CN104447682A

CN104447682A - 比拉斯汀化合物

Info

Publication number: CN104447682A
Application number: CN201310413288.0A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-09-12
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及比拉斯汀化合物及其制备方法，本发明得到的比拉斯汀，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。

Description

比拉斯汀化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及比拉斯汀化合物及其制备方法。

背景技术

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也称过敏性鼻炎，是指机体接触变应原后，主要由IgE（免疫球蛋白）介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病。依照患者发病有无季节性特点可分为常年性变应性鼻炎（PAR）和季节性变应性鼻炎（SAR）。荨麻疹是由皮肤、粘膜小血管扩张和通透性增加而导致的一种局限性水肿反应，临床主要表现为风团和红斑，亦可伴发腹痛腹泻，严重者可有喉头水肿甚至休克，易反复发作，增加患者的痛苦。根据病程长短，荨麻疹可分为急性和慢性两种。急性荨麻疹患者起病较急，病情严重可伴有心慌、烦躁、恶心、呕吐甚至血压降低等过敏性休克症状；而慢性荨麻疹患者反复出现红斑、风团伴瘙痒(可合并血管性水肿)，持续6周以上^[5]。荨麻疹因其死亡率极低，治疗药物通常有效，很少伴有其他器官或功能损害。故而，临床医生一般认为其病情严重度较低，不影响患者生活。长期以来，对荨麻疹的研究仅限于从生物医学模式出发，随着医学模式由生物模式到生物-心理-社会模式的转变，1997年开始对荨麻疹患者的生活质量进行测试。研究表明，荨麻疹患者的生活质量受到明显影响。有学者综述众多荨麻疹患者生活质量的相关研究，发现该病对患者生活质量的影响与一些心脏病等致死性疾病，及诸如银屑病、特应性皮炎等明确影响患者生活质量的皮肤疾病相似或较之更为严重。

药物治疗是目前治疗变应性鼻炎及荨麻疹的重点，其中抗组胺药物处于核心地位。目前，临床上口服H₁抗组胺药可划分为三代。第一代H₁受体拮抗剂，，如扑尔敏、苯海拉明等，具有脂溶性，能够透过血脑屏障，常有镇静作用，也具有抗胆碱能作用，表现为口干、视力模糊、尿潴留等，在老年人较明显，由于其具有中枢镇静作用和/或抗胆碱能作用，严重影响用药者的日常生活、学习和工作，已越来越不适应医患人群。第二代H₁受体拮抗剂中，如西替利嗪、氯雷他定、氮卓司汀、酮替芬、特非那定和阿司米唑等，大多半衰期较长，作用时间长，每天只需口服1次，吸收迅速，不具有脂溶性，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统影响较小、无抗胆碱能作用，广受医患双方的欢迎，但是心脏毒性是其不可忽视的不良反应，且该类药物多在肝脏经细胞色素P450同工酶代谢，易与药物产生相互作用，在不同人群给药的安全性和治疗效果也有差别。第二代新型药物为第二代H₁受体拮抗剂的衍生物，如非索非那定、左旋西替利嗪、乙氟利嗪、地氯雷他定等，此类药物既没有中枢神经抑制作用，未有严重心脏毒副报道，也不是细胞色素P450同工酶的底物，在更好控制过敏性鼻炎的症状的同时对预防哮喘有一定作用。但该类药物价格偏高，缓解患者变应性鼻炎症状的同时带来了额外的经济负担。

比拉斯汀是西班牙FAES制药公司研发的第二代抗组胺药物，除了对H₁受体有拮抗作用外，还可抑制组胺和IL-4从肥大细胞核外周粒细胞中的释放，而诸如西替利嗪等其他H₁受体拮抗剂则会促进这些炎性介质的释放。本品适用于季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的对症治疗。其在治疗过敏性鼻炎和荨麻疹方面的疗效至少与其他二代抗组胺药类似。此外根据临床试验研究，比拉斯汀与市场上其他抗组胺药相比，在治疗特点上有显著不同。比拉斯汀的起效时间比西替利嗪快。药效持续时间较非索非那定长。药物耐受性方面与安慰剂类似。比拉斯汀对中枢神经系统的影响小于西替利嗪，心脏毒性较低，在长期给药试验中其不良反应发生率低且症状相对轻微。与此同时，比拉斯汀在人体内不在肝脏代谢，也未观察到与细胞色素P450同工酶存在相互作用，未出现与代谢相关的药物相互作用，在确定特殊人群给药时，没必要调整给药剂量。综上所述，比拉斯汀可以成为目前市场上药物的换代产品，为患者提供更优质的治疗。

我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患者，在满足市场需求的同时也造福了广大患者。

比拉斯汀由西班牙FAES制药公司研发，2010年9月在德国批准上市，商品名：Bilaxten^®。临床上适用于季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的对症治疗。

比拉斯汀

化学名称：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并地马唑-2-基)哌啶-l-基)乙基)苯基]-2-二甲基乙酸；

分子式：C₂₈H₃₇N₃O₃；

分子量：463.61；

结构式：

药理类型：比拉斯汀是一种长效、选择性H₁受体拮抗剂。

作用机制：比拉斯汀是一种抗组胺药，能够高效、作用持久、特异性拮抗外周H₁受体，下调促炎细胞因子、细胞黏附因子及趋化因子的表达，影响钙离子通道的活性而减少介质释放，从而降低变态反应性炎症反应，缓解组胺介导的各种症状。

适应症：本品适用于季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的对症治疗。

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的比拉斯汀杂质个数较多，杂质总量较高，光学纯度低。本发明得到的比拉斯汀，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种比拉斯汀化合物。

本发明的另一个目的，公开了比拉斯汀化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含比拉斯汀化合物的药物组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种比拉斯汀化合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，其水分小于1‰：

批次	水分（‰）	批次	水分（‰）
				1	0.15	4	0.16
2	0.20	5	0.18
				3	0.15	6	0.13

该比拉斯汀化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了比拉斯汀化合物晶体的制备方法，

具体包括下列步骤：

1) 比拉斯汀加入3-4倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入比拉斯汀0.05%—0.1%的二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌40分钟，过滤，滤液冷却至5℃-10℃，备用；

2) 将比拉斯汀10-15倍乙腈—甲基乙基酮=7：5的混合液冷却至 5℃-10℃，加入上述备用溶液，保温15-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9%ee以上。

上述制备方法中，比拉斯汀水分低，稳定性好，能保证药物制剂的质量。

所用比拉斯汀的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含比拉斯汀化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的比拉斯汀化合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 比拉斯汀化合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的比拉斯汀纯度98.3%(HPLC归一化法)，光学纯度99.1%ee，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。

实施例 1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中，加入60克比拉斯汀和240毫升水，向上述水溶液中加入0.05克二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌40分钟，过滤，滤液冷却至8℃，备用。

将900ml乙腈—甲基乙基酮=7：5的混合液冷却至 8℃，搅拌下加入上述备用溶液，保温18小时，析出结晶，过滤，经干燥得到白色结晶53.3克。纯度99.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.96%ee(手性HPLC)。

对该结晶进行X射线衍射测定。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。结果如下：

实施例 2

含有比拉斯汀化合物胶囊

处方：比拉斯汀化合物 20克，甘露醇100克，乳糖140克，碳酸钙50克，硬脂酸镁5克，8%乙基纤维素溶液适量，肠溶胶囊 1000粒，制成1000粒。

工艺：取比拉斯汀化合物、甘露醇、乳糖、碳酸钙混合均匀；加入适量粘合剂8%乙基纤维素溶液制软材，20目筛网制粒，40℃±2℃烘干，整粒，加入外掺硬脂酸镁混合均匀，装囊，即得。

Claims

1.式Ⅰ所示比拉斯汀化合物，

（Ⅰ）

所述比拉斯汀化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述比拉斯汀化合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

1)比拉斯汀加入3-5倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入比拉斯汀0.05%—0.1%的二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌40分钟，过滤，滤液冷却至5℃-10℃，备用；

2)将比拉斯汀10-15倍乙腈—甲基乙基酮=7：5的混合液冷却至 5℃-10℃，加入上述备用溶液，保温15-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

3.根据权利要求1所述比拉斯汀化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的比拉斯汀化合物的组合物。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂、注射剂。

5.权利要求1所述的比拉斯汀化合物在制造治疗季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的药物中的应用。