CN109678715A - 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 - Google Patents

2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑(1‑酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法、含有这些盐的药物制剂，及其在制备预防或治疗心脑缺血性疾病、抗血栓、改善心脑循环障碍药物中的应用。本发明的化合物不仅具有优良的水溶性、水溶液稳定性及药代动力学性质，还具有强效的抗血小板聚集、抗血栓、抗脑缺血以及保护神经的活性，效果优于(S)‑丁苯酞和(R/S)‑2‑(1‑羟基正戊基)苯甲酸钾盐(PHPB)，并且本发明化合物对小鼠静脉注射给药的急性毒性显著小于丁苯酞和PHPB，对CHO‑hERG细胞hERG钾通道的抑制率低于(S)‑丁苯酞，微生物回复突变试验(Ames试验)的结果为阴性。

Description

2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、 其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸 与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法、含这些盐类化合物的药用组合物 以及它们的医药用途，特别是在制备预防或治疗心脑缺血性疾病、抗血栓及改善 心脑循环障碍药物中的应用。
背景技术
3-正丁基苯酞(3-N-butylphthalide，NBP)，简称丁苯酞，化学名为消旋(R/S)-3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，是我国自主研制并上市的治疗轻、中度缺血性脑卒 中药物。NBP虽有确切的抗血小板聚集、抗血栓、减少脑梗死体积、保护线粒 体功能、改善脑微循环等多种生物活性，但单药的总体疗效不高，临床上常与其 它药物联用。此外，NBP为高沸点油状物，要经过多次高温、高真空精馏才能 制得合格的药用品，大量生产较为困难。由于NBP水溶性极差，其注射剂须用 羟丙基-β-环糊精包裹后再加氯化钠及注射用水配制，故生产工艺较常用注射剂 相对复杂，成本较高。为改善NBP的活性和/或提高其水溶性，人们对其结构进 行了修饰和改造。
中国专利ZL98125618.x和ZL 9910 9673.8公开了(R)-和(S)-NBP的制备 工艺及其抗血小板聚集、抗血栓活性，其中(S)-NBP的活性优于(R)-NBP和NBP。
中国专利ZL01109795.7公开了NBP开环化合物即(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯 甲酸与钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉或二乙胺成盐的方法及其用途， 其中钾盐((R/S)-PHPB，简称PHPB)具有较高的水溶性，且在体内可转变为NBP， 发挥抗脑缺血活性，其生物利用度优于NBP(Acta Pharmacol.Sin.,2018,39, 275–285)。
中国专利ZL200410048268.9公开了(S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸的一价金属 离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌，或有机碱基苄胺、叔丁胺、N,N'- 二苄基乙二胺盐的工艺及其活性，其中(S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐 ((S)-PHPB)的抗脑缺血活性优于(R)-PHPB以及(S)-NBP。
中国专利ZL 201110115922.3公开了NBP的硫代、硒代同系物的制备方法及 医药用途，其中硫代同系物的抗脑缺血和抗氧化活性优于NBP。
目前PHPB和(S)-NBP已分别进入II–III期和I–II期临床研究，治疗缺血性 脑卒中。
申请人前期设计、合成了(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(AHPB) (高洋，中国药科大学硕士毕业论文，2016)。研究表明，AHPB具有优良的水 溶性，其抗血小板聚集、抗脑缺血及保护神经的活性优于等摩尔的NBP，但化 学稳定性欠佳。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种由2-(1-酰氧正戊基)苯甲 酸与碱性氨基酸或氨基胍反应得到的化合物I，并提供了上述新化合物I的制备 方法，含这些化合物的药用组合物，及其制药用途。
技术方案：本申请所述的一种如通式I所示的化合物，
其中：
R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
H2N-R2为碱性氨基酸或氨基胍。
其中，星号*代表2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸部分的手性中心，可以是(R)-，(S)- 或(R/S)-构型。
优选的，所述R1为甲基、乙基、正丙基或苯基。
优选的，所述碱性氨基酸为L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。
进一步优选的，所述的通式I化合物选自以下化合物：
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-丙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-正丁酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-苯甲酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-赖氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-组氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
本发明还公开了通式I所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在低温并在有机碱存在下，向化合物II的有机溶剂溶液中滴加酸酐或 酰氯，反应结束后酸化，析出白色固体化合物III；
(2)将步骤(1)得到的化合物III溶于醇中，再加入H2N-R2成盐，反应后 过滤析出的沉淀，经醇重结晶得到化合物I。
进一步的，步骤(1)中，反应温度为–30～–5℃，有机碱为4-二甲氨基吡啶、 二乙胺、三乙胺或吡啶，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙 酮中的一种或两种组合，酸为浓或稀盐酸、硫酸或硝酸，酸化至pH 2～6。
步骤(2)中，反应温度为–5～30℃，醇为乙醇、甲醇、丙醇或异丙醇；碱性 氨基酸为L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。
本发明公开了一种药物组合物，包含上述化合物I和药学上可接受的载体。
所述化合物I在制备预防或治疗心脑缺血性疾病、抗血栓及改善心脑循环障 碍药物中的应用也在本发明的保护范围内。
本发明药物组合物的各种剂型可以由本领域技术人员，按照药学领域的常规 生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体(也称为辅料)混合，然后 将其制成所需的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂；还可以按照注射剂常规生产方 法制成静脉注射剂或静脉注射冻干剂。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病、抗血 栓及心脑循环障碍疾病的药物，所述疾病如心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心 病、脑梗死及脑卒中。
有益效果：本发明的化合物具有如下优异的性能：(1)优良的水溶性和水溶 液稳定性，便于制药工业加工成适合缺血性脑卒中病人用药的静脉注射剂或静脉 注射冻干剂；(2)在体内释放出可协同作用的两类活性片段，(R/S)-，(R)-或(S)-NBP与某一碱性氨基酸或氨基胍在体内协同作用，将显著增强其抗缺血性脑 卒中的治疗效果；(3)显著的抗脑缺血及神经保护活性；(4)优良的药代动力 学性质；以及(5)较高的安全性。具体阐述如下：
本发明化合物I为固体化合物，水溶性和水溶液稳定性良好，可在体内释放 出相应的2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸和碱性氨基酸或氨基胍。该2-(1-酰氧正戊基) 苯甲酸可进一步经酯酶水解脱去酰基，分别生成(R/S)-，(R)-和(S)-2-(1-羟基正 戊基)苯甲酸，再环合成相应的(R/S)-，(R)-和(S)-NBP，发挥抗脑缺血效应；碱 性氨基酸或氨基胍也具有极其重要的生理、药理作用。L-精氨酸可被体内一氧化 氮(NO)合酶(NOS)代谢转化为对心血管有益的NO(Proc.Nutr.Soc.,2018,77, 112–123)，膳食补充L-精氨酸可降低高胆固醇患者的血小板反应活性(J Am Coll Cardiol,1997,29,479–485)、阻止动脉粥样硬化(J ClinInvest,1992,90, 1168–1172)。L-精氨酸可通过血脑屏障(BBB)上的阳离子氨基酸转运体(CAT1) 从外周血液进入脑内，对大脑发育十分重要(Microvasc.Res.,2018,117,16-21)。此外，MELAS型线粒体脑病患者静脉滴注或口服L-精氨酸可增加脑血流微循环， 减少局灶性脑缺血急性损伤，明显降低中风症状的频率和严重程度(Neurology, 2005,64,710–712)；直接向AD大鼠脑室注射L-精氨酸可产生显著的神经保护 和抗凋亡活性(Transl.Neurosci.,2018,9,43–53)。L-赖氨酸和L-组氨酸为人体必 须氨基酸，在神经信号传导和能量供应方面发挥重要作用。氨基胍具有抗脑缺血 (Neurosciences,2012,17,121–126)、神经保护(Neurochem.Int.,2010,56, 634–641)以及抗衰老(J.Proteomics,2017,156,104–112)的活性。因此，(R/S)-， (R)-或(S)-NBP在体内与上述某一碱性氨基酸或氨基胍协同作用，可增强其治 疗效果。体内外研究结果表明，本发明的化合物具有显著的抗血小板聚集、抗血 栓、抗脑缺血和保护神经的活性，其中(S)-异构体的酸形成的盐优于(R)-异构体的 酸或(R/S)-消旋体的酸形成的盐，且显著优于(S)-NBP和PHPB。本发明的化合物 还具有优良的药代动力学性质。此外，本发明的化合物对小鼠静脉注射给药的急性毒性显著小于NBP和PHPB；对CHO-hERG细胞hERG钾通道的抑制率低于 (S)-NBP；微生物回复突变试验(Ames试验)的结果为阴性。
附图说明
图1是化合物I1s于H2O中样品溶液稳定性分析谱图；
图2是化合物I1s于CH3OH中样品溶液稳定性分析谱图；
图3是受试化合物对大鼠动静脉旁路血栓的影响；
图4是化合物对MCAO大鼠的梗塞体积、脑水肿和神经缺损的影响；
图5是化合物AHPB对MCAO大鼠的梗塞体积、脑水肿和神经缺损的影响；
图6静注I1s后大鼠血浆中各代谢物药时曲线；
图7静注I1s后大鼠脑组织中各代谢物药时曲线药物浓度柱状图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
物质来源：
(S)-丁苯酞((S)-NBP)系参照中国专利ZL98125618.x方法制得；
(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾(PHPB)系参照中国专利ZL01109795.7方 法制得；
(R/S)-，(R)-和(S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸系参照中国专利ZL200410048268.9方法制得；
阿司匹林、L-精氨酸、依达拉奉购自萨恩化学技术有限公司；
氯吡格雷购自上海源叶生物技术有限公司。
实施例1:(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1)的制备
于–30～–5℃的条件下，向含有10.9g(52.6mmol)(R/S)-2-(1-羟基正戊基) 苯甲酸(II)的乙醚(300mL)溶液中，依次加入21.8mL(157.8mmol)三乙 胺，0.6g(5.2mol)DMAP，再缓缓滴加11.1mL(157.8mmol)乙酰氯，搅拌 5小时。反应毕加入约35mL10％盐酸，酸化至pH 2–3，搅拌2小时，分出有机 层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析[石油醚：乙酸乙酯(v:v) ＝10:1]得9.96g白色针状结晶的(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸，收率76％， mp:65–66℃；MS(m/z):249[M1–H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t, 3H,CH3,J＝6.9Hz),1.38–1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84–1.99(m,2H,CHCH 2 CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝4.5 Hz),7.38–7.44(m,1H,ArH),7.56–7.65(m,2H,ArH),8.09–8.12(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4, 40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3.
于–5～30℃的条件下，将9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲 酸溶于25mL无水乙醇中，搅拌下加入6.9g(39.8mmol)L-精氨酸成盐，过滤 析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到9.4g白色粉末状固体I1，收率56％，mp: 178–179℃；[α]20 D＝+5.2°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-,175[M2+ H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.80(t,3H,CH3,J＝6.0Hz),1.10-1.30(m, 4H,CH 2CH 2CH3),1.54–1.72(m,2H,CHCH 2CH2),1.81–1.88(m,4H, CH 2CH 2CHCOOH),2.06(s,3H,CHOCOCH 3),3.18(t,2H,NHCH 2CH2,J＝6.9Hz), 3.70(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.10(dd,1H, CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz，J2＝6.6Hz),7.29–7.43(m,4H,ArH)；13C NMR(75 MHz,D2O):δ(ppm):177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8, 74.9,54.4,40.6,35.2,27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3.
实施例2:(R/S)-2-(1-丙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I2)的制备
于–30～–5℃的条件下，向含有9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-羟基正戊基) 苯甲酸(II)的乙醚(300mL)溶液中，依次加入21.8ml(157.8mmol)三乙胺， 0.6g(5.2mmol)DMAP，再缓缓滴加13.1mL(157.8mmol)丙酰氯，搅拌5 小时。反应毕加入约35mL10％盐酸，酸化至pH 2–3，搅拌2小时，分出有机层， 无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，再经柱层析[石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1] 得9.0g油状的(R/S)-2-(1-丙酰氧正戊基)苯甲酸,收率65％；MS(m/z):263[M1– H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.96(t,3H,CH2CH2CH 3,J＝6.9Hz),1.21(t,3H,COCH2CH 3,J＝7.8Hz),1.32–1.51(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.80–1.98(m,2H, CHCH 2CH2),2.43(q,2H,COCH 2CH3，J＝7.5Hz),6.68(dd,1H,CH2CHOCOCH2,J1＝8.1Hz，J2＝6.6Hz),7.33–7.44(m,1H,ArH),7.52–7.64(m,2H,ArH),8.03–8.10 (m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):172.8,171.3,143.8,133.5, 130.6,126.7,125.7,72.3,36.0,25.9,27.4,21.7,17.9,13.4,13.1.
于–5～30℃的条件下，将上述油状产物溶于25ml无水乙醇中，搅拌下加入 5.9g(33.9mol)L-精氨酸成盐，过滤析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到7.8 g白色粉末状固体I2，收率52％,mp:169–171℃；[α]20 D＝+5.5°(c＝1.00,CH3OH)； MS(m/z):263[M1–H]-,175[M2+H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.81(t, 3H,CH2CH2CH 3,J＝6.0Hz),1.06(t,3H,COCH2CH 3,J＝7.5Hz),1.18–1.37(m,4H, CH 2CH 2CH3),1.53–1.73(m,2H,CHCH 2CH2),1.83–1.91(m,4H, CH 2CH 2CHCOOH),2.38(q,2H,COCH 2CH3,J＝7.5Hz),3.19(t,2H,NHCH 2CH2,J ＝6.9Hz),3.72(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.18(dd,1H, CH2CHOCOCH2,J1＝8.1Hz，J2＝6.6Hz),7.30–7.43(m,4H,ArH)；13C NMR(75 MHz,D2O):δ(ppm):179.9,179.8,176.9,159.4,140.9,139.1,131.5,130.2,129.6, 128.2,77.2,56.9,43.1,38.0,30.3,20.1,29.9,26.5,24.3,15.9,11.1.
实施例3:(R/S)-2-(1-正丁酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I3)的制备
于–30～–5℃的条件下，向含有9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-羟基正戊基) 苯甲酸(II)的乙醚(300mL)溶液中，依次加入21.8mL(157.8mmol)三乙 胺，0.6g(5.2mmol)DMAP，再缓缓滴加15.9mL(157.8mmol)正丁酰氯， 搅拌5小时。反应毕加入约35mL10％盐酸，酸化至pH 2–3，搅拌2小时，分出 有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，再经柱层析[石油醚：乙酸乙酯(v: v)＝10:1]得8.4g油状(R/S)-2-(1-正丁酰氧正戊基)苯甲酸,收率58％；MS(m/z): 277[M1–H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.89–1.06(m,6H,2×CH3), 1.33–1.51(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),1.7-1.78(m,2H,COCH2CH 2CH3),1.85–1.98 (m,2H,CHCH 2CH2),2.41(t,2H,COCH 2CH2,J＝7.5Hz),6.70(dd,1H, CH2CHOCOCH2,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz),7.35–7.45(m,1H,ArH),7.55–7.64(m, 2H,ArH),8.06–8.11(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):173.6, 171.4,143.9,132.5,130.1,128.1,126.9,125.5,72.4,36.1,33.9,21.5,21.3,21.7,13.4, 8.5.
于–5～30℃的条件下，将上述油状产物溶于25ml无水乙醇中，搅拌下加入 5.2g(29.9mol)L-精氨酸成盐，过滤析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到7.3 g白色粉末状固体I3，收率54％,mp:152–153℃；[α]20 D＝+4.6°(c＝1.00,CH3OH)； MS(m/z):277[M1–H]-,175[M2+H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm): 0.71–0.84(m,6H,2×CH3),1.18–1.36(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),1.5-1.58(m,2H, COCH2CH 2CH3),1.63–1.73(m,2H,CHCH 2CH2),1.73–1.95(m,4H, CH 2CH 2CHCOOH),2.26(t,2H,CHOCOCH 2CH2,J＝7.2Hz),3.19(t,2H, NHCH 2CH2,J＝6.6Hz),3.74(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.34 (dd,1H,CH2CHOCOCH2，J1＝8.1Hz,J2＝6.6Hz),7.23–7.49(m,4H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):176.1,175.2,174.3,156.9,138.3,131.5,129.1,127.8, 127.4,125.3,74.3,54.4,40.5,36.3,35.8,27.6,27.4,24.1,21.9,18.2,13.4,13.1.
实施例4:(R/S)-2-(1-苯甲酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I4)的制备
于–30～–5℃的条件下，向含有9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯 甲酸(II)的乙醚(300mL)溶液中，分别加入21.8ml(157.8mmol)三乙胺， 0.6g(5.2mmol)DMAP，缓慢滴加21.1mL(157.8mmol)苯甲酰氯，搅拌5 小时。反应毕加入约35mL10％盐酸，酸化至pH 2–3，搅拌2小时，分出有机层， 无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析[石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1] 得10.0g油状(R/S)-2-(1-苯甲酰氧正戊基)苯甲酸,收率61％；MS(m/z): 311[M1–H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.99(t,3H,CH3,J＝7.2Hz), 1.33–1.63(m,4H,CH2CH 2CH 2CH3),2.03-2.12(m,2H,CHCH 2CH2),6.94(dd,1H, CH2CHOCOAr,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),7.40–7.45(m,1H,ArH),7.45–7.72(m,5H, ArH),8.13–8.22(m,3H,ArH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):171.4,165.8, 143.8,133.2,132.1,132.5,130.8,129.7,129.1,126.9,126.8,125.5,73.8,73.3,36.2, 27.6,22.0,21.8,13.4.
于–5～30℃的条件下，将上述油状物溶于25mL无水乙醇中，搅拌下加入5.5 g(31.6mmol)L-精氨酸成盐，过滤析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到8.8g 白色粉末状固体I4，收率58％,mp:113–115℃；[α]20 D＝+3.8°(c＝1.00,CH3OH)； MS(m/z):311[M1–H]-,175[M2+H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.83(t, 3H,CH3,J＝7.2Hz),1.22–1.42(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.56–1.72(m,2H, CHCH 2CH2),1.72–2.07(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),3.12(t,2H,NHCH 2CH2),3.38 (dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),7.00(dd,1H,CH2CHOCOAr，J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),7.15–7.24(m,1H,ArH),7.29–7.39(m,2H,ArH),7.43–7.47(m, 1H,ArH),7.51–7.56(m,1H,ArH),7.63–7.68(m,1H,ArH),7.72–7.75(m,1H,ArH), 7.89–7.91(m,1H,ArH),8.00–8.08(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm): 174.4,133.8,131.1,129.5,128.9,128.8,128.7,128.3,127.7,127.0,125.7,114.7, 105.3,84.1,80.1,75.4,54.4,40.5,35.6,27.6,27.3,23.9,21.7,15.1,13.3.
实施例5:(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-赖氨酸盐(I5)的制备
于–5～30℃的条件下，将9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲 酸(按实施例1的制备方法获得)溶于25mL无水乙醇中，搅拌下加入5.7g(39.0 mmol)L-赖氨酸成盐，过滤析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到7.6g淡黄色 粉末状固体I5，收率49％,mp:122–124℃；[α]20 D＝+4.8°(c＝1.00,CH3OH)；MS (m/z):249[M1–H]-,147[M2+H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δppm:0.93(s,6H, 2×CH3),1.28–1.48(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.47–1.67(m,2H,CHCH 2CH2),1.71–1.86 (m,2H,CH 2CHCOOH),1.86–2.03(m,4H,NH2CH2CH 2CH 2),2.18(s,3H,CHOCOCH 3),3.09(m,2H,NH2CH 2CH2CH2),3.82(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5 Hz，J2＝6.0Hz),6.28(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝6.6Hz),7.35–7.60 (m,4H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.1,176.3,141.0,139.1,131.5, 130.3,129.0,128.4,77.5,57.1,41.1,37.9,32.4,29.8,29.0,24.4,24.1,23.3,19.5, 15.9.
实施例6:(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-组氨酸盐(I6)的制备
于–5～30℃的条件下，将9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲 酸(按实施例1的制备方法获得)溶于25mL无水乙醇中，搅拌下加入6.1g(39.3 mmol)L-组氨酸成盐，过滤析出的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到8.4g白色粉 末状固体I6，收率53％,mp:137–139℃；[α]20 D＝+2.4°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z): 249[M1–H]-,156[M2+H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δppm:0.88(s,6H,2×CH3), 1.21–1.43(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.81–2.00(m,2H,CHCH 2),2.14(s,3H, CHOCOCH 3),3.25-3.36(m,2H,CH 2CHCOOH),4.05(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.19(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝6.6Hz), 7.28–7.35(m,1H,ArH),7.38(s,1H,NHCH＝C),7.41–7.53(m,3H,ArH),8.42(s, 1H,NHCH＝N)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):177.3,173.8,172.8,138.3,136.9, 134.7,128.9,127.7,126.9,125.8,117.5,101.2,74.9,53.9,35.2,27.2,26.5,21.7,20.7, 13.3.
实施例7:(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐(I7)的制备
将5.3g(39.8mol)氨基胍碳酸氢盐溶于50ml水中，搅拌下缓慢加热至60℃， 冷却后再于–5～30℃的条件下，加入9.96g(39.8mmol)(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊 基)苯甲酸(按实施例1的制备方法获得)的无水乙醇(25mL)溶液，反应液减 压浓缩至干，用95％乙醇重结晶，得到6.5g白色粉末状固体I7，收率43％,mp: 109–111℃；MS(m/z):249[M1–H]-,75[M2+H]+；1HNMR(300MHz,D2O):δ ppm:0.97(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),1.38–1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84–1.99(m, 2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1 Hz,J2＝4.5Hz),7.38–7.44(m,1H,ArH),7.56–7.65(m,2H,ArH),8.09–8.12(m, 1H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,158.1,131.2,128.8,128.3, 127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3.
实施例8:(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1r)的制备
于–30～–5℃的条件下，向(R)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸(5.0g，24.0mmol) 的二氯甲烷(150mL)溶液中，加入5.7mL(72.0mmol)吡啶，再缓缓滴加7.2 mL(72.0mmol)乙酸酐，搅拌5小时。反应毕加入约20mL10％盐酸，酸化至 pH 2–3，搅拌2小时，分出有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，再经 柱层析[石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1]得4.8g白色针状结晶的(R)-2-(1-乙酰 氧正戊基)苯甲酸，收率81％，mp:65–66℃；[α]20 D＝+38.2°(c＝1.00,CH3OH)；MS (m/z):249[M1–H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J＝6.9 Hz),1.38–1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84–1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz),7.38–7.44 (m,1H,ArH),7.56–7.65(m,2H,ArH),8.09–8.12(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz, CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2, 23.9,21.7,13.3.
于–5～30℃的条件下，将4.8g(19.2mmol)(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸溶 于25mL无水乙醇中，搅拌下加入3.3g(19.2mmol)L-精氨酸成盐，过滤析出 的沉淀，用95％乙醇重结晶，得到4.6g白色粉末状固体I1r，收率57％,mp: 178–179℃；[α]20 D＝+32.8°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-,175[M2+ H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.75(t,3H,CH3,J＝6.0Hz),1.10–1.30(m, 4H,CH 2CH 2CH3),1.48–1.66(m,2H,CHCH 2CH2),1.74–1.82(m,4H, CH 2CH 2CHCOOH),2.01(s,3H,COCH3),3.13(t,2H,NHCH 2CH2,J＝6.6Hz),3.62 (dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.05(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz，J2＝6.6Hz),7.21–7.38(m,4H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm): 177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8,74.9,54.4,40.6,35.2, 27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3.
实施例9:(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐(I7r)的制备
将2.6g(19.2mmol)氨基胍碳酸氢盐溶于15mL水中，搅拌下缓慢加热至 60℃，冷却后再于–5～30℃的条件下，加入4.8g(19.2mmol)(R)-2-(1-乙酰氧正 戊基)苯甲酸(按实施例8的制备方法获得)的无水乙醇(25mL)溶液，反应液 减压浓缩至干，用95％乙醇重结晶，得到1.9g白色粉末状固体I7r，收率43％,mp: 109–111℃；[α]20 D＝+28.9°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-,75[M2+ H]+；1H NMR(300MHz,D2O):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),1.38–1.52(m, 4H,CH 2CH 2CH3),1.84–1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69 (dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz),7.38–7.44(m,1H,ArH), 7.56–7.65(m,2H,ArH),8.09–8.12(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm): 174.4,158.1,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7, 13.3.
实施例10:(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)的制备
按类似实施例8制备(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)L-精氨酸盐(I1r)的方法制得(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸和(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)。
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸：mp:65–66℃；[α]20 D＝–37.1°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):0.97(t,3H, CH3,J＝6.9Hz),1.38–1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3),1.84–1.99(m,2H,CHCH 2CH2), 2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz), 7.38–7.44(m,1H,ArH),7.56–7.65(m,2H,ArH),8.09–8.12(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm):174.4,131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4, 40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3.
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s):收率57％,mp:178–179℃； [α]20 D＝–25.2°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-,175[M2+H]+；1H NMR (300MHz,D2O):δ(ppm):0.76(t,3H,CH3,J＝6.0Hz),1.13–1.33(m,4H, CH 2CH 2CH3),1.52–1.65(m,2H,CHCH 2CH2),1.76–1.83(m,4H, CH 2CH 2CHCOOH),2.01(s,3H,COCH 3),3.14(t,2H,NHCH 2CH2,J＝6.9Hz),3.64 (dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),6.05(dd,1H,CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz，J2＝6.6Hz),7.24–7.38(m,4H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm): 177.5,174.3,173.8,138.1,136.8,128.7,127.7,126.9,125.8,74.9,54.4,40.6,35.2, 27.6,27.2,24.5,23.9,21.7,20.7,13.3.
实施例11:(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐(I7s)的制备
按类似实施例9制备(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐(I7r)的方法制 得(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐(I7s)，收率43％,mp:109–111℃；[α]20 D＝–30.2°(c＝1.00,CH3OH)；MS(m/z):249[M1–H]-,75[M2+H]+；1H NMR(300 MHz,D2O):δ(ppm):0.97(t,3H,CH3,J＝6.9Hz),1.38–1.52(m,4H,CH 2CH 2CH3), 1.84–1.99(m,2H,CHCH 2CH2),2.17(s,3H,CHOCOCH 3),6.69(dd,1H, CH2CHOCOCH3,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz),7.38–7.44(m,1H,ArH),7.56–7.65(m, 2H,ArH),8.09–8.12(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,D2O):δ(ppm):174.4,158.1, 131.2,128.8,128.3,127.2,74.9,61.1,54.4,40.5,27.6,27.2,23.9,21.7,13.3.
实施例12:(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(AHPB)的制备
于–30～–5℃的条件下，将1.9g(10.3mmol)精氨酸水溶液(20ml)缓缓滴 加至(R/S)-2-((1-羟基正戊基)苯甲酸(2.2g，10.5mmol)乙醇(20ml)溶液中， 搅拌反应2h。反应液減压浓缩至干，加入适量丙酮，过滤析出的白色固体，真 空干燥得AHPB 3.2g，此固体极易吸潮，收率79％，MS(m/z):207[M1–H]-,175 [M2+H]+；1H NMR(300MHz,MeOD):δ0.89(t,3H,CH3,J＝7.0HZ),1.30–1.36(m, 4H,CH 2CH 2CH3),1.74–1.81(m,4H,CH 2CH 2CHCOOH),1.82–1.92(m,2H, CHCH 2CH2),3.21(t,2H,NHCH 2CH2),3.57(dd,1H,CH2CHCOOH,J1＝7.5Hz，J2＝6.0Hz),4.86(dd,1H,CH2CHOH,J1＝8.1Hz,J2＝4.5Hz),7.21–7.32(m,1H, ArH),7.33–7.38(m,2H,ArH),7.57-7.64(m,1H,ArH)；13C NMR(75MHz,MeOD): δ177.1,160.9,145.7,141.9,132.2,132.1,132.0,130.3,130.2,129.9,57.6,43.9,40.6, 31.8,31.6,27.8,25.7,16.5.
实施例13:溶解度测定
试验方法：称取供试品(固体研成细粉)10mg，于25±2℃(25℃水浴锅控 制温度)加入—定量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解 情况，无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
试验结果：
表1.化合物在水中的饱和溶解度*
*I1s：(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐，PHPB：(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐， (S)-NBP:(S)-丁苯酞。
结论：化合物I1s水溶性与PHPB相当，显著优于S-NBP。
实施例14:初步稳定性
试验方法：
2018.06.25精密称取I1s样品10mg于比色管中，溶剂(水/甲醇)定容至10 mL，配制为浓度1mg/mL的储备液。每次测样均取储备液新鲜稀释测样。
2018.06.29吸取储备液200μL，加入初始比例流动相3800μL，配制为浓度 50μg/mL的供试品10μL进样分析。
2018.07.02吸取储备液200μL，加入初始比例流动相3800μL，配制为浓度 50μg/mL的供试品10μL进样分析。
2018.07.07吸取储备液200μL，加入初始比例流动相3800μL，配制为浓度 50μg/mL的供试品10μL进样分析。
试验结果：
化合物I1s于2018.06.29、2018.07.02、2018.07.07期间稳定性分析谱图见图1 和图2，其中图1为H2O中样品溶液稳定性，图2为CH3OH中样品溶液稳定性。 结论：化合物I1s于试验期间(2018.06.29、2018.07.02、2018.07.07)在水和甲醇 中基本稳定。
实施例15:体外抗血小板聚集活性
试验动物：新西兰种白兔，雄雌各半，1.8-2.2kg，购自于北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于清洁卫生的SPF级动物房中，室内温度控制在25±2℃、 相对湿度60～75％的条件下饲养，1周后用于实验。
试验方法：
富血小板血浆(PRP)和贫血小板浆(PPP)制备
取禁食12-18h家兔，用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，分离颈总动脉，插 入聚乙烯管取血，注入含1/10容量的3.8％枸橼酸钠溶液的硅化离心管中，将血 液与抗凝剂轻轻混均，以1000转/min，离心15min，吸出上层米黄色悬液约即 为富血小板血浆(PRP)。余下的血浆再以3000转/min，离心15min，吸取上 清液，制得贫血小板血浆(PPP)，以PPP调PRP使血小板数在1×108/mL。
采用比浊法在37℃条件下测定血小板聚集率
取260μL富血小板血浆(PRP)于比浊管中，随后分别加入10μL不同浓度 的待测化合物、阳性对照药或生理盐水，37℃条件下孵育5min，再依次加入诱 导剂30μL，诱导剂ADP终浓度为10μM，诱导剂AA终浓度为1mM。采用血 小板聚集仪测定5min内的最大聚集率，计算出药物对血小板聚集的抑制率。血 小板聚集抑制率(IRPA)＝(对照组血小板聚集率－实验组血小板聚集率)/对 照组血小板聚集率×100％。
试验结果：
表2.本发明化合物对ADP、AA诱导的家兔血小板聚集的抑制活性*
*ASP：阿司匹林，(R/S)-、(R)-、(S)-NBP分别为(R/S)-、(R)-、(S)-丁苯酞，L-Arg：L-精氨 酸，(R/S)-、(R)-、(S)-APB分别为(R/S)-、(R)-、(S)-2-(1-乙酰氧基正戊基)苯甲酸，AHPB： (R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐，PHPB：(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐，I1、 Ir、I1s分别为(R/S)-、(R)-、(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐，化合物I2～I7、I7r、I7s见实施例2～11。
实施例16:抗血栓活性
1.对小鼠剪尾出血时间的影响
试验动物：
SPF级昆明小鼠，体重18–22g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 合格证号：SCXK(京)2010-0002，饲养于SPF级动物房，室内温度控制在23 ±2℃，自由饮食和摄水，昼夜时间为12h/12h。
试验方法：
昆明小鼠48只，体重18-22g，雌雄各半，随机分为6组，阴性对照组、ASP、 氯吡格雷、ASP+氯吡格雷、I1s、I1s+阿司匹林、I1s+氯吡格雷、I1s+阿司匹 林+氯吡格雷。阳性药物组及受试药物组给药剂量水平为5mg/kg，阴性对照组 给予等量生理盐水。所有小鼠连续给药14天，每天口服1次，最后一次给药后 1小时，用1-2％异氟烷麻醉小鼠，尾部切断5mm，尾部尖端每隔30秒用滤纸 吸干，直到出血自然停止，出血时间定义为作为血流开始和停止的间隔。
试验结果：
表3.出血结果*
*I1s：(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐。
结论：化合物I1s作用后小鼠出血时间与阳性药物氯吡格雷相当，长于阿司匹林；提示I1s抗凝血作用优于阿司匹林。
2.对大鼠动静脉旁路血栓的影响
试验动物：
雄性SD大鼠，体重250–280g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 饲养于SPF级饲养环境中，室内温度控制在23±2℃，自由饮食和摄水。动物 总数64只。
试验分组：
模型组：等体积生理盐水(含1％DMSO)尾静脉注射，连续给药7天， 末次给药2h后开始试验(n＝8)；
受试药物组：阿司匹林组、S-NBP(S-丁苯酞)组、依达拉奉组、PHPB ((R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐)组、以及I1、I1r和I1s组。所有药物剂量均 为10mg/kg/day，配成含1％DMSO的生理盐水溶液，尾静脉注射，连续给药7 天，末次给药2h后开始试验(n＝8)。
试验方法：
大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液(30mg/kg)，将其麻醉后，仰位固定，颈 正中切口，分离右颈总动脉和左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6cm 的丝线(放入管腔前丝线需先称重)，以肝素生理盐水(50U/mL)充满聚乙烯管。 将聚乙烯管插入分离出的血管中，使动静脉形成回路。开放血流15min后取出 丝线，收集带有血栓的丝线并立即称重。随后，将丝线在室温下干燥24h后， 确定干燥重量，总重减去丝线重为血栓湿重，干燥后重量减去丝线重为血栓干重。 血栓抑制率(％)＝(模型组血栓湿/干重–给药组血栓湿/干重)÷模型组血栓 湿/干重×100％
试验结果：
见附图3和表4。图3中：(A)血栓的湿重；(B)血栓的干重；数据表示 为平均值±SD(n＝8)，*P<0.05，**P<0.01；与I1s组比较：#P<0.05，##P<0.01。
表4.受试化合物对大鼠动静脉旁路血栓的影响
*P<0.05,**P<0.01,#P<0.05,##P<0.01.
其中，S-NBP:S-丁苯酞，PHPB：(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐；I1，Ir，I1s分别为(R/S)-， (R)-，(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐。
结论：与模型组相比，给予10mg/kg的阿司匹林、S-NBP、依达拉奉、PHPB以 及I1s、I1和I1r均可明显降低大鼠血栓湿重和干重(p<0.01，p<0.01，p<0.01， p<0.01，p<0.01，p<0.01，p<0.01)，化合物I1s对大鼠血栓形成的抑制作用显 著强于相同剂量的阿司匹林、S-NBP和依达拉奉(p<0.01，p<0.01，p<0.01)。
实施例17:对局部脑缺血大鼠脑梗死、脑水肿及神经功能的影响
试验动物:
SPF级SD大鼠，体重200–220g，雌雄对半，购自北京维通利华实验动物 技术有限公司，饲养于SPF级饲养环境中，室内温度控制在23±2℃，自由饮 食和摄水。动物总数88只。
试验分组：
假手术组：等体积生理盐水(含1％DMSO)(iv.3day)，TTC，脑水肿及神 经功能评分(n＝8)；
模型组：等体积生理盐水(含1％DMSO)(iv.3day，再灌注后2h给药)， TTC，脑水肿及神经功能评分(n＝8)；
S-NBP(S-丁苯酞)组、Edaravone(依达拉奉)组、PHPB(R/S-2-(1-羟基 正戊基)苯甲酸钾盐)组：10mg/kg/day(iv.3day，再灌注后2h给药)，TTC， 脑水肿及神经功能评分(n＝8)；
I1、Ir、I1s、I7s组：10mg/kg/day(iv.3day，再灌注后2h给药)，TTC，脑 水肿及神经功能评分(n＝8)；
等摩尔的S-APB(S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸)+Arg(精氨酸)联合给药 组：(S-APB 5.89mg/kg+Arg 4.10mg/kg)/day(iv.3day，再灌注后2h给药)， TTC，脑水肿及神经功能评分(n＝8)；
等摩尔的S-APB+AGH(氨基胍盐酸盐)联合给药组：(S-APB 7.72mg/kg+ AGH3.41mg/kg)/day(iv.3day，再灌注后2h给药)，TTC，脑水肿及神经功 能评分(n＝8)。
试验方法：
采用线栓法首先阻塞大鼠大脑中动脉，2h后再灌注，灌注2h后大鼠分别 尾静脉注射S-NBP、依达拉奉、PHPB、I1、I1r、I1s、I7s、等摩尔的S-APB和精 氨酸联合、等摩尔的S-APB和氨基胍盐酸盐联合以及等体积的生理盐水(含1％ DMSO)。所有药物均配成含1％DMSO的生理盐水溶液给药，给药持续时间大 约控制在1min。再灌注2h后首次给药，每隔24h给药1次，共3次。于末次 给药后2h，首先进行神经功能缺陷评分，然后处死各组大鼠，取出全脑后进行 称重(湿重)、TTC染色、烘干，测定化合物对脑梗死、脑水肿的影响。
神经功能缺陷评分
末次给药后2h，采用Longa’s方法对动物的神经功能缺陷进行分级评分， 标准如下：0分：未观察到神经症状；1分：提尾悬空时，动物的手术对侧前肢 表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸壁；2分：将动物置于光滑平面上， 推手术侧肩向对侧移动时，阻力降低；3分：动物自由行走时向手术对侧环转或 转圈；4分：软瘫，肢体无自发活动。
TTC染色
神经行为学检测完毕后，在大鼠全脑视交叉及其前后各2mm处，做冠状切 四刀，切成五片后迅速将脑片置5ml含有2％TTC的磷酸缓冲溶液中，37℃避光 温孵，在温孵过程中每隔5min翻动一次，温孵10min后取出脑片，用数码相机 (Olympus C-4000,Japan)拍照，之后用眼科镊分离苍白区(梗塞区)和非苍白 区(正常区)，通过Image pro-plus 6.0计算梗塞百分比如下：
梗塞百分比(％)＝苍白区重量/(苍白区重量+非苍白区重量)×100％；
梗死面积抑制率(％)＝(模型组梗塞百分比(％)–给药组梗塞百分比(％)) /模型组梗塞百分比(％)×100％。
将染色后的脑组织置于105℃烘箱烘干，24h后称重(干重)。脑含水量计 算公式如下：
脑组织含水量(％)＝(1–脑组织干重/脑组织湿重)×100％；
脑水肿率(％)＝各组脑组织含水量(％)–假手术组脑组织含水量(％)/ 假手术组脑组织含水量(％)×100％；
脑水肿抑制率(％)＝给药组脑水肿率(％)–模型组脑水肿率(％)/模型 组脑水肿率(％)×100％。
试验结果：
化合物对MCAO大鼠的梗塞体积、脑水肿和神经缺损的影响见图4，表5和 表6。图4中：(A)TTC染色和脑成像分析；B)梗塞体积数据；(C)脑含水量； (D)神经缺损评估。除神经缺损得分为中值(n＝8)外，其它数据表示为平均 值±SD。*P<0.05，**P<0.01；#P<0.05，##P<0.01。
表5.化合物对脑梗死体积的影响*
*S-NBP:S-丁苯酞，PHPB：R/S-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐，I1、Ir、I1s分别为R/S-、R-、 S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐，I7s：S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐，S-APB： S-2-(1-乙酰氧基正戊基)苯甲酸，Arg：L-精氨酸，AGH：氨基胍盐酸盐。
表6.化合物对脑水肿的影响*
*S-NBP:S-丁苯酞，PHPB：R/S-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸钾盐，I1、Ir、I1s分别为R/S-、R-、 S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐，I7s：S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐，S-APB： S-2-(1-乙酰氧基正戊基)苯甲酸，Arg：L-精氨酸，AGH：氨基胍盐酸盐。
结论：S-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)对局部脑缺血再灌注2h 后的大鼠脑梗死、脑水肿的抑制作用及神经功能改善作用最为显著，优于等摩尔 剂量的S-APB和L-精氨酸联合给药，也优于相同剂量的S-NBP，PHPB和依达 拉奉。
(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(AHPB)对局部脑缺血大鼠脑梗 死、脑水肿及神经功能影响试验的方法同上，结果如下：
化合物AHPB对MCAO大鼠的梗塞体积、脑水肿和神经缺损的影响见图5， 表7和表8。图5中：(A)TTC染色和脑成像分析；B)梗塞体积数据；(C)脑 含水量；(D)再灌注12h后神经缺损评估；(E)再灌注24h后神经缺损评估。 除神经缺损得分为中值(n＝8)外，其它数据表示为平均值±SD。*P<0.05， **P<0.01。
表7.(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(AHPB)对脑梗死体积的影响*
*NBP:丁苯酞，AHPB：(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐。
表8.(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(AHPB)对脑水肿的影响*
*NBP:丁苯酞，AHPB：(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐。
结论：再灌注同时或灌注2h后，静脉注射低剂量(5mg/kg)AHPB对局部脑 缺血大鼠脑梗死、脑水肿及神经功能的改善与NBP(5mg/kg)无显著差异，中、 高剂量(10、20mg/kg)AHPB对脑梗死、脑水肿的改善优于NBP(5mg/kg)， 对神经功能的改善与NBP(5mg/kg)相当。
实施例18:药代动力学
试验动物：
清洁级SD雄性大鼠12只，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，生产许 可证号：SCXK(苏)2017-0001。体重范围180～220g，购入后在实验动物中心实验 室饲养2天后使用，给药前12小时及给药后6小时内禁食，试验期间自由饮水。 试验方法：
大鼠尾静脉注射(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)(25mg/kg)， 于各个时间点对大鼠眼底静脉丛取血，用LC-MS/MS测定大鼠血中原药和代谢 物的浓度，利用WinNonlin药代动力学专业软件，以统计矩方法进行计算，求得 相应的药动学参数。
试验结果：
1.化合物I1s在体内迅速代谢成相应的羧酸及L-精氨酸。给药2min后血 浆中即检测到活性代谢物(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸(简称代谢物M2)， (S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸(M2的去乙酰化产物)(M3)和(S)-NBP(M4)， 其中M2和M4为其主要代谢产物，中间代谢物M3的浓度相对较低。
2.静脉注射后的血药浓度首先随时间迅速下降，这可能与药物在体内发生 迅速分布有关，随后血药浓度下降相对缓慢进入消除相，再结合血药浓度半对数 -时间曲线可知，该药物基本符合二房室模型特点(见图6)。
3.由药代动力学参数可知，血浆中的主要活性代谢物M2与M4的半衰 期(t1/2)均在3h左右(见表9)，长于NBP(44min)和PHPB(45min)的 半衰期(Acta Pharmacol Sin.,2018,39,275-285)。
4.由药代动力学药参数可知，M2、M3、M4的表观分布容积Vz和清除率 CL均较大，提示它们在体内分布广泛，能快速地从血浆分布至外周组织或脑组 织等部位(见表9)。
表9.I1s给药后各代谢物在大鼠体内的药代动力学参数
5.活性代谢物M2、M3、M4均可在脑组织中检测到，其中M4的脑内浓 度高于等摩尔剂量的NBP和PHPB给药的脑内浓度(Acta Pharmacol Sin.,2018, 39,275-285)，并且随时间会迅速消除，表明它们均可透过血脑屏障，有利于在 脑组织发挥作用，并且不会在脑内长时间蓄积产生毒性(见表10和图7)。
表10.静注I1s后大鼠脑组织中各代谢物浓度数据
结论：化合物(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)具有优良的药代动力学性质。
实施例19:对环氧化酶(COX)的抑制活性
试验仪器：
SB-5200DT型超声波清洗仪，宁波新芝生物科技股份有限公司；YC-300L 型药品储存柜，中科美菱低温科技有限责任公司；GZX-9140MBE型鼓风干燥箱， 上海博迅实业有限公司医疗设备厂；Direct-Q with pump型超纯水仪，Millopore 公司；BS224型电子天平：北京塞多利斯仪器系统有限公司；78-1型磁力搅拌器， 常州国华电器有限公司；3K15型低温高速离心机，Sigma公司；Berthold LB941 微孔板式多功能酶标仪，Berthold公司。
试验方法：
测定每个样品对COX-1和COX-2抑制的百分率。计算公式如下：抑制率 (％)＝(RFU100％酶活性对照–RFU样品)/(RFU100％酶活性对照–RFU空白 对照)×100％。其中RFU为相对荧光值(Relative Fluorescence Unit)。对于检测 发现有效的抑制剂，通过检测该抑制剂的剂量效应再确定其IC50值。
试验结果：
表11.化合物抑制COX-1和COX-2活性的IC50值
结论:化合物I1s抑制COX-1的活性显著小于阿司匹林，提示其对胃腸道不良反 应小于阿司匹林。化合物I1s抑制COX-2的活性接近于阿司匹林，提示二者对 COX-2介导的炎症具有相当的抑制作用。
实施例20:初步安全性试验
1.急性毒性试验
试验动物：
ICR小鼠，上海灵畅生物科技有限公司提供，实验动物生产许可证： SCXK(沪)2013-0018，合格证编号：2013001834483，实验动物使用许可证：SYXK (苏)2017-0015，日龄：5-6W，体重：18-22g，性别：雌性，动物数：50只。 试验方法：
在预实验的基础上，设置I1s的急性毒性试验浓度梯度为：1500，1300，1100， 900，700mg/kg；配药浓度相应为：150，130，110，90，70mg/mL。将受试药 品配成相应浓度的药物溶液等容给药(尾静脉注射)1次，记录小鼠各种中毒症 状及死亡情况，死亡动物进行尸检。观察期为14天。
试验结果:
尾静脉注射I1s较高剂量后小鼠抽搐、活动减少，24h后部分动物死亡。各组 死亡小鼠解剖，心前区可见淤血，其余脏器未见明显异常。各样品组动物体重变 化见表12，死亡分布及LD50值(Bliss法)计算结果见表13。
表12.化合物I1s静脉注射对体重的影响(M±SD)
表13.化合物I1s静脉注射给药死亡情况及LD50值
结论：化合物(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐(I1s)静脉给药的LD50值为1119.5038mg/kg。
2.对hERG钾通道作用测试
利用自动膜片钳检测技术，考察了化合物I1s和(S)-NBP在不同给药浓度下对 CHO-hERG细胞hERG钾通道的影响。结果显示，I1s和(S)-NBP的IC50均大于 40μM，但是I1s在最大浓度的抑制率(37.56％)低于(S)-NBP(41.45％)，提示 I1s对心脏的毒性可能低于(S)-NBP。
3.微生物回复突变试验
对化合物I1s进行微生物回复突变试验(Ames试验)，测定其是否具有潜在 的致突变性。试验菌为鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100和 TA102菌株，受试品的剂量范围是0.1～1000μg/皿，分别在加哺乳动物肝微粒体 酶(S9)混合物和不加S9混合物的平行条件下测试，试验结果均为阴性。
实施例21:药用组合物的制备方法
1.片剂
成分 数量(mg/片)
(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐 50
淀粉 30
微晶纤维素 20
硬脂酸镁 1
羧甲基纤维素钠 3
制备方法：按配比将活性成分、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混匀，用水 润湿，制颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后将混合物压片即得本品片剂。
2.胶囊剂
成分 数量(mg/胶囊)
(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐 50
淀粉 30
甲基纤维素 5
交联PVP 0.5
制备方法：按配方将活性成分与助剂混匀后制粒，过筛，把得到的混合物按定量装入胃溶性硬胶囊中即得本品胶囊剂。
3.静脉注射剂
成分 数量
(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐 10mg/瓶
注射用水 适量
注射用氯化钠 适量
制备方法：将水溶性(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐溶于适量的注射用水中，加入 适量注射用氯化钠，在无菌条件下装入瓶中，灭菌，即得本品静脉注射液。
4.静脉注射冻干剂
成分 数量
(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐 10mg/瓶
注射用水 适量
甘露醇 适量
制备方法：将水溶性(S)-2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸盐溶于适量的注射用水和甘露醇 中，过滤，装瓶冻干，即得本品静脉注射冻干剂。使用时用0.9％生理盐水或5％ 葡萄糖注射液稀释后进行静脉注射或静脉点滴。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的化合物，
其中：
R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
H2N-R2为碱性氨基酸或氨基胍。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于：*代表的2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸部分的手性中心为(R)-，(S)-或(R/S)-构型。
3.根据权利要求1或2所述的通式I化合物，其特征在于：R1为甲基、乙基、正丙基或苯基。
4.根据权利要求1或2所述的通式I化合物，其特征在于：所述碱性氨基酸为L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。
5.根据权利要求1或2所述的通式I化合物，其特征在于，选自以下化合物：
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-丙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-正丁酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-苯甲酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-赖氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-组氨酸盐
(R/S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(R)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸L-精氨酸盐
(S)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸氨基胍盐
6.权利要求1所述通式I化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在低温并在有机碱存在下，向化合物II的有机溶剂溶液中滴加酸酐或酰氯，反应结束后酸化，析出白色固体化合物III；
(2)将步骤(1)得到的化合物III溶于醇中，再加入H2N-R2成盐，反应后过滤析出的沉淀，经醇重结晶得到化合物I。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为–30～–5℃，有机碱为4-二甲氨基吡啶、二乙胺、三乙胺或吡啶，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的一种或两种组合，酸为浓或稀盐酸、硫酸或硝酸，酸化至pH 2～6。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为–5～30℃，醇为乙醇、甲醇、丙醇或异丙醇。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物I和药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述化合物I在制备预防或治疗心脑缺血性疾病、抗血栓及改善心脑循环障碍的药物中的应用。
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