CN104418818B - 帕瑞昔布钠无水化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及帕瑞昔布钠无水化合物及其制备方法，本发明得到的帕瑞昔布钠，其基本无水且基本未溶剂化，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明还涉及使用帕瑞昔布钠的组合物制造治疗环氧化酶‑2（COX‑2）介导病症的药物中的应用。

Description

帕瑞昔布钠无水化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及帕瑞昔布钠无水化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物制造治疗环氧化酶-2（COX-2）介导病症的药物中的应用。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应，是危险信号的象征，促使人们紧急行动，避险去害。手术后疼痛是指手术后发生的急性疼痛，通常为伤害性疼痛，一般持续7天以内，是临床上常见和需紧急处理的疼痛。手术后疼痛是机体对疾病本身和手术创伤所致的一种复杂的生理反应，尽管此种疼痛持续时间较短，但较剧烈，尤其是创伤大的手术，易给患者造成精神上的打击，而且还影响全身各系统的功能，可引起一些严重的并发症，甚至造成严重意外或危及患者的生命。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）广泛用于治疗炎症和疼痛，此类药物的共同作用机理是抑制体内前列腺素的合成。优点是无成瘾性，镇痛效果中等；缺点是刺激胃肠道，易引起胃粘膜出血或诱发溃疡。可应用于小手术，但对创伤性疼痛和内脏痛无效。常用注射用镇痛药物中，对乙酰氨基酚注射液（推荐剂量为1000mg/6小时或650mg/4小时）和布洛芬注射液（推荐剂量为400mg-800mg/6小时）副作用较小，但给药剂量较大，有效性较差；酮咯酸、氟比洛芬酯、氯诺昔康作为非选择性COX抑制剂，有严重胃肠道不良反应，并影响肾功能，且其抗血小板聚集作用增加了伤口出血的危险。昔布类药物作为高度选择性COX-2抑制剂，因对胃肠道影响小且不抑制血小板的功能而得到广泛推广，但有时病人无法吞服，或临床需要快速起效，如手术后特别是胃肠道手术后急性疼痛病人，塞来昔布作为口服药物并不能满足临床需求。而帕瑞昔布作为第一种昔布类注射剂主要应用于术后急性疼痛、不能口服病人的治疗。
注射用帕瑞昔布钠是由辉瑞公司研制开发的第一个可静脉给药(IV) 和肌肉注射(IM)的特异性的COX-2抑制剂，2002年3月欧洲上市，商品名：特耐®，批准上市规格为20mg及40mg。注射用帕瑞昔布钠用于手术后疼痛的短期治疗。
帕瑞昔布钠，分子式：C19H17N2O4SNa，结构式如下：
帕瑞昔布钠结构式
化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐
专利US5932598中公开了合成帕瑞昔布钠的方法，但该专利仅公开了其熔点为271.5-272.7℃，对帕瑞昔布钠的结晶结构未进行表征。一般来讲，无水的非溶剂化形式的物理稳定性优于溶剂化物和水合物，因此本领域需要帕瑞昔布钠的无水、非溶剂化晶型。
本发明在大量实验的基础上得到的帕瑞昔布钠晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；光学纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种帕瑞昔布钠无水化合物晶体。
本发明的另一个目的，公开了帕瑞昔布钠无水化合物晶体的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含帕瑞昔布钠无水化合物的药物组合物。
本发明还公开了帕瑞昔布钠无水化合物在制造治疗COX-2介导的病症的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠无水化合物（式Ⅰ所示）
（Ⅰ）
该帕瑞昔布钠无水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下：
本发明中2θ 值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）, 在3242.09±5 cm-1、3034.55±5 cm-1、1337.58±5 cm-1和1064.18±5cm-1处有特征峰。
该晶型的熔点为273℃—273.5℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。
本发明的另外一个目的，公开了帕瑞昔布钠无水化合物晶体的制备方法，
具体包括下列步骤：
将帕瑞昔布钠加入4-5倍（重量-体积比）庚烷中，未放入晶种，采用剧烈磁力搅拌将获得的悬浮液加热回流6小时，通过真空过滤收集晶体，在40℃下真空干燥过夜得到。
所用帕瑞昔布钠，参考文献US5932598A提供的方法合成，合成的帕瑞昔布钠，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含帕瑞昔布钠的无水化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的帕瑞昔布钠无水化合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％-30％（重量）。
本发明还提供了帕瑞昔布钠的无水化合物晶体在制造治疗环氧化酶-2（COX-2）介导的病症的药物中的应用。
经动物（雄性大鼠）试验，对角叉菜胶性足肿模型、佐剂性关节炎模型以及手术致痛模型给予帕瑞昔布钠，实验结果显示：本发明晶型和帕瑞昔布钠无定型粉末组解热镇痛效能均比对照组明显，两用药组间的差异无显著性(P>0.05)。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%±5%）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的帕瑞昔布钠，参考文献WO2003029230提供的方法合成，合成的帕瑞昔布钠，纯度98.3%(HPLC归一化法)，光学纯度99.1%ee，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：58.08(58.10)，H：4.23(4.33)，N：7.16(7.14)，
S：8.23(8.15)，Na：5.88(5.86) ；
证明化学结构是正确的。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中，加入60 克帕瑞昔布钠和300毫升庚烷，采用剧烈磁力搅拌将获得的悬浮液加热回流6小时，通过真空过滤收集晶体，在40℃下真空干燥过夜得到帕瑞昔布钠无水化合物，化学纯度达99.9%，光学纯度达99.96%。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：58.04(58.10)，H：4.25(4.33)，N：7.12(7.14)，
S：8.21(8.15)，Na：5.98(5.86)
X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下：
谱线号 2θ角（°）实测值 d（Å）实测值 I/I0
1 4.50 20.61 75
2 7.28 11.13 81
3 9.13 9.72 42
4 12.62 9.53 22
5 12.71 8.32 100
6 13.50 7.79 8
7 14.55 7.62 13
8 14.92 6.82 14
9 15.12 6.24 9
10 16.44 5.58 8
11 16.50 5.17 4
12 17.15 4.83 1
13 18.34 4.57 26
14 19.87 4.34 1
15 20.10 4.31 4
16 20.34 3.68 3
17 20.67 3.62 22
18 22.50 3.27 25
19 23.91 3.20 74
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）, 在3242.09±5 cm-1、3034.55±5 cm-1、1337.58±5 cm-1和1064.18±5cm-1处有特征峰。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0 －50°。
实施例2
含有帕瑞昔布钠无水合物的注射剂
处方：帕瑞昔布钠无水合物（按帕瑞昔布计20g），磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠0.5g，磷酸/氢氧化钠适量，注射用水2L，制成1000支。
工艺：取处方量90%注射用水，先加入处方量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠搅拌至溶解，加入0.1mol/L磷酸或氢氧化钠水溶液，调pH，再向溶液中加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至溶解完全；加入该溶液量的0.1%针用炭，放置15分钟，过滤，加注射用水至全量；加入0.1mol/L磷酸或氢氧化钠水溶液，调pH值，精滤，中间体质量控制，灌装，半压塞，将分装好的样品，装入冻干机中，冷冻，干燥，压塞，出箱，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示帕瑞昔布钠的无水化合物晶体，
（Ⅰ）
所述帕瑞昔布钠无水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
谱线号 2θ角（°）实测值 d（Å）实测值 I/I0 1 4.50 20.61 75 2 7.28 11.13 81 3 9.13 9.72 42 4 12.62 9.53 22 5 12.71 8.32 100 6 13.50 7.79 8 7 14.55 7.62 13 8 14.92 6.82 14 9 15.12 6.24 9 10 16.44 5.58 8 11 16.50 5.17 4 12 17.15 4.83 1 13 18.34 4.57 26 14 19.87 4.34 1 15 20.10 4.31 4 16 20.34 3.68 3 17 20.67 3.62 22 18 22.50 3.27 25 19 23.91 3.20 74
2θ 衍射角的误差为±0.2。
2.如权利要求1所述帕瑞昔布钠无水化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3242.09±5 cm-1、3034.55±5 cm-1、1337.58±5 cm-1和1064.18±5cm-1处有特征峰。
3.权利要求1 所述帕瑞昔布钠无水化合物晶体的制备方法，通过将帕瑞昔布钠加入4-5倍重量-体积比庚烷中，未放入晶种，采用剧烈磁力搅拌将获得的悬浮液加热回流6小时，通过真空过滤收集晶体，在40℃下真空干燥过夜得到帕瑞昔布钠无水化合物。
4.一种含有权利要求1所述帕瑞昔布钠的无水化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的帕瑞昔布钠无水化合物的组合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
6.权利要求1所述帕瑞昔布钠的无水化合物晶体在制造治疗环氧化酶-2（COX-2）介导的病症的药物中的应用。
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