EA018600B1

EA018600B1 - Новые кристаллические соли эпалрестата

Info

Publication number: EA018600B1
Application number: EA201100244A
Authority: EA
Inventors: Изабель Калофонос; Г. Патрик Стэнли; Вильям Мартин-Дойл; Димитрис Калофонос; Джефри С. Сталтс; Травис Л. Хьюстон
Original assignee: Бионевия Фармасьютикалс, Инк.
Priority date: 2008-07-25
Filing date: 2009-07-24
Publication date: 2013-09-30
Also published as: WO2010011922A3; WO2010011922A2; EA201100244A1

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим солям 5-[(1Z,2E)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты. Представлены способ получения и описание новых кристаллических солей в соответствии с различными вариантами изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим соединениям, содержащим новые кристаллические соли и с терапевтическим применением новых кристаллических солей для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая лечение и/или профилактику осложнений диабета, ингибирование альдозоредуктазы, а также создание кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета.

Description

Данное заявление о подтверждении приоритета, соответствующее 35 закону США, § 119, о предварительной заявке на патент США 61/083611 зарегистрировано 25 июля 2008 г. и внесено в реестр по требованию.

Техническое описание

Изобретение связано с новыми кристаллическими солями 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, методами получения новых кристаллических солей, фармацевтическим составом новых кристаллических солей, а также методами лечения и/или профилактики различных заболеваний при помощи новых кристаллических солей.

Обоснование

Вещество 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота (показано ниже), бытовое название эпалрестат, является известным активным фармацевтическим ингредиентом (ΑΡΙ), обладающим полезным терапевтическим действием при использовании, например, в качестве ингибитора альдозоредуктазы:

Получение и фармакологическая активность эпалрестата описываются в патенте США № 4831045. Эпалрестат может использоваться для профилактики и/или лечения различных заболеваний, например, таких как осложнения диабета, а также для обеспечения кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета. Например, эпалрестат показан для лечения и/или профилактики диабетической нейропатии, различных других диабетических осложнений, включая, например, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетический гастропарез, диабетическую микроангиопатию, а также диабетическую макроангиопатию у млекопитающих. Эпалрестат также может использоваться для создания кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета, его также можно применять в качестве нейропротектора или средства лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическая активность эпалрестата при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, включая работы из приведенного ниже перечня, но не ограничиваясь ими: Маски Н. е! а1., Сепба1 1гуо, 1996; 28:1273; М1уато!о 8. е! а1., Сепба1 1гуо, 1986; 18 (Ех!га Нкие ΙΙΙ):82; Со!о Υ. е! а1., 1оигиа1 о! С11шса1 аиб Е.хрептеп1а1 Мебюте, 1990; 152:405; Иакаио К. е! а1., 1оигиа1 о! С11и1са1 аиб Ехрег1теп!а1 Мебюте, 1990; 152:137; Окато!о Н. е! а1., 1п!егпа1 Мебюте, 2003; 42:655-664; Натаба Υ. е! а1., Э1аЬе!ек Саге. 2000; 23:1539-44.; Со!о Υ. е! а1., Э1аЬе! Меб. 1993; 10 (кирр1 2):839-43; Со!о Υ. е! а1., Вютеб Рйаттасо!йег. 1995; 49:269-77; ИсЫба К. е! а1., С1ш Тйег. 1995; 17:460-6; Нойа N. е! а1., 1. П1аЬе!ек Сотр11са!юп§. 1996; 10:168-72; Нойа N. е! а1., Э1аЬе1е8 Саге. 2006; 29:1538-44; Маниока К. е! а1., Э1аЬе1е8 Век С11п. Ргас!. 2007; 77 (кирр1 1):8263-8; Nакауата М. е! а1., Э1аЬе1е8 Саге. 2001; 24:1093-8; ВаЬа М., 1оигпа1 о! 111е Репрйега1 №туоик 8ук!ет. 2003; 8:170; Уакнба Н. е! а1., Э1аЬе1е8 Саге. 2000; 23:705: 1кеба Т. е! а1., Э1аЬе1е8 Кекеатсй апб С11шса1 Ртасйсе. 1999; 43:193-198; Ка!ауата М. е! а1., Е1ес!гоепсерйа1одтарйу апб С11шса1 №игорйукю1оду/Е1ес!готуодгарйу апб Мо!ог Соп!го1. 1995; 97:81 апб М1ката 8. е! а1., №ито1оду. 2006; 66:1545-9.

Хотя терапевтическая эффективность - это первое, на что необходимо обращать внимание в случае использования терапевтического средства, такого как эпалрестат, форма предполагаемого лекарственного препарата, например соль или твердая форма (например, кристаллическая или аморфная), может являться важным условием, определяющим фармакологические свойства, а также процесс разработки ΑΡΙ, пригодного к применению. Например, каждая соль или каждая твердая форма предполагаемого лекарственного препарата может иметь различные свойства (физические и химические). Различия в физических свойствах особой твердой формы ΑΡΙ, такой как сокристалл, соль, или полиморфная модификация исходного вещества могут влиять на фармацевтические параметры ΑΡΙ, например, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность. Все указанные показатели могут иметь большое значение для составления формулы лекарственного препарата и процесса производства продукта. Кроме того, они могут влиять на растворимость и скорость растворения, которые являются важными факторами, определяющими биодоступность. Поскольку эти физические свойства часто определяются твердой формой ΑΡΙ, они могут в существенной степени воздействовать на многие аспекты, включая выбор вещества для использования в качестве ΑΡΙ, итоговую лекарственную форму, оптимизацию производственных процессов, а также всасывание ΑΡΙ в организме. Кроме того, определение формы, в наибольшей степени пригодной для дальнейшей разработки лекарственного средства, может сократить время и затраты на получение лекарственного продукта.

- 1 018600

В этой связи получение чистых кристаллических форм чрезвычайно важно для разработки лекарственного средства. Получение такой формы может обеспечить более высокие показатели химических и физических свойств предполагаемого лекарственного средства. Например, кристаллические формы часто имеют лучшие химические и физические свойства, чем аморфные, или могут быть более удобны при необходимых манипуляциях. Кристаллическая форма также может обеспечивать более высокие показатели стабильности при хранении.

Одним из таких физических свойств, которое может влиять на процесс получения лекарственного средства, является сыпучесть твердого вещества до и после измельчения. Сыпучесть определяет, насколько просто можно будет оперировать с веществом в процессе получения фармацевтического соединения. Если частицы измельченного в порошок вещества не могут свободно перемещаться относительно друг друга, специалист по формуле должен будет принять во внимание этот факт при разработке лекарственной формы препарата (таблетки или капсулы), для чего может потребоваться применение дополнительных компонентов, таких как глиданты, включая, например, коллоидный силиконовый диоксид, тальк, крахмал, или трехосновный фосфат кальция.

Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является скорость растворения в водном растворе. Скорость растворения активного ингредиента в жидкости желудка пациента может влиять на результаты лечения, так как этот показатель может определять скорость, с которой перорально применяемое действующее вещество может достигнуть кровотока пациента.

Еще одним потенциально важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является тепловое поведение, включая точку плавления. Точка плавления твердой формы лекарственного вещества должна быть достаточно высокой, чтобы не происходило плавления или пластической деформации при стандартных операциях в процессе производства или же затвердения лекарственного препарата из-за пластической деформации при хранении. (См., например, Сон1б. Р.Ь. Ιηΐ. 1. Рйагтасеибск. 1986 33:201-217). В некоторых случаях может оказаться необходимо нагреть твердое вещество до температуры выше 100°С. Например, одна из фармацевтических компаний предпочитает точки плавления (тр), указанные далее по категориям в порядке предпочтения: +(тр>120°С), 0 (тр 80-120°С), а также -(тр<80°С) (Ва1Ьасй, 8.; Кот, С. Ιηΐ. 1. Рйагтасеибск, 2004, 275:1-12).

Активные молекулы лекарственного препарата могут быть превращены в соли, приемлемые для терапевтического применения с фармацевтической точки зрения. Кристаллические соли лекарственного препарата могут иметь преимущества перед неструктурированной формой вещества (улучшение растворимости, стабильности; оптимизация процессов приготовления и т.д.). Кроме того, различные кристаллические формы соли могут иметь те или иные преимущества друг перед другом. Однако образование кристаллической соли непредсказуемо и фактически не всегда возможно. Кроме того, нет никакого способа предсказать свойства отдельной кристаллической соли вещества, пока эта форма не образовалась. Поиск необходимых условий для получения специфической кристаллической формы соли вещества, обладающей необходимыми фармацевтически свойствами, может потребовать значительного времени и усилий.

Кристаллическая форма вещества, кристаллическая форма соли вещества или сокристалл, содержащий само вещество или его соль, в целом, обладают различными кристаллографическими и спектральными свойствами, по сравнению с другими кристаллическими формами, имеющими тот же самый химический состав. Кристаллографические и спектральные свойства отдельной формы могут быть измерены при помощи разных методов, в частности для этого используют методы дифракции в рентгеновских лучах (ΧΚΡΌ), кристаллографии отдельного кристалла в рентгеновских лучах, ЯМР спектроскопии твердого вещества, например ¹³С СР/МА8 ЯМР, или спектроскопии комбинационного рассеяния Ратан. Конкретная кристаллическая форма вещества, его соли или сокристалла также часто обладает характерным тепловым поведением. Тепловое поведение может быть измерено в лаборатории при помощи, например, определения точки плавления капиллярным методом, ТСА и Э8С.

Далее приводится подробное описание, разъясняющее различные аспекты и варианты применения изобретения. В самом широком смысле изобретение можно использовать без указания особенностей этих аспектов и вариантов применения. Кроме того, эти аспекты и варианты применения представляют собой примерные обобщения. Дополнительные объекты применения и преимущества изобретения будут частично указаны в описании далее, а в отдельных аспектах будут являться логическим следствием описания. Эти сведения также могут быть получены в процессе непосредственного использования изобретения. Объекты и преимущества изобретения будут разъяснены и описаны при помощи элементов и сочетаний, указанных, в частности, в прилагаемых заявительных документах.

- 2 018600

Резюме

Изучив различные формы изобретения в результате проведения большого количества экспериментов, изобретатели обнаружили новые кристаллические формы солей эпалрестата, включая безводную соль калия, безводную соль натрия, а также соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрат.

Изобретение в его различных формах связано с процессами получения этих кристаллических солей эпалрестата, фармацевтических соединений, содержащих новые соли эпалрестата, а также их использование для лечения и/или профилактики различных заболеваний, таких как диабетические осложнения. Эти вещества также обладают кардиопротекторным действием при лечении пациентов без диабета.

Термином ΧΚΡΌ в данном тексте обозначается метод порошковой рентгеновской дифракции. Представленные в данном документе данные ΧΚΡΌ были получены с помощью дифрактометра 1пе1 ΧΚ0-3000 с СР8 датчиком, чувствительным к различным положениям (Ситуей Ροκίΐίοη Зепкйтуе), для которого предел 2Θ составляет 120°. Данные в режиме реального времени были получены при помощи Си-Κα излучения при разрешении 0,03°2Θ. Напряжение рентгеновской трубки и сила тока составляли 40 кВ и 30 мА соответственно. Щелевое отверстие монохроматора было 5 ммх160 мкм. Пробы были подготовлены для анализа и помещены внутрь тонкостенных стеклянных капилляров. Каждый капилляр был установлен в головку гониометра, которая представляет собой устройство, вращающее капилляры в процессе получения и записи данных. Калибровка прибора была выполнена с помощью силиконового стандарта сравнения.

В данном документе термин Ό8Ο относится к методу дифференциальной сканирующей калориметрии. Представленные здесь данные Ό8Ο были получены при помощи дифференциального сканирующего калориметра ТА ИтЯгшпепЦ 02000. Пробу помещали в алюминиевый тигель и точно записывали вес пробы. Тигель завальцовывали, а содержимое нагревали в азоте при условиях, показанных на рисунках. В качестве стандарта при калибровке использовался металл индий.

В данном тексте термин 'Н-ЯМР относится к методу протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Данные по растворимости 'Н-ЯМР, представленные в данном документе, были получены с помощью спектрометра Уат1ап^ин1Т¥ ΙΝΟνΑ-400 (частота 'Н Ьаттот = 399,8 МГц). Пробы были растворены в диметилсульфоксиде, степени частоты для ЯМР, содержащем 0,03% ТМ8. Каждый спектр 'Н ЯМР соответствует 40 дополнительным переходным состояниям, полученным при частоте импульса 8,1 или 6,01 мкс и при времени перерыва между импульсами 5 с. Затухание свободной индукции (ΓΙΌ) увеличивалось экспоненциально при факторе расширения линии Лоренцианы 0,2 Гц для улучшения соотношения сигнал/шум.

В данном тексте термин ТОА относится к термогравиметрическому анализу. Представленные здесь данные ТОА были получены с помощью термогравиметрического анализатора ТА ИтЯгшпепЦ 2950. Каждую пробу помещали в алюминиевый тигель для проб и вставляли в печь ТО. Первый раз печь калибровали при 25°С, а затем нагревали в азоте в режиме 10°С/мин до итоговой температуры 350°С. В качестве стандартов калибровки использовали №ске1 и А1ите1™.

В данном тексте термин Гер означает гидроксиэтилпирролидон.

В данном документе в отношении различных аналитических методик, описанных в нем, а также данных, полученных при помощи этих методик, термин в существенной степени означает то же, что и слово, означающее, что определенный набор аналитических данных не выходит за допустимые научные пределы. Это означает, что в рамках существующих специальных знаний признано, что описанная форма кристаллической соли полностью тождественна настоящему изобретению. В системе одной области специальных знаний признается, что определенные аналитические методы, такие, например, как ΧΚΡΌ, ¹Н ЯМР, Ό8Ο и ТОА, не дают абсолютно одинаковых результатов каждый раз по причине, например, особенностей работы прибора, приготовления пробы, научной ошибки и т.п. Например, результаты ΧΚΡΌ (локализация пиков, интенсивность, и/или присутствие вещества) могут несколько отличаться в разных пробах, несмотря на то, что пробы не выходят за установленные научные пределы, имеют ту же форму. Такое явление может возникать, например, из-за выбранной ориентации, различий в растворителях или содержании воды. Эти области специальных знаний вполне способны, при рассмотрении всей совокупности данных, оценить, являются ли указанные различия следствием присутствия другой формы вещества, и, таким образом, могут установить, являются ли аналитические данные в существенной степени сходными с данными, представленными в данном документе, при их сопоставлении. В этой связи, а также в соответствии с обычной научной практикой не предполагается, что характерные аналитические данные новых солей эпалрестата, представленные здесь, будут восприняты буквально. Т.е. данные, представленные в этом документе, не будут использоваться для установления полного тождества со сравнительными данными, например по присутствию каждого конкретного пика в результатах исследования новой соли эпалрестата, полученных при помощи ΧΚΡΌ, указанных в данном документе, по каждому положению пика и/или степени интенсивности сигнала. Напротив, как обсуждалось выше, предполагается, что эти области специальных знаний, основанные на использовании принятых научных принципов, смогут помочь определить, на основании всей совокупности данных, представляют ли сравнительные и аналитические данные ту же или иную форму новых солей эпалрестата из представленных в данном до

- 3 018600 кументе.

Необходимо понимать, что как приведенная здесь характеристика, так и последующее подробное объяснение носят лишь описательный характер и не ограничиваются лишь той формой изобретения, которая представлена в данном документе.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: профиль ХРКЭ кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 2: профиль ХРКЭ кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 3: профиль ΧΡΚΌ кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 4: Э8С термограмма кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 5: Э8С термограмма кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 6: Э8С термограмма кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 7А: полный Ή-ЯМР спектр кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 7В: Ή-ЯМР спектр от 8,1 до 6,8 ррт кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 7С: Ή-ЯМР спектр от 4,6 до 2,1 ррт кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 7Ό: Ή-ЯМР спектр от 1,9 до 1,0 ррт кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 8А: полный Ή-ЯМР спектр кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 8В: Ή-ЯМР спектр от 10,25 до 9,95 ррт кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 8С: Ή-ЯМР спектр от 8,0 до 7,14 ррт кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 8Ό: Ή-ЯМР спектр от 4,5 до 1,5 ррт кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 9А: полный Ή-ЯМР спектр кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 9В: Ή-ЯМР спектр от 8,0 до 7,2 ррт кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 9С: Ή-ЯМР спектр от 4,8 до 2,8 ррт кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 9Ό: Ή-ЯМР спектр от 3,0 до 1,4 ррт кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 10: профиль ТСА кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 11: профиль ТСА кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Фиг. 12: профиль ТСА кристаллической безводной соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.

Описание вариантов изобретения

Изобретение связано с новыми кристаллическими формами солей эпалрестата. В частности, новые кристаллические соли представляют собой безводную соль калия, безводную соль натрия, а также соль эпалрестата 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрат. Далее в примерах представлены описания типичных методов получения кристаллических солей эпалрестата в соответствии с изобретением.

Все новые соли эпалрестата, описанные в данном документе, могут быть получены в твердой кристаллической форме. Подтверждением этого являются результаты ΧΚΡΌ, представленные на фиг. 1-3, где видна высокая степень упорядоченности структуры вещества. Эти соли обладают четко установленными физико-химическими свойствами. Кристаллические соли эпалрестата, соответствующие различным вариантам изобретения, описанным в данном документе, особенно удобны для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Безводная калийная соль эпалрестата в существенной степени характеризуется результатами ΧΚΡΌ, показанными на фиг. 1, в существенной степени описывается данными термограммы Э8С. представленными на фиг. 4, в существенной степени описывается спектром Ή-ЯМР, показанным на фиг. 7Α-7Ό, а также в существенной степени характеризуется профилем ТСА, изображенным на фиг. 10. Типичный

- 4 018600 перечень репрезентативных пиков ΧΚΡΌ безводной калийной соли эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения представлен в табл. 1. Явные пики ΧΚΡΌ могут включать, в типичном случае, пики 3,8, 15,4, а также 15,7±0,2°2θ. Перечень репрезентативных данных ЯМР представлен в табл. 2.

Таблица 1

“2Н	ύ интервал (А)	Интенсивность (%)
3.8 ±0.2	22.95 ±1.22	100
7.8 ± 0.2	11.36 ±0.30	3
15.4 ±0.2	5.74 ±0.07	11
15.7 ±0.2	5.63 ±0.07	и
17.8 ±0.2	4.98 ±0.06	2
19.4 ±0.2	4.56 ± 0.05	3
20.2 ± 0.2	4.39 ±0.04	6
21.4 ±0.2	4.15 ±0.04	7
22.6 ±0.2	3.94 ±0.03	2
23.3 ± 0.2	3.82 ± 0.03	17
24.1 ±0.2	3.69 ±0.03	31
25.2 ±0.2	3.54 ±0.03	3
26.3 ± 0.2	3.39 ±0.03	3
27.5 ± 0.2	3.25 ± 0.02	11
28.8 ± 0.2	3.11 ±0.02	3

Таблица 2

протоны	положение пика (ррт)	множественность	константа взаимодействия №)	количество протонов
СНз	2.21	дублет	1	3
СН₂	4.24	синглет	—	2
олефин/ароматическое	7.32	широкий синглет	—	1
соединение
олефин/ароматическое	7.35-7.39	мультиплет	—	1
соединение
олефин/ароматическое	7.42-7.49	мультиплет	—	4
соединение
олефин	7.51	дублет	1	1

Кристаллическая натриевая безводная соль эпалрестата в существенной степени описывается результатами ΧΚΡΌ, представленными на фиг. 2, а также данными термограммы Ό8Ο, показанными на фиг. 5, спектром ¹Н-ЯМР, как показано на фиг. 8Ά-8Ό, а также профилем ТСА, представленным на фиг. 11. Типичный перечень репрезентативных пиков ΧΚΡΌ кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата, соответствующего изобретению, представлен в табл. 3. Видимые пики ΧΚΡΌ могут включать, в одном из типичных вариантов изобретения, пики 3,7, 17,3, а также 18,2±0,2°2θ. Типичный перечень репрезентативных данных ЯМР представлен в табл. 4.

- 5 018600

Таблица 3

°20	ά интервал (А)	Интенсивность (%)
3.7 ±0.2	24.08 ±1.35	100
7.4 ± 0.2	11.91 ±0.33	2
11.2 ±0.2	7.90 ±0.14	2
12.9 ±0.2	6.86 ±0.11	3
15.7 ±0.2	5.63 ± 0.07	5
16.1 ±0.2	5.52 ±0.07	5
16.6 ±0.2	5.34 ±0.06	5
17.3 ±0.2	5.12 ±0.06	21
18.2 ±0.2	4.88 ± 0.05	12
18.5 ±0.2	4.79 ± 0,05	2
19.2 ±0.2	4.61 ±0.05	6
20.4 ±0.2	4.36 ± 0.04	5
21.6 ±0.2	4.11 ±0.04	3
23.2 ±0.2	3.83 ±0.03	8
23.9 ±0.2	3.72 ±0.03	25
24,4 ± 0.2	3.65 ± 0.03	17
25.1 ±0.2	3.55 ± 0.03	5
25.7 ± 0.2	3.47 ±0.03	2
26.6 ± 0.2	3.35 ±0.02	17
27.5 ± 0.2	3.25 ±0.02	4
28.5 ± 0.2	3.13 ±0.02	8
28.8 ± 0.2	3.10 ±0.02	3
29.5 ± 0.2	3.03 ±0.02	2

Таблица 4

протоны	положение пика (ррт)	множественность	константа взаимодействия (Нг)	количество протонов
СНз	2.21	дублет	1	3
СН₂	4.27	синглет	—	2
олефин/ароматическое соединение	7.29-7.34	мультиплет	—	1
олефин/ароматическое соединение	7.35-7.39	мультиплет	—	1
олефин/ароматическое соединение	7.42-7.49	мультиплет	—	4

Кристаллическая безводная соль эпалрестата 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин в существенной степени характеризуется следующими данными: профилем ΧΚΡΌ, показанным на фиг. 3, термограммой Э8С. как показано на фиг. 6, спектром ¹Н -ЯМР, как представлено на фиг. 9Ά-9Ό, а также профилем ТСА, как показано на фиг. 12. Типичный перечень репрезентативных пиков ΧΚΡΌ кристаллической соли 1-(2гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата в соответствии в изобретением представлен в табл. 5. Видимые пики ΧΚΡΌ могут включать, в одном из типичных вариантов изобретения, пики 6,7, 10,5, 11,5, а также 14,2±0,2°2θ. Типичный перечень репрезентативных данных ЯМР представлен в табл. 6.

- 6 018600

Таблица 5

°20	<1 интервал (А)	Интенсивность (%)
6.7 ± 0.2	13.13 ±0.40	13
8.6 ± 0.2	10.22 ±0.24	5
10.5 ±0.2	8.44 ±0.16	22
11.5 ±0.2	7.70 ±0.13	27
13.4 ±0.2	6.58 ±0.10	5
14.2 ±0.2	6.24 ± 0.09	64
14.7 ±0.2	6.02 ± 0.08	13
15.2 ±0.2	5.81 ±0.08	17
16.6 ±0.2	5.34 ±0.06	23
17.0 ±0.2	5.20 ± 0.06	9
18.0 ±0.2	4.94 ± 0.05	21
19.9 ±0.2	4.47 ± 0.04	9
20.2 ± 0.2	4.39 ± 0.04	10
20.6 ±0.2	4.31 ±0.04	19
21.0 ±0.2	4.24 ±0.04	15
22.3 ± 0.2	3.99 ±0.04	100
22.8 ±0.2	3.89 ±0.03	27
23.4 ±0.2	3.80 ±0.03	22
23.8 ±0.2	3.74 ±0.03	20
24.4 ± 0.2	3.64 ±0.03	10
24.8 ± 0.2	3.58 ±0.03	3
25.8 ± 0.2	3.45 ± 0.03	15
27.5 ± 0.2	3.25 ± 0.02	И
27.9 ± 0.2	3.20 ±0.02	41
28.3 ± 0.2	3.15 ±0.02	8
28.6 ±0.2	3.12 ±0.02	8
28.9 ±0.2	3.09 ± 0.02	6
29.2 ± 0.2	3.06 ± 0.02	5
29.6 ±0.2	3.01 ± 0.02	10

Таблица 6

протоны	положение пика (ррт)	множественность	константа взаимодействия (Нг)	количество протонов
СН₂ (Ьер)	1.79-1.86	мультиплет		41.03(4)
СН₃	2.22	дублет	1	30.32 (3)
СН₂ (Ьер)	2.97-3.03	мультиплет	—	61.72(6)
СН₂ (Ьер)	3.62	триплет	5	20.95 (2)
СН2	4.45	синглет	—	20.36 (2)
олефин/ароматическое	7.35-7.39	мультиплет	—	20.66 (2)
соединение
олефин/	7.43-7.49	мультиплет	—	40.69 (4)
ароматическое соединение
олефин	7.56	дублет	1	10.00(1)

Фармацевтический состав и методы лечения и/или профилактики.

Кристаллические формы солей эпалрестата, описанные в данном документе, обладают той же фармакологической активностью, что и эпалрестат в форме свободной кислоты, и могут использоваться для лечения и/или профилактики осложнений диабета, аналогичных тем, что указаны выше, включая, например, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, а также диабетическую нефропатию.

Термин лечение или облегчение означает уменьшение симптомов, проявлений или любых неблагоприятных эффектов заболевания, отмечаемых в любой определяемой степени у пациента, страдающего данным заболеванием, а термин профилактика означает полное или частичное (до определенной степени) предотвращение развития заболевания, например, за счет задержки развития заболевания

- 7 018600 или уменьшения степени, до которой может развиться заболевание у пациента.

Соответственно, различные варианты практического применения изобретения включают методы профилактики и/или лечения ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества одной или нескольких кристаллических форм солей эпалрестата, описанных в данном документе.

Различные варианты практического применения изобретения также включают методы лечения и/или профилактики ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего фармацевтического соединения, содержащего по крайней мере одну кристаллическую форму соли эпалрестата, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения вещество для доставки активного ингредиента, носитель и/или растворитель. При обычной ситуации у такого млекопитающего может развиться ишемия ткани сердца или возникнуть риск ишемии сердца. Например, представитель класса млекопитающих из группы риска может ожидать проведения хирургической операции или ему может проводиться большая хирургическая операция по поводу заболевания сердца, сердечно-сосудистой системы или по другой причине. Таким образом, различные варианты практического применения изобретения включают методы, позволяющие обеспечить защиту миокарда при следующих обстоятельствах: хирургическое вмешательство, рецидивирование симптомов со стороны сердца или проявлений ишемии мозга, при диагнозе ишемическая болезнь сердца на фоне постоянного применения кардиопротекторных средств, при дисфункции или аритмии сердца или при наличии риска развития этих заболеваний. В данном тексте термин млекопитающее обозначает биологический таксон, включающий род Ното (человек).

Различные варианты практического применения изобретения включают методы ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, включая применение определенного количества кристаллической формы соли эпалрестата, ингибирующего альдозоредуктазу, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают методы ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, благодаря применению фармацевтического соединения, включающего по крайней мере одну из кристаллических форм соли эпалрестата, в соответствии с данным документом, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения средство доставки активного вещества, носитель и/или растворитель.

Дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у представителей класса млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества по крайней мере одной кристаллической формы соли эпалрестата, как указано в данном документе. Осложнения диабета, которые можно лечить и/или развитие которых можно сдерживать при профилактическом вмешательстве, в рамках типичного метода применения изобретения, включают следующий перечень, но не ограничиваются им: диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия. Различные варианты практического применения изобретения могут использоваться как методы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества фармацевтического соединения, как указано в данном документе.

Различные дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы облегчения неврологических заболеваний и профилактику их развития с использованием ингибиторов альдозоредуктазы, что позволяет изменять нейротрофическую активность, связанную с действием определенных факторов, особенно уровней активности, связанных с ί'ΝΤΕ. как описано, например, в патенте США № 6696407. Эти методы могут быть полезны при состояниях или обстоятельствах, вызванных нейротрофической активностью, обусловленной определенным фактором, например, при неврологических заболеваниях, включая нейродегенеративные заболевания. Неврологическое заболевание в терминах этого документа - это отклонение активности невральной клетки от клинической нормы (этот термин может относиться к состоянию, ухудшающему активность невральной клетки). Примерами таких состояний являются нейродегенеративные заболевания (ЦНС и/или ПНС), нейропатии, вызванные токсическим воздействием (нейротоксичность), например, вследствие проведения химиотерапии (т.е. моторная нейропатия, вызванная винкристином или цисплатином), потребление алкоголя, а также иммунноопосредованные неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз (М8) и синдром ГийенаБарре, наследственные нейропатии, такие как нейропатия Шарко-Мари-Тута [ЬеЬо с1 а1. (1992), Ат. 1. Нит, Сеие1. 50:42-55], заболевания, возникшие по причине травмы, а также снижение функциональной активности из-за процессов старения.

Примеры нейродегенеративных заболеваний представлены ниже в перечне, но не ограничиваются им: хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (АЬ8), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также синдром Шай-Драгера. Указанные методы могут также быть полезными с точки зрения задержки развития неврологического заболевания и, таким образом, могут использоваться у лю

- 8 018600 дей, не имеющих явных признаков заболевания, которым, однако, угрожает такой риск.

Как указывалось выше, дополнительные варианты практического применения изобретения связаны с применением фармацевтического соединения, в состав которого входит любое количество (например, терапевтически эффективное количество) одной или более кристаллических форм солей эпалрестата, описанных в данном документе, а также фармацевтически допустимый носитель или наполнитель. Кристаллические формы солей эпалрестата в соответствии с данным изобретением обладают той же самой или сходной фармацевтической активностью, которая ранее указывалась для эпалрестата в форме свободной кислоты. Фармацевтические соединения для лечения и/или профилактики различных состояний или заболеваний могут содержать некоторое количество (например, терапевтически эффективное количество) одной или более кристаллических форм солей эпалрестата, описанных в данном документе, при соответствующих условиях, например, для лечения пациента с особым состоянием или заболеванием. Количество одной или более кристаллических форм соли эпалрестата в фармацевтическом соединении может быть меньше терапевтически эффективного количества и может быть связано, например, с другим веществом или другой формой эпалрестата, которые, после объединения, будут составлять терапевтически эффективное количество. В терминах этого документа терапевтически эффективное количество это количество терапевтического средства, достаточное для того, чтобы вылечить, облегчить и/или обеспечить профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике с применением инновационного соединения, в любой степени. Это может быть количество, достаточное для появления объективного терапевтического или профилактического эффекта или доказанного облегчения симптомов. Данный эффект может быть доказан при помощи обычных исследований, принятых в данной области знаний. Эффект может включать, например, лечение, облегчение и/или профилактику состояний, указанных далее.

Фактическое количество вещества, необходимое, например, для лечения какого-либо конкретного пациента, зависит от множества факторов, таких как заболевание, которое подлежит лечению и/или профилактике; степень его тяжести; используемое фармацевтическое соединение; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения препарата; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других средств в сочетании со специфическим разработанным веществом или случайное применение других средств.

То, каким будет фактическое количество вещества, используемое для конкретного пациента, также определяется другими факторами, известными в медицине. Эти факторы обсуждаются в работе Гудмана и Гилмана (Сообтаи апб Сбтап ТНе Р11агтасо1ощса1 Ва818 οί ТЬетареибсв, Теп111 Ебйюп, А. Обтай, 1. Натбтап апб Ь. ЫтЫтб, ебк. МсСтате-НШ Ргс88. 155-173, 2001).

Фармацевтическое соединение в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения может быть представлено в любой фармацевтической форме, которая содержит одну или более кристаллических форм солей эпалрестата, как указано в данном документе. В зависимости от типа лекарственного продукта, может быть выбран любой фармацевтически допустимый носитель или сочетание носителей, известных в данной области знаний. Выбор фармацевтически допустимого носителя зависит от фармацевтической формы и желательного метода применения. Для фармацевтического соединения, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения, т.е. при условии содержания одной или более кристаллических форм солей эпалрестата, как указано в данном документе, может быть выбран носитель, который поддерживает форму кристалла. Другими словами, в некоторых вариантах практического применения носитель не будет в существенной степени изменять форму кристаллических солей эпалрестата, описанных в данном документе. Аналогичным образом, в некоторых вариантах практического применения носитель также не будет обладать несовместимостью с эпалрестатом как таковым или его кристаллическими солями, что является способом, позволяющим не допустить какое-либо нежелательное биологическое действие или иное последствие вследствие незапланированного взаимодействия с любым другим компонентом (компонентами) лекарственного продукта.

В соответствии с различными вариантами практического применения дозы инновационного фармацевтического соединения выбираются произвольно и содержат определенное количество единиц для обеспечения тождества доз и простоты применения. Единица дозирования фармацевтической формы это физически дискретная единица терапевтического средства, соответствующая состоянию пациента, который подлежит лечению. Однако подразумевается, что общая ежедневная доза кристаллических солей эпалрестата, описанных в данном документе, и фармацевтических соединений на их основе будет выбираться лечащим врачом, исходя из обоснованного медицинского суждения с использованием известных методов диагностики.

Поскольку кристаллические формы солей эпалрестата, описанные в данном документе, являются более удобными веществами для приготовления лекарственных препаратов, предпочтительной формой для инновационного фармацевтического соединения является твердая форма дозирования лекарственного средства. Например, твердые формы дозирования для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В одном из вариантов практического применения типичной твердой формой для введения дозы лекарственного вещества является таблетка. Активный ингредиент

- 9 018600 может содержаться в твердой форме дозирования, которая обеспечивает быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение действующего вещества после попадания такого препарата в организм пациента. В таких твердых формах дозирования действующее вещество может быть смешано по крайней мере с одним инертным носителем, допустимым с фармацевтической точки зрения, например цитратом натрия или дикальциевым фосфатом. Твердая форма дозирования может также содержать один или более различных дополнительных компонентов, включая, например:

a) наполнители или модифицирующие агенты, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота;

b) связывающие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик;

c) увлажнители, например глицерин;

й) дезинтегрирующие агенты, такие как агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, а также карбонат натрия;

е) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин;

ί) вещества, ускоряющие всасывание, например соединения четвертичного аммония;

д) увлажнители, например цетиловый спирт, моностеарат глицерина;

11) абсорбенты такие как каолин и бентонит; а также

ί) лубриканты, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, а также натрия лаурил сульфат.

Твердые формы дозирования могут также включать средства, содержащие буфер. Они могут дополнительно содержать рентгеноконтрастные вещества, это могут быть соединения, высвобождающие только активный ингредиент(ы), или, что предпочтительно, могут начинать действовать в определенной части кишечника. Еще одной дополнительной возможностью является отсроченное начало действия активного вещества. В работе Кеттд1ои'8 Рйаттасеийса1 Зшеисез (81х1еепЛ Εάίΐίοη, Е.^. Магйи, Маск РнЫМппд Со., ЕаЛоп. Ра., 1980) описаны различные носители, используемые для изготовления формул фармацевтического соединения, а также известные методы получения этих формул. Твердые формы дозирования фармацевтического соединения в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут также иметь покрытие либо могут быть заключены в капсулу. Для получения такой формы дозирования могут быть применены энтеросолюбильное или другие виды покрытий, известные в данной фармацевтической области.

Кристаллические соли эпалрестата, описанные в данном документе, могут использоваться в одном из вариантов типичного практического применения, в твердой микроинкапсулированной форме с одним или более носителями, как указывалось выше. Микроинкапсулированные формы также могут использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах, при этом могут применяться такие носители, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с большим молекулярным весом или подобные вещества.

Кристаллические соли эпалрестата в соответствии с возможными практическими применениями данного изобретения также могут использоваться для получения нетвердых формул, например инъекционных препаратов или пластырей с эпалрестатом. Эти нетвердые формулы известны в данной области знаний. В нетвердой формуле кристаллическая соль может распадаться при определенных вариантах типичного практического применения. Например, разрушение кристаллической соли может происходить в жидком носителе. В этом случае кристаллические соли эпалрестата, описанные в данном документе, могут содержать промежуточные формы эпалрестата, используемого для получения нетвердой формулы. Кристаллические соли эпалрестата, описанные в данном документе, имеют преимущества с точки зрения стабильности и чистоты процессов создания таких формул.

Изобретение также связано с лечением и/или профилактикой сопутствующих заболеваний диабета, как указано выше. Изобретение позволяет получить метод лечения и/или профилактики сопутствующих осложнений диабета у млекопитающих, при использовании для лечения новых кристаллических форм солей эпалрестата, как указано в данном документе, или фармацевтического соединения, содержащего те же самые вещества, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить лечение и/или профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике при использовании инновационного соединения. Требуемое количество - это количество, достаточное, чтобы получить поддающийся обнаружению терапевтический и/или профилактический эффект или ослабление симптомов заболевания. Эффект может включать, например, лечение и/или профилактику заболеваний, указанных в данном документе. Кристаллические формы солей эпалрестата и фармацевтические соединения, одним из компонентов которых они являются, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут использоваться в любом количестве, любой форме лекарственного продукта, а также при помощи любого пути эффективного применения, например для лечения. При этом все эти обстоятельства должны быть установлены для конкретной области знаний методом обычного научного эксперимента. После получения формулы препарата в желательной дозе, с содержанием соответствующего фармацевтически допустимого носителя, в соответствии с положениями данной области знаний, фармацевтическое соединение может применяться для лечения людей и других млекопитающих любым известным методом, например

- 10 018600 перорально, ректально или местно (в виде порошков или других средств местного применения в виде твердых форм). В определенных вариантах практического применения кристаллические формы солей эпалрестата в соответствии с изобретением могут применяться для достижения желательного терапевтического эффекта в дозах примерно 0,001-50 мг/кг, 0,01-25 мг/кг или 0,1-10 мг/кг веса тела пациента в день один или более раз в день. В определенных вариантах практического применения изобретения также возможно использование дозы менее 0,001 или более 50 мг/кг (например, в пределах 50-100 мг/кг) для лечения пациента. Как указывалось выше, количество, необходимое для конкретного пациента, будет зависеть от множества факторов, включая следующие: заболевание, его способ лечения и/или профилактики; степень тяжести; определенное фармацевтическое соединение, применяемое для лечения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других препаратов в сочетании с основным лечением или их случайное применение; другие факторы, известные в медицине, также могут иметь значение. Как указывалось ранее, фармацевтическое соединение, включающее кристаллические соли эпалрестата, описанные в данном документе, может применяться как форма единицы дозирования.

Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.

Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.

Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленной в данном документе спецификации, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что спецификация и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями патентного заявления.

Примеры

Пример 1. Получение кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата.

Смесь из 2,78 г (8,70 ммоль) свободной кислоты эпалрестата, 150 мл абсолютного этанола, а также раствор 855 мг (8,71 ммоль) ацетата калия в 25 мл абсолютного этанола поместили на ультразвуковую баню примерно на 1 мин и подвергли обработке ультразвуком примерно в течение 10 мин. Собрали осадок при помощи вакуумной фильтрации и высушили в вакуумной печи при комнатной температуре в течение ночи, что позволило получить 2,80 г (7,83 ммоль, 90% выход) кристаллической безводной калиевой соли эпалрестата. Были получены следующие данные анализа готового продукта: профиль ΧΚΡΌ, в существенной степени соответствующий профилю на фиг. 1, термограмма Ό80, соответствующая представленной на фиг. 4, спектр 'Н-ЯМР. как показано на фиг. 7Α-7Ό, и профиль ТСА, соответствующий профилю, представленному на фиг. 10.

Пример 2. Получение кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата.

Раствор 211 мг (0,661 ммоль) свободной кислоты эпалрестата в 11 мл ацетона смешали с 2,64 мл раствора 126 мг бикарбоната натрия в 4 мл воды и 2 мл ацетона (55,4 мг, 0,659 ммоль бикарбоната натрия). Полученный осадок собрали при помощи фильтрации и высушили на открытом воздухе, что позволило получить 216 мг (0,633 ммоль, 96% выход) кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата. Были получены следующие данные анализа готового продукта: профиль ΧΚΡΌ, в существенной степени соответствующий профилю на фиг. 2, термограмма Ό80\ соответствующая представленной на фиг. 5, спектр ^!Н-ЯМР, как показано на фиг. 8Α-8Ό, и профиль ТСА, соответствующий профилю, представленному на фиг. 11.

Пример 3. Получение кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата.

Смесь раствора, содержащего 3,08 г (9,64 ммоль) свободной кислоты эпалрестата, 50 мл метанола, а также 3,75 мл раствора 516 мг гидроксида натрия в 5 мл воды (387 мг, 9,68 ммоль гидроксида натрия) поместили на короткое время на ультразвуковую баню и перемешивали в течение 10 мин. Собрали полученный осадок при помощи вакуумной фильтрации и сушили в вакуумной печи при комнатной температуре в течение ночи, что позволило получить 3,10 г (9,08 ммоль, 94% выход) кристаллической безводной натриевой соли эпалрестата. Были получены следующие данные анализа готового продукта: профиль ΧΚΡΌ, в существенной степени соответствующий профилю на фиг. 2, термограмма Ό80, соответствующая представленной на фиг. 5, спектр ^!Н-ЯМР, как показано на фиг. 8Α-8Ό, профиль ТСА, соответствующий профилю, представленному на фиг. 11.

- 11 018600

Пример 4. Получение кристаллической соли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата.

Раствор 216 мг (0,676 ммоль) эпалрестата в 15 мл ацетона смешали с 82,1 мкл 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина. Через 45 с произошел процесс кристаллизации, полученный осадок собрали при помощи фильтрации, что позволило получить кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата эпалрестата. Были получены следующие данные анализа готового продукта: профиль ΧΚΡΌ, соответствующий профилю на фиг. 3, термограмма И8С, как показано на фиг. 6, спектр 'Н-ЯМР. соответствующий спектру на фиг. 9Ά-9Ό, а также профиль ТСА, как показано на фиг. 12.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо -3 -тиазолидинуксусной кислоты.
2. Кристаллическая соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо -3 -тиазолидинуксусной кислоты.
3. Кристаллическая соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты.
4. Кристаллическая соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, обладающая в существенной степени аналогичным профилем ΧΚΡΌ, как показано на фиг. 1.
5. Кристаллическая соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, обладающая в существенной степени аналогичным профилем ΧΚΡΌ, как показано на фиг. 2.
6. Кристаллическая соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, обладающая в существенной степени аналогичным профилем ΧΚΡΌ, как показано на фиг. 3.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п. 1.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.2.
9. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.3.
10. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.4.
11. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.5.
12. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, лечение которых основано на ингибировании альдозоредуктазы, включающая кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.6.
13. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.1: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
14. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.2: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
15. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль

- 12 018600

1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.3: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
16. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.4: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
17. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.5: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
18. Способ лечения и/или профилактики любого из перечисленных ниже состояний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.6: ишемия ткани сердца, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, автономная нейропатия сердца, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия.
19. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.1.
20. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.2.
21. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.3.
22. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.4.
23. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.5.
24. Способ лечения, профилактики и/или обеспечения более позднего развития неврологических или нейродегенеративных заболеваний, основанный на применении фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.6.
25. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3 -фенилпропенилиден] -4-оксо-2-тиоксо-3 -тиазолидинуксусной кислоты по п.1.
26. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.2.
27. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.3.

- 13 018600
28. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль калиевого ангидрата 5 -[(12,2Е)-2-метил-3 -фенилпропенилиден] -4-оксо-2-тиоксо-3 -тиазолидинуксусной кислоты по п.4.
29. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль натриевого ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты по п.5.
30. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей кристаллическую соль 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин ангидрата 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3тиазолидинуксусной кислоты по п.6.