CN102180890A - 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢硫脒水合物及其制备方法和用途，该结晶水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染及心内膜炎、败血症、脑膜炎等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢硫脒水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢硫脒水合物及其制备方法和用途。

背景技术

目前，公开的文献仅报道了头孢硫脒(Cefathiamidine)，化学名(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量：472.59)，[参考文献：王文梅.我国自行研制的头孢菌素——头孢硫脒，世界临床药物，2003，24(3)：179-181；赵铁军.头孢硫脒治疗急慢性肾盂肾炎的疗效分析，中国抗生素杂志，2006，31(12)：721-722]。

到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是头孢硫脒结晶水合物及其制备方法和用途，进一步说，是涉及抗菌感染药物，即头孢硫脒药学上可接受的结晶水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂·nH₂O，n＝0.2～0.6之间的数字，包括0.24、0.25，0.26，0.28、0.3、0.5等。

本发明获得的含有结晶水的头孢硫脒，令人惊奇的是，含有结晶水的头孢硫脒引湿性远低于头孢硫脒无水物，含有结晶水的头孢硫脒比头孢硫脒无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。并且，单纯含有结晶水不含或少含有机溶剂的头孢硫脒比含有固定组合有机溶剂的头孢硫脒具有更低的毒性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢硫脒结晶水合物、头孢硫脒0.25水合物、头孢硫脒0.5水合物等。本品为白色至类白色结晶性粉末；如从水和丙酮、乙醚、乙醇其中之一的体系放置结晶产物为白色至类白色结晶水合物，其色泽均好于无水物，这有助于降低其临床上不良反应，提高药物的安全性。

本发明的头孢硫脒结晶水合物能稳定存储。将头孢硫脒水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢硫脒无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和16h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢硫脒结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75％、30℃条件下，将孢硫脒0.25水合物、头孢硫脒0.5水合物分别密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照国家药典的头孢硫脒HPLC法测定条件：Cl8(250mm×4.6mm，5μm)乙腈∶磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1.29g，无水磷酸氢二钠2.76g，加水溶解并稀释至1000ml)(80∶20)为流动相；检测波长为254nm，柱温为室温，流速1ml/min，测定含量和有关物质，结果发现其含量保持稳定，有关物质无明显增加。试验结果说明本发明的头孢硫脒结晶水合物具有良好的存储稳定性。

头孢硫脒衍生物——头孢硫脒结晶水合物的制备包括如下方法：

方法1.方法A.在反应容器中，将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯或7-溴乙酰基ACA)于C₁-C₆的低取代卤代烃中，加入C₁-C₈的低级胺，搅拌使其溶解，加入适量的活性炭脱色，过滤，滤饼用C₁-C₆的低取代卤代烃洗，合并滤液，洗液，加到N，N′-二异丙基硫脲中[其中，反应中所使用的重量体积比一般可为：7-溴乙酰基ACA(g)∶C₁-C₈的低级胺(g)∶N，N′-二异丙基硫脲(g)∶C₁-C₆的低取代卤代烃(ml)＝1∶0.3～0.5∶0.4～0.6∶15～30]，搅拌，于20-50℃反应1～5小时，冷却到-10～20℃，缓慢加入C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级醚中一种或几种[其中沉淀用的有机溶剂体积量一般为：有机溶剂(ml)∶7-溴乙酰基ACA(g)＝10～80∶1]，过滤，结晶用C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，将所得固体用水与C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；

或者方法B.将头孢硫脒粗品加水使溶解，搅拌下加C₁-C₁₂的低级胺或其水或其C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇中的一种或几种的溶液，控制溶液的pH在7.0-9.0之间，然后加C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种，使充分沉淀，过滤，结晶用C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，过滤，将所得固体溶解于水中，用酸调节pH值为4.0～6.0，C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚、C₁-C₆的低取代卤代烃中的一种或几种使其沉淀，过滤，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；其中，使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶5～60；头孢硫脒粗品通常是指头孢硫脒的含量大于90％的样品；

或者方法C.头孢硫脒水合物的制备方法包括如下步骤：1、将1份重量的头孢硫脒(g)置于容器中加1～2份体积的水(ml)使溶解，将液体放入冷冻干燥箱中，使液体温度降低到-40℃后，预冻3～6小时；2、降低冷凝器温度到-45℃，抽真空，控制真空度及控制板层温度在-10℃以下升温，冷冻升华，升华干燥约15～17小时；3、继续加热即以每小时10～15℃的速度逐渐升温至20～40℃，保温2～5小时。关闭箱肼碟阀3分钟、箱体压力回升至5Pa以内时，结束整个冻干过程，放气出箱，得头孢硫脒水合物；

或者方法D.将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯或7-溴乙酰基ACA)和N，N′-二异丙基硫脲加入到反应容器中，加C₂-C₈的低级醚，C₂-C₆的低级腈、DMF、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种为溶剂，加催化量的碘化钠，搅拌，于20-45℃反应0.5-3小时，冷却到15℃以下，缓慢加入C₁-C₆的低取代卤代烃，搅拌，加C₂-C₈的低级醚、C₁-C₆的低分子醇、C₃-C₈的低级酮中的一种或几种，使固体析出，放置，过滤，将所得固体用水与C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；

头孢硫脒结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水与C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚、C₂-C₈的低级酯、C₁-C₆的低取代卤代烃、C₆-C₁₂的芳香烃等中的一种或几种；头孢硫脒结晶结晶或重结晶溶剂，优选水与乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、苯中的一种或几种。本发明中的结晶或重结晶过程中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶5～60。

本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C₁-C₆(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；C₂-C₆的低级腈的碳原子数定义为C₂-C₆，如乙腈、丙腈等；C₂-C₈的低级醚或低分子醚的碳原子数定义为2-8个碳原子的醚，如乙醚、异丙醚、丁醚等；低级卤代烃的碳原子数定义为C₁-C₆(即1-6个碳原子)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C₂-C₈(即2-8个碳原子)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原子数定义为C₅-C₁₀(即5-10个碳原子)，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C₆-C₁₂(即6-12个碳原子)，包括苯，甲苯等；C₃-C₈的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；C₁-C₁₂的低分子胺定义为1-12个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、二环己胺、特辛胺、二苯胺、二异丙胺、N-叔丁基环己胺等；C₁-C₈的低分子胺定义为1-8个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二异丙胺等。关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量在最低程度上是一致的，7-ACA为头孢母核，7-卤代为氯代或溴代，7-溴乙酰基ACA为头孢母核7-ACA的侧链上含有溴乙酰基的化合物。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-60℃)、干燥时间(0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在20-45℃。

本发明的头孢硫脒结晶水合物用途：本发明的头孢硫脒结晶水合物用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂；并可用于制备头孢硫脒无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如50-100℃)、干燥时间(数小时到48h)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得。

固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等；片剂(包括口含片、速崩片、泡腾片、可溶片、阴道片等)、胶囊(包括阴道用胶囊)、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。

头孢硫脒结晶水合物的针剂，其制备方法为：

无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。

大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。

冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢硫脒结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，可用药学上可接受的酸碱调节pH为4.0～6.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按50～1000mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸或其药用盐、阿魏酸或其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠等中的一种或者几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

头孢硫脒结晶水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢硫脒结晶水合物(重量比一般为1-40％)、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60-80等的一种或数种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

头孢硫脒结晶水合物用于制备与β-内酰胺酶抑制剂的组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等，如他唑巴坦钠，他唑巴坦钠水合物，舒巴坦钠，克拉维酸钾等。头孢硫脒结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为30∶1～1∶1。头孢硫脒结晶水合物与β-内酰胺酶抑制剂的组合物的重量比可随不同的β-内酰胺酶抑制剂的比例而不同，一般头孢硫脒结晶水合物与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选4∶1～8∶1，一般头孢硫脒结晶水合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选2∶1～1∶1，该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。

本发明的头孢硫脒结晶水合物，适用于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染及心内膜炎、败血症、脑膜炎等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

用量用法：一般情况下，对于头孢硫脒结晶水合物，肌内注射：一次0.5g～1.0g，一日4次；小儿按体重一日50～100mg/kg，分3～4次给药。静脉注射：一次2g，一日2～4次；小儿按体重一日50～100mg/kg，分2～4次给药。临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液适量溶解。固体制剂的给药方式为经口给药或局部给药，包括阴道给药，阴道片和阴道胶囊的用量用法：一般情况下，成人常用量：一天3次，每次0.125～1g；栓剂的用法：对于1-13岁的儿童，一般125-250mg/次，一天三次，成人的剂量250-500mg/次，一天3-4次。

附图说明

图1为头孢硫脒0.25水合物的热分析图谱(实施例1)。

图2为头孢硫脒0.25水合物的粉末X衍射图(实施例1)。

图3为头孢硫脒0.25水合物的热分析图谱(实施例2)。

图4为头孢硫脒0.25水合物的粉末X衍射图(实施例2)。

图5为头孢硫脒0.5水合物的热分析图谱。

图6为头孢硫脒0.5水合物的粉末X衍射图(实施例4)。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

热分析方法

热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量5mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。

令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢硫脒的结晶水合物，如其0.25水合物、0.5水合物等，并且同一结晶水合物可具有不同的晶形。

粉末X衍射法

利用D/MX-IIIA X射线衍射仪，电压：35kv，电流：30mA，扫描速度：10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长wavelength(A)：1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了头孢硫脒结晶水合物的粉末X射线衍射图。

在一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢硫脒0.25水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图2)：约8.2，10.3，13.3，14.6，16.5，17.0，18.1，19.6，20.5，21.5，22，23.5，26，30.1。

在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢硫脒0.25水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图3)：约8.19，10.81，13.27，14.74，16.99，18.32，19.58，20.47，23.38，30.10，42.09。

在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢硫脒0.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图4)约约4.15，6.42，7.50，8.00，10.31，12.19，12.91，17.11，17.99，20.91，21.29，22.50，23.59，25.80，27.60，29.20，33.20，36.02，40.09，48.16，55.57。

引湿试验

本发明的头孢硫脒结晶水合物能稳定存储。将头孢硫脒水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢硫脒无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和12h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢硫脒结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。

表1.引湿试验结果

稳定性试验：

表2.加速稳定性试验结果

具体实施例

实施例1头孢硫脒0.25水合物的制备将7-溴乙酰基ACA 8g悬浮于二氯甲烷160ml中，加入三乙胺3ml，搅拌使其溶解完全，加入活性炭0.2g搅拌30分钟，过滤，滤饼用10ml二氯甲烷洗，合并滤液，洗液，在其中加N，N′-二异丙基硫脲3.8g，搅拌，于35-40℃反应1.5小时，冷却到15℃以下，缓慢加入丙酮200ml、氯仿20ml，放置3小时，抽滤，将结晶用少量的氯仿和丙酮浸洗3次，抽滤，将所得固体溶于10ml水中，缓慢加入乙醇200ml、乙腈10ml进行重结晶，0℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤致干，固体40℃左右干燥5小时左右，得类白色结晶3.3g，熔点：155℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99％，HPLC的保留时间与头孢硫脒对照品的HPLC保留时间一致；[α]_D ²⁰：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+141°；ESI-MS：m/z：471；卡氏法测定水分为1.06％，热分析：平台失重约0.98％(附图1)，这与样品含有0.25个结晶水的结果(理论值1.0％)在误差范围内；X粉末衍射显示明显的特征峰(附图2)；红外光谱：v^KBr _max cm^-13200(宽)，2987，2938，2876，1778，1739，1607，1559，1464，1390，1339，1290，1229，1158，1067，1026，957；核磁共振氢谱¹H-NMR(600MHz，D₂O)δ5.42(d，1H)，δ4.92-4.93(d，1H)，δ4.63-4.66(m，2H)，δ4.48-3.50(d，1H)，δ4.04(s，1H)，δ3.79-3.80(d，2H)，δ3.72(s，1H)，δ3.42-3.45(d，1H)，δ3.16-3.19(d，1H)，δ1.87(s，3H，-OCOCH₃)，δ1.03-1.08(d，12H，-CH(CH₃)₂)；核磁共振碳谱(¹³C-NMR，600MHz，D₂O)：δ174.07，δ170.69，δ168.44，δ163.96，δ163.37，δ131.51，δ116.24，δ64.17，δ59.46，δ56.95，δ49.91，δ46.64，δ34.89，δ25.50，δ21.71，δ20.62，δ20.34(ppm)；元素分析理论值：C 47.83％，H 6.02％，N 11.74％，S 13.44％；实测值：C 47.79％，H 6.09％，N 11.80％，S 13.49％。

实施例2头孢硫脒0.25水合物的制备将7-溴乙酰基ACA 8g悬浮于二氯甲烷180ml中，加入二异丙胺3.2ml，搅拌使其溶解完全，加入活性炭0.2g搅拌25分钟，过滤，滤饼用10ml氯仿洗，合并滤液，洗液，在其中加N，N′-二异丙基硫脲3.8g，搅拌，于35-40℃反应1.5小时，冷却到10℃以下，缓慢加入丙酮200ml、乙酸乙酯20ml，放置3小时，抽滤，将结晶用少量的丙酮和乙腈浸洗3次，抽滤，将所得固体溶于10ml水中，缓慢加入乙醇20ml、乙醚120ml进行重结晶，0℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤致干，固体35℃左右干燥5小时左右，得类白色结晶2.1g，熔点：155℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99％，HPLC的保留时间与头孢硫脒对照品的HPLC保留时间一致；[α]_D ²⁰：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+141°；X粉末衍射显示明显的特征峰；ESI-MS：m/z：473(M+1)；卡氏法测定水分为0.97％，热分析：平台失重约1.08％(附图3)，这与样品含有0.25个结晶水的结果(理论值0.944％)在误差范围内；X粉末衍射显示明显的特征峰(附图4)；元素分析理论值：C 47.83％，H 6.02％，N 11.74％，S 13.44％；实测值：C 47.79％，H 6.09％，N 11.80％，S 13.49％。

取少量本实施例固体产物在60℃左右、五氧化二磷存在下，真空干燥24h以上，放冷，放置12h，得其无水物。

实施例3将头孢硫脒5g置于容器中加水10ml使溶解，将溶液放入冷冻干燥箱中，使液体温度降低到-40℃后，预冻4小时；降低冷凝器温度到-45℃，抽真空，控制真空度及控制板层温度在-15℃以下升温，冷冻升华，升华干燥约17小时；继续加热即以每小时10℃的速度逐渐升温至30℃左右，保温3小时左右。关闭箱肼碟阀3分钟、箱体压力回升至5Pa以内时，结束整个冻干过程，放气出箱，得头孢硫脒0.5水合物；[α]_D ²⁰：+140；卡氏法测定水分为1.96％，热分析：平台失重约1.80％，这与样品含有0.5个水的结果(理论值1.87％)在误差范围内，元素分析理论值：C 47.39％，H 6.07％，N 11.63％，S 13.32％；实测值：C 47.31％，H 6.16％，N 11.74％，S 13.43％。

实施例4头孢硫脒0.5水合物的制备将7-氯乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯乙酰基ACA)21g和N，N′-二异丙基硫脲11g加入到250ml的茄型烧瓶中，加四氢呋喃12ml，N，N-二甲基乙酰胺12ml，碘化钠0.42g，搅拌，于30-40℃反应1.5小时，冷却到15℃以下，缓慢加入二氯甲烷50ml、氯仿20ml，放置3小时，抽滤，将结晶用少量的氯仿和丙酮浸洗3次，抽滤，将所得固体溶于18ml水中，缓慢加入丙酮330ml、乙醇10ml进行重结晶，0℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤致干，固体35℃左右真空干燥2小时左右，得类白色结晶8.7g，熔点：151-154℃分解(ELECTROTHERMALMELTINGPOINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99％，HPLC的保留时间与头孢硫脒对照品的HPLC保留时间一致；[α]_D ²⁰：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+139°；X粉末衍射显示明显的特征峰；ESI-MS：m/z：473(M+1)；卡氏法测定水分为1.92％，热分析：平台失重约2.1％(附图5)，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.87％)在误差范围内；X粉末衍射显示明显的特征峰(附图6)；红外光谱：v^KBr _max cm^-13202(宽)，2987，2938，2876，1778，1740，1608，1559，1464，1391，1339，1290，1229，1158，1067，1026，957；元素分析理论值：C 47.39％，H 6.07％，N 11.63％，S 13.32％；实测值：C 47.33％，H 6.14％，N 11.54％，S 13.23％。

实施例5冻干制剂的制备取头孢硫脒水合物100g(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备)，搅拌使溶，加甘露醇10g，EDTA二钠0.05g，加注射用水160～220ml左右，搅拌使溶，用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4.5～6.0，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。

实施例6无菌粉针制剂的制备取无菌的头孢硫脒水合物10Kg(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例7无菌粉针制剂的制备取无菌的头孢硫脒0.25水合物2Kg(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备)，以无菌分装工艺按主药0.5g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例8头孢硫脒结晶水合物口含片(125mg/片)

处方：

将头孢硫脒结晶水合物(按实施例1或实施例2方法制备或实施例3或实施例4法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18-24目筛的颗粒，压片。

实施例9头孢硫脒0.5水合物片(250mg/片)

处方：

将头孢硫脒0.5水合物(按实施例4法制备)、甘露醇、低取代羟丙基纤维素过100目筛，混匀，用5％PVP K30的50％的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。

实施例10：本发明头孢硫脒水合物阴道用胶囊的制备(主药125mg/粒)

处方：头孢硫脒水合物125g

将头孢硫脒0.5水合物或头孢硫脒0.25水合物((按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备))过100目筛，混匀，灌装胶囊。

实施例11头孢硫脒结晶水合物的栓剂(250mg/粒)

处方：

将头孢硫脒结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备)、甘油、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、EDTA二钠混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

实施例12

抗菌活性：头孢硫脒0.25结晶水合物和头孢硫脒0.5结晶水合物体外抗菌活性试验表明：对肺炎球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌(MSSA菌株)、表皮葡萄球菌(MSSE菌株)和卡他布兰汉菌有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌MIC90为0.25μg/ml，对化脓性链球菌MIC90为0.5μg/ml，对其他3种细菌的MIC90均小于8.0μg/ml，对流感嗜血杆菌亦有较强的抗菌活性，MIC90为2.0μg/ml；对肠球菌亦显示有很强的体外抗菌活性，MIC90为2.0μg/ml。

实施例13本发明头孢硫脒结晶水合物的组合物无菌粉针的制备取无菌的头孢硫脒0.25结晶水合物2Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例14本发明头孢硫脒结晶水合物的组合物无菌粉针的制备取无菌的头孢硫脒0.25结晶水合物8Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例15本发明头孢硫脒结晶水合物的组合物无菌粉针的制备取无菌的头孢硫脒0.5结晶水合物8Kg(按实施例4法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.头孢硫脒水合物，其特征在于：分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂·nH₂O，n＝0.2～0.6。

2.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于：为头孢硫脒0.25水合物。

3.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于：为头孢硫脒0.5水合物。

4.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其制备方法，其特征在于：其制备方法包括：

方法A.在反应容器中，将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸于C₁-C₆的低取代卤代烃中，加入C₁-C₈的低级胺，搅拌使其溶解，加入适量的活性炭脱色，过滤，滤饼用C₁-C₆的低取代卤代烃洗，合并滤液，洗液，加到N，N′-二异丙基硫脲中，搅拌，于20-50℃反应1～5小时，冷却到-10～20℃，缓慢加入C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级醚中一种或几种，使析出沉淀，放置，过滤，结晶用C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，45℃以下干燥，得固体；将固体用水与C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；

或者方法B.将头孢硫脒粗品加水使溶解，搅拌下加C₁-C₁₂的低级胺或其水或其C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇中的一种或几种的溶液，控制溶液的pH在7.0-9.0之间，然后加C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种，使充分沉淀，过滤，结晶用C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中一种或几种润洗一次或多次，过滤，将所得固体溶解于水中，用酸调节pH值为4.0～6.0，C₃-C₈的低级酮、C₂-C₆的低级腈、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种使其沉淀，过滤，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物；

或者方法C.将7-卤代乙酰基胺基头孢霉烷酸(7-氯或7-溴乙酰基ACA)和N，N′-二异丙基硫脲加入到反应容器中，加C₂-C₈的低级醚，C₂-C₆的低级腈、DMF、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种为溶剂，加催化量的碘化钠，搅拌，于20-45℃反应0.5-3小时，冷却到15℃以下，缓慢加入C₁-C₆的低取代卤代烃，搅拌，加C₂-C₈的低级醚、C₁-C₆的低分子醇、C₃-C₈的低级酮中的一种或几种，使固体析出，放置，过滤，将所得固体用水与C₁-C₆的低取代卤代烃、C₃-C₈的低级酮、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₂-C₈的低级酯、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，45℃以下干燥，得头孢硫脒结晶水合物。

5.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其制备方法，其特征在于：其制备方法包括如下步骤：①将头孢硫脒置于容器中加水使溶解，将液体放入冷冻干燥箱中，使液体温度降低到-40℃后，预冻3～6小时；②降低冷凝器温度到-45℃，抽真空，控制真空度及控制板层温度在-10℃以下升温，冷冻升华，升华干燥约15～17小时；③继续加热即以每小时10～15℃的速度逐渐升温至20～40℃，保温2～5小时；关闭箱肼碟阀3分钟、箱体压力回升至5Pa以内时，结束整个冻干过程，放气出箱，得头孢硫脒水合物。

6.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于：用于制备固体制剂、注射剂、栓剂，其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

7.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于：用于制备其与β-内酰胺酶抑制剂的抗菌组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐。

8.根据权利要求1所述的头孢硫脒水合物，其特征在于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染及心内膜炎、败血症、脑膜炎的治疗或预防的药物中的应用。

9.根据权利要求4所述的头孢硫脒水合物的制备方法，其特征在于：头孢硫脒结晶水合物的重结晶溶剂选自水与乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、苯中的一种或几种。

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