CN103739618B - 头孢唑林酯及其制备方法、口服抗生素制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢唑林酯及其制备方法和口服抗生素制剂。该头孢唑林酯分子结构式为下述（Ⅰ），其制备方法步骤包括头孢唑林酸碱盐的制备和将头孢唑林酸碱盐与碳酸‑1‑碘乙酯环己酯进行酯化反应的步骤。该口服抗生素制剂含有该结构式为下述（Ⅰ）的头孢唑林酯。本发明的头孢唑林酯具有头孢唑林药物活性的同时，具有合适的脂水分配系数，适合肠胃道给药。其中制备方法反应条件易控，工艺简单，产物得率高。口服抗生素制剂药效好，使用方便安全，且能有效降低抗生素滥用的发生率，同时扩宽了国内对口服性抗生素选择的范围。

Description

头孢唑林酯及其制备方法、口服抗生素制剂

技术领域

本发明属于抗生素药物技术领域，具体的说是涉及一种头孢唑林酯及其制备方法和一种口服抗生素制剂。

背景技术

感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。在我国，由于人口总数的迅猛增长、老龄化进程的加速、免疫抑制宿主的增加和积累，以及生态环境的恶化、人口流动的增加、社会经济发展的不平衡，加上灾荒的频繁发生，以及广大的农村人口和仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。一些已经消失和接近消失的感染性疾病开始死灰复燃，新的病原体和新的感染性疾病不断地被发现，我国正面临着感染性疾病的新威胁。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。

从发达国家的抗生素用药发展趋势来看，口服制剂将是临床用药的发展方向。在抗菌领域，国际市场上的口服用药的份额要远远大于注射用药，而且对于抗生素口服还可以有效降低抗生素滥用的发生率。因此，口服抗生素在各国得到了大力度的临床推广。美国自20世纪90年代以后逐步推广口服类抗生素部分代替注射用抗生素，使得儿童的抗生素耐药现象较80年代以前明显降低。 在国内，受抗生素药品监管政策限售、限用、限价的“三限”政策的影响，随着临床应用抗生素的规范化，临床终端倡导合理用药（经济用药、序贯疗法等）需求的带动以及“新农合、城镇居民基本医疗保险”普及的推动。近几年来，头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢克肟、头孢他美酯等口服抗生素原料药产销量和进出口量进入了快速增长的通道。新修订的国家医保目录中的口服头孢类抗生素达到了8个(头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛、头孢地尼、头孢克肟)。因此，未来国内抗生素的市场一定会向国际市场逐步靠拢，口服药增容势在必行。

但目前在国内，临床上应用的头孢抗生素绝大部分是注射用药，2012年样本医院口服用头孢类的仅10种（头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢克肟、头孢他美酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑酯、头孢布烯、头孢地尼），还有3种既可口服也可注射品种（头孢拉定、头孢泊肟、头孢呋辛），急需要开发新的口服品种以提供新的用药选择。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种可口用药的头孢唑林酯及其制备方法，以解决现有抗生素大多为水溶性且采用注射用药的技术问题。

本发明的另一目的在于提供一种含有该头孢唑林酯的口服抗生素制剂。

为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种头孢唑林酯，其分子结构式为下述（Ⅰ）：

以及，一种头孢唑林酯的制备方法，包括如下步骤：

在反应溶剂中，将头孢唑林酸与乙酸碱盐于0～5℃下反应，得到头孢唑林酸碱盐；

将所述头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯在含有碳酸钾和磷酸二氢钾的无水溶剂中于-10～-5℃下进行酯化反应，待反应结束后，加入冰水并进行养晶处理，再进行固液分离、纯化处理，得到如下分子结构式（Ⅰ）的所述头孢唑林酯：

以及，一种口服抗生素制剂，其含有有效量的上述的头孢唑林酯或由上述的头孢唑林酯制备方法制备的头孢唑林酯。

与现有的头孢唑林抗生素相比，本发明的头孢唑林酯是以头孢唑林酸为主体基团的酯化物，其具有头孢唑林药物活性的同时，具有合适的脂水分配系数。因此，其有效改变了孢唑林酸水溶特性，可被用于制备口服抗生素药物。

上述头孢唑林酯制备方法采用头孢唑林酸为反应原料，利用碳酸-1-碘乙酯环己酯与头孢唑林酸的羧基进行酯化改性产物，使得反应产物头孢唑林酯保持了原头孢唑林药物活性的同时具有合适的脂水分配系数，适合肠胃道给药，且产物得率高。另外，该反应物间的反应条件易控，工艺简单，副产物低，生产效率高，适于工业化生产。

上述口服抗生素制剂由于含有有效量的上述头孢唑林酯有效成分，因此口服抗生素制剂药效好，使用方便安全，且能有效降低抗生素滥用的发生率，同时扩宽了国内对口服性抗生素选择的范围。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

目前注射用头孢菌素含有水溶性的羧酸基团，如头孢替安，头孢唑林钠等，因此，其分子极性大，水溶性好，但是极性大的药物通常较难通过细胞膜，导致现有的头孢菌素大多数采用注射给药，不能用于口服剂型。如果能够改变现有头孢菌素分子中的水溶性的极性基团，如对羧基基团进行修饰改性来增强头孢菌素化合物的脂溶性，这样有利于其通过细胞膜的运输，进入体内发挥药效，由此可以用于制备口服制剂。

基于上述发明人的研发思路，本发明提供了一种脂溶的头孢唑林酯，其分子结构式为下述（Ⅰ）：

这样，该头孢唑林酯是以头孢唑林酸为主体基团，采用碳酸-1-碘乙酯环己酯对头孢唑林酸改性酯化，使其保留头孢唑林药物活性的同时，具有合适的脂水分配系数，使其能够通过消化道细胞膜的运输进入体内发挥药效，从而扩宽其给药方式，适合肠胃道给药，经过检测头孢唑林酯的正辛醇-水体系的分配系数为9.25，表观油水分配系数适中，相对分子质量较小，非常有利于肠道吸收，可制备为口服剂型抗生素药物制剂。

相应地，本发明还提供了上述头孢唑林酯的一种合成方法，该方法包括如下步骤：

S01.制备头孢唑林酸碱盐：在反应溶剂中，将头孢唑林酸与乙酸碱盐于0～5℃下反应，得到头孢唑林酸碱盐；

S02.将头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯进行酯化反应：将步骤S01中制备的头孢唑林酸碱盐与步骤S02中制备的碳酸-1-碘乙酯环己酯在含有碳酸钾和磷酸二氢钾的无水溶剂中于-10～-5℃下进行酯化反应，待反应结束后，加入冰水并进行养晶处理，再进行固液分离、纯化处理，得到如下分子结构式（Ⅰ）的所述头孢唑林酯：

具体地，上述步骤S01中的头孢唑林酸与乙酸碱盐间的化学反应式如下：

其中，在该化学反应式（1）中，AcOX和头孢唑林酸碱盐中的X为碱金属离子，具体可以是钠、钾、锂等常见的碱金属离子，也即是该乙酸碱盐可以是常见的乙酸钠盐、乙酸钾盐、乙酸锂盐等，此时，该头孢唑林酸碱盐为相应的头孢唑林酸钠盐、头孢唑林酸钾盐、头孢唑林酸锂盐等。当然X还可以是其他碱金属离子。

该步骤S01中，头孢唑林酸与乙酸碱盐的用量可以按照上述化学式（1）中 反应物摩尔比进行添加。在优选实施例中，头孢唑林酸与乙酸碱盐的摩尔比为1：（1.2～1.5）。该摩尔比更加有利于两者反应的正向进行。

该头孢唑林酸与乙酸碱盐间反应体系所用的反应溶剂可以选用能够溶解头孢唑林酸的任何溶剂，作为该步骤S01的优选实施例，该反应溶剂选用为无水的有机溶剂，具体的可以是无水的N,N二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇或两者的混合溶剂。当然，该反应溶剂还可以是N,N二甲基甲酰胺(DMA)、二甲亚砜（DMSO）、乙醇等强极性有溶剂。

在该步骤S01中，反应物头孢唑林酸在反应溶剂中的质量浓度为0.4～0.5%。

作为步骤S01的优选实施例，待头孢唑林酸与乙酸碱盐反应完毕后，还包括将反应溶液经过过滤，将滤液升温至15～20℃，再加入异丙醇进行养晶处理的步骤。具体的，该养晶处理的时间应该保证头孢唑林酸碱盐全部结晶，如可以是1.5小时。

待养晶处理后，可以对其进行过滤，并对滤饼进行洗涤，干燥处理，得到纯的头孢唑林酸碱盐，其中洗涤可以采用异丙醇洗涤，干燥时可以将滤饼与五氧化二磷进行减压干燥。

当然，在上述步骤S01中，也可以直接选用现有的如市购头孢唑林酸碱盐或者按照其他已知的方法制备的头孢唑林酸碱盐直接进行上述步骤S02。

上述步骤S02中的头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的酯化反应的化学式如下：

在该头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的酯化反应的步骤中，头孢唑林酸与碳酸-1-碘乙酯环己酯的用量可以按照上述化学式（2）中反应物摩尔比进行添加。在优选实施例中，头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔比为1：（1.5～2.0）。该摩尔比更加有利于两者反应的正向进行。

另外，在优选实施例中，该头孢唑林酸碱盐与碳酸钾、磷酸二氢钾的摩尔比为1：（0.7～1）：（0.7～1），优选为1：（0.75～0.9）：（0.75～0.9）。该优选比例的碳酸钾、磷酸二氢钾会形成合适的pH值，使反应容易进行。

该酯化反应体系所用的反应溶剂可以选用能够溶解头孢唑林酸碱盐和反应产物孢唑林酯的强极性有机溶剂。作为该步骤S02的优选实施例，该反应溶剂选用为无水的有机溶剂，具体的可以是无水的N,N二甲基甲酰胺(DMF)。当然，该反应溶剂还可以是N,N二甲基甲酰胺(DMA)、二甲亚砜（DMSO）、乙醇等强极性有机溶剂。

该头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的酯化反应结束后，加入冰水，使得产物头孢唑林酯发生晶析和养晶处理。具体的，该养晶处理的时间应该保 证头孢唑林酯全部结晶，如可以是2小时。该冰水能除去无机盐和没反应的头孢唑林酸碱盐等，达到沉淀目标产物，同时除杂的目的。

待养晶处理后，可以对结晶的头孢唑林酯其进行过滤，并对滤饼进行洗涤，干燥处理，得到纯的头孢唑林酯，其中洗涤可以采用异丙醇洗涤。

作为优选实施例，该步骤S02中的碳酸-1-碘乙酯环己酯制备方法如下：

将碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物在含有氯化钙的无水溶剂中于40～45℃下避光反应，生成碳酸-1-碘乙酯环己酯。

具体的该碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物的化学反应式如下：

其中，该碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物反应的步骤中，碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物的用量可以按照上述化学式（3）中反应物摩尔比进行添加。在优选实施例中，碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物的摩尔比为1：（2～3）。在优选实施例中，所述碳酸-1-氯乙酯环己酯与氯化钙的摩尔比为1：（0.2～0.3）。该摩尔比更加有利于两者反应的正向进行。

由上述可知，上述头孢唑林酯制备方法采用头孢唑林酸为反应原料，利用碳酸-1-碘乙酯环己酯与头孢唑林酸的羧基进行酯化改性，赋予反应产物头孢唑林酯保持了原头孢唑林的药物活性的同时具有合适的脂水分配系数，如上文所述，该反应产物头孢唑林酯的正辛醇-水体系的分配系数为9.25，油水分配系数适中，相对分子质量较小，非常有利于肠道吸收，可制备为口服剂型。该工艺-产物得率高，且产物纯度也高。另外，该反应物间的反应条件易控，工艺简单，副产物低，生产效率和纯度高，适于工业化生产。

在上述头孢唑林酯以及制备方法的基础上，本发明实施例还提供了一种口服抗生素制剂，其含有有效量的如上述的头孢唑林酯或如上述的头孢唑林酯制备方法制备的头孢唑林酯。

作为优选实施例，该头孢唑林酯在口服抗生素制剂中的有效重量百分含量为30-90%。

具体地，该口服抗生素制剂为固体制剂，含有头孢唑林酯活性成份和适合制成固体制剂的药物辅料，其中头孢唑林酯的重量百分比为30-90%，辅料的重量百分比为10-70%。在头孢唑林酯固体制剂每片中优选含有头孢唑林酯100-400mg。

其中，药物辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，表面活性剂，甜味剂，其中填充剂的重量百分比为20-90%，崩解剂的重量百分比为5-30%，粘合剂的重量百分比为1-35%、润滑剂的重量百分比为0.1-5%，表面活性剂的重量百分比为0.1-5%，润滑剂的重量百分比为0.1-5%。

这样，由于上述口服抗生素制剂含有上文所述的头孢唑林酯有效成分，而该且头孢唑林酯具有如上文所述的药物活性和合适的脂水分配系数，因此，该口服抗生素制剂服用后，能通过消化道细胞膜的运输而被吸收，发挥其药效，从而有效降低抗生素滥用的发生率，扩宽了国内对口服性抗生素选择的范围。另外，使用方便安全。

现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。

实施例1

一种头孢唑林酯及其合成方法

S11.头孢唑林钾的制备：

在0℃无水条件下，将45.4克（0.1mol）头孢唑林酸溶于50毫升甲醇和100毫升无水DMF中。控温（0℃）分批次加入10.8克醋酸钾，控温反应1小时，过滤；滤液控温在20℃下，滴加异丙醇800ml，35min滴毕，养晶1.5h后过滤，滤饼分别用异丙醇200ml洗涤，与五氧化二磷下减压干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐40.1g。

S12.碳酸-1-碘乙酯环己酯的制备：

在无水40℃条件下，向200毫升无水乙腈中避光搅拌加入碘化钠（75g， 0.5mol）和粉末无水氯化钙（16.6g，0.075mol），搅拌10min，加入碳酸-1-氯乙酯环己酯（51.5g，0.25mol），控温避光反应1小时后过滤，滤液浓缩后溶于400ml温度为3℃的二氯甲烷和400毫升冰水中，水洗分层，有机层加入400ml8％Na₂S₂O₅溶液,萃取，干燥有机相浓缩得微黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯液体42.3g。

S13.将头孢唑林钾盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯进行酯化反应合成头孢唑林酯：

在-10℃无水条件下，将9.8克头孢唑林钾（0.02mol）溶于70毫升无水DMF中，加入2.7克无水碳酸钾（0.02mol）和2.7克无水磷酸二氢钾（0.02mol）。小心滴加加入9.0克浅黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯（0.03mol），搅拌反应10min后，向反应液中滴加加入500毫升冰水，（头孢唑林钠在水中能溶解，而头孢唑林酯在水中不溶解，说明其水溶性减少，而酯溶性增加）养晶2小时。过滤，用异丙醚洗涤滤饼，常温干燥，得头孢唑林酯7.0g，纯度为99.5%，其质量收率得率为71.4%。

将本发明实施例1制备的头孢唑林酯进行氢核磁共振波谱分析和质谱分析，分析结果如下：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):8.92(s,1H,ArH),8.15(d,1H,CONH),6.91(d,1H,CH),5.83(m,1H,CH),5.32-5.47(m,2H,CH₂),4.99(m,1H,CH),4.67(m,1H,CH),4.53-4.26(m,2H,CH₂),3.82(m,2H,CH₂),2.73(s,3H,CH₃),1.91(m,1H,CH),1.72(s,3H,CH₃),1.47-1.58(m,4H,CH₂),1.34(m,6H,CH₂)；Mass(ESI):m/z625[M+H]⁺。

由该分析结果可知，本实施例制备的头孢唑林酯分子结构确定为上述分子结构式（Ⅰ）所示的化合物。

实施例2

一种头孢唑林酯及其合成方法

S11.头孢唑林钾的制备：

在5℃无水条件下，将45.4克（0.1mol）头孢唑林酸溶于50毫升乙醇和100 毫升无水DMA中。控温（5℃）分批次加入10.8克醋酸钾，控温反应1小时，过滤；滤液控温在20℃下，滴加异丙醇800ml，35min滴毕，养晶1.5h后过滤，滤饼分别用异丙醇200ml洗涤，与五氧化二磷下减压干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐38.2g。

S12.碳酸-1-碘乙酯环己酯的制备：

在无水43℃条件下，向200毫升无水乙腈中避光搅拌加入碘化钠（75g，0.75mol）和粉末无水氯化钙（16.6g，0.075mol），搅拌10min，加入碳酸-1-氯乙酯环己酯（51.5g，0.25mol），控温避光反应1小时后过滤，滤液浓缩后溶于400ml温度为3℃的二氯甲烷和400毫升冰水中，水洗分层，有机层加入400ml8％Na₂S₂O₅溶液,萃取，干燥有机相浓缩得微黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯液体40.9g。

S13.将头孢唑林钾盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯进行酯化反应合成头孢唑林酯：

在-5℃无水条件下，将9.8克头孢唑林钾（0.02mol）溶于70毫升无水DMF中，加入2.0克无水碳酸钾（0.15mol）和2.0克无水磷酸二氢钾（0.15mol）。小心滴加加入9.0克浅黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯（0.035mol），搅拌反应20min后，向反应液中滴加加入500毫升冰水，养晶2小时。过滤，用异丙醚洗涤滤饼，常温干燥，得头孢唑林酯6.3g，纯度为99.3%，其质量收率为64.2%。

实施例3

一种头孢唑林酯及其合成方法

S11.头孢唑林钾的制备：

在3℃无水条件下，将45.4克（0.1mol）头孢唑林酸溶于150毫升DMSO中。控温（3℃）分批次加入10.8克醋酸钠，控温反应1小时，过滤；滤液控温在20℃下，滴加异丙醇800ml，35min滴毕，养晶1.5h后过滤，滤饼分别用异丙醇200ml洗涤，与五氧化二磷下减压干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐39.1g。

S12.碳酸-1-碘乙酯环己酯的制备：

在无水45℃条件下，向200毫升无水乙腈中避光搅拌加入碘化钠（75g，0.6mol）和粉末无水氯化钙（16.6g，0.075mol），搅拌10min，加入碳酸-1-氯乙酯环己酯（51.5g，0.25mol），控温避光反应1小时后过滤，滤液浓缩后溶于400ml温度为3℃的二氯甲烷和400毫升冰水中，水洗分层，有机层加入400ml8％Na₂S₂O₅溶液,萃取，干燥有机相浓缩得微黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯液体41.2g。

S13.将头孢唑林钾盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯进行酯化反应合成头孢唑林酯：

在-7℃无水条件下，将9.8克头孢唑林钾（0.02mol）溶于70毫升无水DMF中，加入2.7克无水碳酸钾（0.02mol）和2.7克无水磷酸二氢钾（0.02mol）。小心滴加加入9.0克浅黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯（0.04mol），搅拌反应20min后，向反应液中滴加加入500毫升冰水，养晶2小时。过滤，用异丙醚洗涤滤饼，常温干燥，得头孢唑林酯6.8g，纯度为98.8%，其质量收率为69.4%。

实施例4

一种头孢唑林酯及其合成方法

S11.头孢唑林钾的制备：

在4℃无水条件下，将45.4克（0.1mol）头孢唑林酸溶于50毫升DMSO和100毫升甲醇中。控温（4℃）分批次加入10.8克醋酸锂，控温反应1.5小时，过滤；滤液控温在19℃下，滴加异丙醇800ml，40min滴毕，养晶1.5h后过滤，滤饼分别用异丙醇200ml洗涤，与五氧化二磷下减压干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐38.6g。

S12.碳酸-1-碘乙酯环己酯的制备：

在无水45℃条件下，向200毫升无水乙腈中避光搅拌加入碘化钠（75g，0.7mol）和粉末无水氯化钙（16.6g，0.05mol），搅拌15min，加入碳酸-1-氯乙酯环己酯（51.5g，0.25mol），控温避光反应1.5小时后过滤，滤液浓缩后溶于400ml温度为3℃的二氯甲烷和400毫升冰水中，水洗分层，有机层加入400ml 8％Na₂S₂O₅溶液,萃取，干燥有机相浓缩得微黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯液体41.7g。

S13.将头孢唑林钾盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯进行酯化反应合成头孢唑林酯：

在-8℃无水条件下，将9.8克头孢唑林钾（0.02mol）溶于75毫升无水DMF中，加入2.7克无水碳酸钾（0.02mol）和2.7克无水磷酸二氢钾（0.02mol）。小心滴加加入9.0克浅黄色碳酸-1-碘乙酯环己酯（0.04mol），搅拌反应20min后，向反应液中滴加加入500毫升冰水，养晶1.5小时。过滤，用异丙醚洗涤滤饼，常温干燥，得头孢唑林酯6.7g，纯度为99.6%，其质量收率为68.3%。

口服抗生素制剂实施例

以如下重量配比的原料制成1000片头孢替安酯分散片

制备方法：

先将原料粉碎过100目筛，将头孢唑林酯、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的水制软材，18目筛制粒，60℃干燥3-4小时后，24目筛整粒，外加入崩解剂羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、橘子香精、二氧化硅、硬脂酸镁，混匀后，压制成头孢唑林酯分散片。

头孢唑林酯的药物活性实验

将上述实施例制备的头孢唑林酯体进行外抗菌活性实验，具体方法如下：

试验菌株：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(以苯唑西林判定)，细菌在试验前都经过平板转活分纯,以新鲜菌体用于试验。每次试验均用标准菌株（金黄色葡萄球菌ATCC29213）作为敏感试验质控菌;用不含抗菌药物的平皿作为试验菌株生长对照；

抗菌药物：实施例1提高的头孢唑林酯；

对照抗菌药物：五水头孢唑林钠（深圳华润九新药业有限公司）；

体外抗菌活性实验方法：采用二倍琼脂稀释法测定头孢唑林酯和五水头孢唑林钠对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度即MIC值，将两种抗生素分别用无菌PBS缓冲液稀释成不同的浓度，取各浓度药液10ml，分别加入到已溶化并冷却到50℃左右的M-H琼脂中，立即倾入平皿，使得培养基的药物浓度在0.06-32mg/L间。用微量多点接种仪将1×10⁵CFU/mL菌悬液接种到不同浓度抗生素的上述琼脂平板表面，置于35℃培养箱孵育20h，测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。

实验结构：实验测得五水头孢唑林钠对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的MIC50值为0.25mg/L,而实施例1提供的头孢唑林酯对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的MIC50值为0.55mg/L，说明两种抗生素都展现较高的抑菌活性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种头孢唑林酯的制备方法，包括如下步骤：

在反应溶剂中，将头孢唑林酸与乙酸碱盐于0～5℃下反应，得到头孢唑林酸碱盐；所述乙酸碱盐中的碱金属离子是钠、钾或锂；

将所述头孢唑林酸碱盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯在含有碳酸钾和磷酸二氢钾的无水溶剂中于-10～-5℃下进行酯化反应，待反应结束后，加入冰水并进行养晶处理，再进行固液分离、纯化处理，得到如下分子结构式(Ⅰ)的所述头孢唑林酯：

2.根据权利要求1所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：在所述头孢唑林酸碱盐与所述碳酸-1-碘乙酯环己酯反应的步骤中，所述头孢唑林酸碱盐与所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔比为1：(1.5～2.0)。

3.根据权利要求1或2所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：在所述头孢唑林酸碱盐与所述碳酸-1-碘乙酯环己酯反应的步骤中，所述头孢唑林酸碱盐与碳酸钾、磷酸二氢钾的摩尔比为1：(0.7～1)：(0.7～1)。

4.根据权利要求1或2所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的制备方法如下：

将碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物在含有氯化钙的无水溶剂中于40～45℃下避光反应，生成碳酸-1-碘乙酯环己酯；其中，所述碳酸-1-氯乙酯环己酯与碘化物的摩尔比为1：(2～3)，所述碳酸-1-氯乙酯环己酯与氯化钙的摩尔比为1：(0.2～0.3)。

5.根据权利要求1所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：在所述头孢唑林酸与乙酸碱盐反应的步骤中，所述头孢唑林酸与乙酸碱盐的摩尔比为1：(1.2～1.5)。

6.根据权利要求1、2或5所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：在所述头孢唑林酸与乙酸碱盐反应的步骤中，所述头孢唑林酸与乙酸碱盐于0～5℃下反应的时间为1～1.5小时。

7.根据权利要求1、2或5所述的头孢唑林酯的制备方法，其特征在于：待所述头孢唑林酸与乙酸碱盐反应完毕后，还包括将反应溶液经过过滤，将滤液升温至15～20℃，再加入异丙醇进行养晶处理的步骤。