 |
| US20080090893A1 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-17 | Kissei Pharmaceutial Co., Ltd. | Medicinal Composition for Prevention of Transition to Operative Treatment for Prostatic Hypertrophy |
| CA2594022A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
| DK1848415T3 (da) * | 2005-02-17 | 2013-07-08 | Teva Pharma | Kombinationsterapi med glatirameracetat og rasagilin til behandling af multipel sklerose |
| ES2375761T3 (es) * | 2006-12-14 | 2012-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Base de rasagilina cristalina sólida. |
| US8013007B2 (en) * | 2007-02-26 | 2011-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1A-adrenoceptor antagonists |
| US20100076010A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1a-adrenoceptor antagonists |
| WO2008106536A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd. | Use of silodosin in a once daily administration for treating benign prostatic hyperplasia |
| US8334409B2 (en) * | 2008-06-19 | 2012-12-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for purifying rasagiline base |
| JP5965902B2 (ja) | 2010-06-28 | 2016-08-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 |
| WO2012010669A2 (de) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer |
| WO2012014186A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates |
| CN102229557B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-03-27 | 南京海纳医药科技有限公司 | 西洛多辛的半水合物晶体、制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102229558B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-05-08 | 南京海纳医药科技有限公司 | 西洛多辛的晶型δ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102010359B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-01-23 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | β晶型西洛多辛的制备方法 |
| WO2012077138A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Panacea Biotec Limited | Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide |
| ES2492673T3 (es) | 2010-12-23 | 2014-09-10 | Sandoz Ag | Formas cristalinas de un ingrediente farmacéutico activo |
| CN102283816B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-09-11 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| WO2013061338A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-05-02 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of silodosin |
| WO2013072935A2 (en) | 2011-10-10 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of silodosin |
| TWI659752B (zh) * | 2013-03-26 | 2019-05-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 |
| CN103159664B (zh) * | 2013-03-29 | 2016-03-23 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物 |
| WO2015015512A2 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its gamma form |
| JP2015117192A (ja) * | 2013-12-17 | 2015-06-25 | 東和薬品株式会社 | シロドシンγ型結晶及びその製造方法 |
| WO2015119057A1 (ja) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | 宇部興産株式会社 | インドリン化合物の製造方法 |
| KR20150127996A (ko) * | 2014-05-08 | 2015-11-18 | 한미정밀화학주식회사 | 실로도신 감마형 결정의 제조방법 |
| KR101725393B1 (ko) * | 2014-07-24 | 2017-04-27 | 주식회사 경보제약 | 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체 |
| KR101673160B1 (ko) | 2014-10-24 | 2016-11-07 | 보령제약 주식회사 | 실로도신 γ 결정형의 제조방법 |
| JP2016147811A (ja) * | 2015-02-10 | 2016-08-18 | ダイト株式会社 | シロドシンγ型結晶の製造方法 |
| ES2607639B1 (es) | 2015-09-30 | 2018-02-28 | Urquima, S.A | Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina |
| KR101733084B1 (ko) | 2016-07-27 | 2017-05-08 | (주)다산메디켐 | 실로도신의 결정형의 제조방법 |
| EP3354283B1 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-07 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
| JP2018035199A (ja) * | 2017-12-07 | 2018-03-08 | 東和薬品株式会社 | シロドシンγ型結晶及びその製造方法 |
| CN107903201B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-09-25 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种β晶型西洛多辛的制备方法 |
| CN111410626B (zh) * | 2019-01-04 | 2022-11-04 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 赛洛多辛α-晶型的制备方法 |
| CN109824569B (zh) * | 2019-04-04 | 2022-09-20 | 重庆医药高等专科学校 | 一种西罗多辛晶型i及其制备方法 |
| WO2020237643A1 (zh) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 赛洛多辛α-晶型的制备方法 |
| CN114601826A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-10 | 乐泰药业有限公司 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122010000031I1 (de) * | 1992-12-02 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien |
| JP3331048B2 (ja) * | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体 |
| AU9095998A (en) * | 1997-09-22 | 1999-04-12 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Remedies for dysuria resulting from prostatic hypertrophy |
| AU3011299A (en) * | 1998-03-23 | 1999-10-18 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| JP4324266B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2009-09-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| JP4921646B2 (ja) * | 2001-03-08 | 2012-04-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 |
| RU2379289C2 (ru) * | 2004-10-27 | 2010-01-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение индолина и способ его получения |
-
2003
- 2003-05-09 UA UAA200503153A patent/UA78854C2/uk unknown
- 2003-09-05 US US10/526,898 patent/US20060142374A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-05 BR BR0314338-4A patent/BR0314338A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 MX MXPA05002549A patent/MXPA05002549A/es active IP Right Grant
- 2003-09-05 CA CA2496780A patent/CA2496780C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 CN CNB038247968A patent/CN1321111C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 KR KR1020057003768A patent/KR100670592B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-05 EP EP03794249A patent/EP1541554B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 NZ NZ538598A patent/NZ538598A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 RU RU2005109930/04A patent/RU2347774C2/ru active
- 2003-09-05 JP JP2004534170A patent/JP4532274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 DE DE60325074T patent/DE60325074D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 ES ES03794249T patent/ES2316858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 AU AU2003264385A patent/AU2003264385B2/en active Active
- 2003-09-05 PL PL03375701A patent/PL375701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 TW TW092124775A patent/TW200407126A/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 WO PCT/JP2003/011345 patent/WO2004022538A1/ja active Application Filing
- 2003-09-05 AT AT03794249T patent/ATE416159T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-01 IL IL167168A patent/IL167168A/en unknown
- 2005-03-04 ZA ZA2005/01884A patent/ZA200501884B/en unknown
- 2005-03-04 HR HRP20050214AA patent/HRP20050214B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-04-05 IS IS7785A patent/IS2640B/is unknown
- 2005-04-06 NO NO20051709A patent/NO329855B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-20 HK HK06104721A patent/HK1084396A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-11 NO NO2011011C patent/NO2011011I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329855B1 (no) | Kystallforbindelse for fast oralt medikament samt fast oralt medikament omfattende denne til behandling av dysuria | |
| EP3269719B1 (en) | Crystal form of jak inhibitor and preparation method thereof | |
| KR20170137916A (ko) | 우라실 화합물의 신규 결정 | |
| EP3858830B1 (en) | Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof | |
| JP6126040B2 (ja) | ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途 | |
| TW201247680A (en) | Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof | |
| CN112745323B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途 | |
| JPWO2016136928A1 (ja) | イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法 | |
| WO2018133705A1 (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
| RU2719484C2 (ru) | Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма | |
| EA018600B1 (ru) | Новые кристаллические соли эпалрестата | |
| CN113966332A (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| KR100535305B1 (ko) | 토실산 스프라타스트 결정 | |
| WO2020083188A1 (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的一马来酸盐的晶型及其制备方法 | |
| CN106478616B (zh) | 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法 | |
| WO2022228352A1 (zh) | 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法 | |
| JP2020522472A (ja) | Ｐｋｃ阻害剤の固体状態形態 | |
| CN117229180A (zh) | 一种布美他尼新晶型及其制备方法 | |
| JP5792318B2 (ja) | ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用 | |
| NO972190L (no) | Hydrat for medisinsk anvendelse | |
| JP3784868B2 (ja) | 医薬用水和物 | |
| KR20200129705A (ko) | 무정형의 pi3k 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| EA042023B1 (ru) | Кристаллическая форма морфолинохиназолинового соединения, способ ее получения и ее применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: 2011011 Filing date: 20110711 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: 2011011 Filing date: 20110711 Extension date: 20250129 |
|
| SPCK | Change in the validity period of an spc |
Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED: 2025-02-02 Spc suppl protection certif: 2011011 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |