CN102408375B

CN102408375B - 奥扎格雷钠化合物

Info

Publication number: CN102408375B
Application number: CN201110343023.9A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 黄欣
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-11-03
Filing date: 2011-11-03
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2031-11-03
Also published as: CN102408375A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及稳定晶型的奥扎格雷钠化合物，本发明还涉及含有上述晶型的奥扎格雷钠注射剂及其在制造治疗缺血性脑血管疾病药物中的应用。

Description

奥扎格雷钠化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥扎格雷钠的晶体及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗缺血性脑血管病的药物。

背景技术

缺血性脑血管疾病(ischemic stroke)是由于某动脉供血区的血流因栓塞或出血而暂时或永久地减少所致，其病理过程涉及复杂的时间和空间级联反应，其发生机制与Ca⁺超载、自由基损伤等多种因素有关。奥扎格雷钠（Ozagrel Sodium）具有特异性的抑制血栓素A合成酶的作用，其药理作用主要有：抗血小板聚集、扩张血管。此外，奥扎格雷还具有抑制脂质过氧化作用，能减少自由基的生成，并可直接清除自由基，提高脑组织对缺氧条件的耐受力。在临床上广泛应用于缺血性脑血管病，包括急性脑梗死的治疗并取得较好的疗效。

奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的首个特异性血栓素合成酶A2(TXA2)抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGHz)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PG12的平衡异常，达到治疗缺血性脑血管病之功效。

奥扎格雷钠（Ozagrel Sodium）的结构式如下：

奥扎格雷钠结构式

化学名：(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠

性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味酸或苦。易溶于水，几不溶于无水乙醇，丙酮或醚中。本品0.5g的1Oml水溶液PH值为9.5～1O.5。

奥扎格雷钠有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法，用乙醇、乙醇-水混合溶液、丙酮-水混合溶液精制得到的奥扎格雷钠结晶，熔点为307℃（分解）或308℃（分解），对光不太稳定。本发明得到的奥扎格雷钠具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；对光的稳定性好；毒性低。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种奥扎格雷钠的晶体。

本发明的另一个目的，公开了奥扎格雷钠晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含奥扎格雷钠晶体的药物组合物。

本发明还公开了奥扎格雷钠晶体在制造治疗缺血性脑血管病药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种奥扎格雷钠（式Ⅰ所示）晶体，

该奥扎格雷钠晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

谱线号	2θ（度）	晶面间距（d）	I/I₀
				1	5.080	17.3812	18
2	10.180	8.6821	88
				3	13.780	6.4210	3
4	16.020	5.5278	16
				5	17.260	5.1334	14
6	17.560	5.0464	29
				7	18.040	4.9132	45
8	18.440	4.8075	3
				9	19.420	4.5670	6
10	19.720	4.4982	5
				11	20.100	4.4140	12
12	20.480	4.3330	100
				13	21.980	4.0405	3
14	22.260	3.9904	5
				15	23.160	3.8373	18
16	23.500	3.7825	18
				17	23.980	3.7079	3
18	24.860	3.5786	16
				19	26.540	3.3558	3
20	26.940	3.3068	9
				21	28.040	3.1796	10
22	28.580	3.1207	13
				23	29.460	3.0294	10
24	30.000	2.9761	3
				25	30.940	2.8878	94
26	32.160	2.7810	9
				27	32.420	2.7593	9
28	33.400	2.6805	3
				29	34.600	2.5903	3
30	34.940	2.5658	5
				31	35.940	2.4967	2
32	36.260	2.4754	11
				33	36.560	2.4558	4
34	38.040	2.3636	4
				35	38.440	2.3399	7
36	40.420	2.2297	4
				37	41.620	2.1682	6
38	43.220	2.0915	3
				39	43.620	2.0733	10
40	44.480	2.0352	4
				41	45.400	1.9960	3
42	46.520	1.9506	3
				43	48.220	1.8857	5

见图1。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为301℃（分解）。分析表明奥扎格雷钠晶体中不含结晶溶剂或吸附溶剂。

本发明的另外一个目的，公开了奥扎格雷钠晶体的制备方法。

文献报道，奥扎格雷钠有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法，用乙醇、乙醇-水混合溶液、丙酮-水混合溶液精制得到的奥扎格雷钠结晶，熔点为307℃（分解）或308℃（分解），对光不太稳定。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的奥扎格雷钠晶体的关系，通过将奥扎格雷钠在含有三乙胺的乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到本发明的奥扎格雷钠晶体，该晶体的熔点和X射线粉末衍射图不同于用乙醇、乙醇-水混合溶液、丙酮-水混合溶液精制得到的奥扎格雷钠结晶。

本发明的奥扎格雷钠晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：奥扎格雷钠加入6-7倍（重量—体积比）乙腈-水-=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的三乙胺，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述奥扎格雷钠晶体。

该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。

所用奥扎格雷钠，根据文献J Med Chem 1981:24:1139-1148等提供的方法合成，合成的奥扎格雷钠的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含奥扎格雷钠晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥扎格雷钠的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了奥扎格雷钠晶体在制造治疗缺血性脑血管病药物中的应用。

毒性试验

经小鼠试验，本发明得到的奥扎格雷钠晶体与文献得到的高熔点的奥扎格雷钠晶体的半数致死量（LD₅₀）分别为4080mg/kg和3700mg/kg。

稳定性试验

发明人对本发明晶型的化学稳定性进行了研究，强光照射（4500Lx±500lx），考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

相同光照条件下，文献得到的高熔点的奥扎格雷钠晶体的稳定性：

图1，奥扎格雷钠晶体的X射线衍射图；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的奥扎格雷钠根据文献J Med Chem 1981:24:1139-1148等提供的方法合成，粗品用无水乙醇或95%乙醇精制1次，或溶于少量水中缓慢加入丙酮，得白色结晶或粉末，熔点：307℃-308℃。它的化学结构经核磁共振谱、元素分析确证。

其中元素分析结果如下：

实测值（计算值），C:62.44(62.40),H:4.50(4.43),N:11.23(11.20)。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入100克奥扎格雷钠和650ml的乙腈-水-=6：4的混合液，再加入3ml三乙胺，开动搅拌，加热升温至65℃-68℃，待全部溶清，保温40分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度上述奥扎格雷钠晶体，熔点：301℃，含量100.4%，溶剂残留检测符合要求。

元素分析结果：

实测值（计算值），C:62.39(62.40),H:4.45(4.43),N:11.23(11.20)。

该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。

实施例2

使用标准、常规技术制备含有本发明奥扎格雷钠晶体的注射剂，规格： 40mg/2ml/支。

称取氯化钠10克，加入1800毫升注射用水，搅拌使其溶解。另称取本发明奥扎格雷钠晶体40克，加入上述溶液中，搅拌下用稀盐酸调PH5.5-6.5,加入1.5克活性碳，搅拌30分钟，过滤脱碳使药液澄明，加入注射用水至2000毫升，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，检测含量合格后，灌装2ml于西林瓶中，半加塞后在冷冻机冷冻干燥后，全压塞，泄真空后取出产品扎铝盖，检验，包装即得。

Claims

1.通式（Ⅰ）的奥扎格雷钠晶体，

（Ⅰ）

其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度，

谱线号 2θ（度）晶面间距（d） I/I₀ 1 5.080 17.3812 18 2 10.180 8.6821 88 3 13.780 6.4210 3 4 16.020 5.5278 16 5 17.260 5.1334 14 6 17.560 5.0464 29 7 18.040 4.9132 45 8 18.440 4.8075 3 9 19.420 4.5670 6 10 19.720 4.4982 5 11 20.100 4.4140 12 12 20.480 4.3330 100 13 21.980 4.0405 3 14 22.260 3.9904 5 15 23.160 3.8373 18 16 23.500 3.7825 18 17 23.980 3.7079 3 18 24.860 3.5786 16 19 26.540 3.3558 3 20 26.940 3.3068 9 21 28.040 3.1796 10 22 28.580 3.1207 13 23 29.460 3.0294 10 24 30.000 2.9761 3 25 30.940 2.8878 94 26 32.160 2.7810 9 27 32.420 2.7593 9 28 33.400 2.6805 3 29 34.600 2.5903 3 30 34.940 2.5658 5 31 35.940 2.4967 2 32 36.260 2.4754 11 33 36.560 2.4558 4 34 38.040 2.3636 4 35 38.440 2.3399 7 36 40.420 2.2297 4 37 41.620 2.1682 6 38 43.220 2.0915 3 39 43.620 2.0733 10 40 44.480 2.0352 4 41 45.400 1.9960 3 42 46.520 1.9506 3 43 48.220 1.8857 5

2θ衍射角的误差为0.2；

其特征还在于：熔点为301℃（分解）。

2.权利要求1所述奥扎格雷钠晶体的制备方法，通过将奥扎格雷钠在含有三乙胺的乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温3-4小时得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：奥扎格雷钠加入6-7倍乙腈-水=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的三乙胺，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述奥扎格雷钠晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。

6.权利要求1所述奥扎格雷钠晶体在制造治疗缺血性脑血管疾病药物中的应用。