CN110041347A - 头孢唑啉钠新化合物及其组合物和用途 - Google Patents
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Abstract
本发明的头孢唑啉钠新化合物及其组合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性等，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织感染等的治疗或预防的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢唑啉钠的稳定性更好的新化合物以及其药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
头孢唑啉钠抗菌谱类似头孢氨苄，对葡萄球菌(包括产酶菌株)、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌以及产气肠杆菌等有抗菌作用。特点是对革兰阴性菌的作用较强，对葡萄球菌的β-内酰胺酶耐抗性较弱。通常用于注射。肌注1g，1小时血药浓度为64μg/ml；静注1g，30 分钟血药浓度为106μg/ml。半衰期较长(t1/2＝1.8小时)，有效血药浓度较持久。除脑组织外，在全身分布良好，在胆汁中的浓度较低(为血清浓度的1/5～1/2)。主要由尿呈原形排泄，肌注500mg后6小时内有60％～80％药物由尿排出，尿药峰浓度可达1000μg/ml。临床应用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染。也可作为外科手术前的预防用药。然而，作为静脉给药制剂的头孢唑啉钠的稳定性存在或多或少的问题，不同程度地影响药物的质量或安全性。文献曾报道某直辖市的市场上有36.4％的注射用头孢唑啉钠的澄明度或颜色不合格导致产品不合格(参考文献1、方颖,万宝侠,王秀敏. 近年北京市场注射用头孢唑啉钠的质量分析[J].监督与选择,1994(11):20.)；国内多以为进口药物优于国产药物，文献却曾报道从国外进口的头孢唑啉钠制剂因此存在稳定性问题或澄明度不合格导致纠纷屡见不鲜(文献2、郑丽莉,陈星,马赛骏.头孢唑啉钠澄清度考察初探[J].海峡药学,1997(01):48-49.)。此外，头孢唑啉钠的安全性与质量高低密切相关，近年来发现有病人对头孢唑啉钠产生类似青霉素样的严重过敏反应，需要皮试，这在头孢类药物中比较罕见(文献3、徐敏,黄德华.头孢唑啉钠皮试液的快速含量测定[J].中国药业,1998(07):60.)，因此，头孢唑啉钠的安全性更需重视。
从目前实际情况来看，工业化的头孢唑林钠无定型物稳定性不好，生产无菌制剂储存期有关物质等增加多，头孢唑林钠一水合物制备要用二甲基乙酰胺，溶剂残留多，头孢唑林钠β型晶体需要先制备头孢唑啉钠α型化合物，再用甲醇处理，过程多，且收率低；头孢唑啉钠γ型化合物完全不适于制备注射剂，而五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物的稳定性也存在一些问题。
目前，公开的文献有限的报道了头孢菌素——头孢唑啉或头孢唑啉钠(Cefazolinsodium)(C14H13N8NaO4S3，分子量：476.50，CAS号：27164-46-1)，无定型头孢唑啉钠、头孢唑林钠一水合物、头孢唑啉钠α型(含5分子结晶水，高达15.9％的水分，有市售原料药或无菌粉针)、β型(含3/2分子结晶水)和γ型(含1分子结晶乙二醇)等晶体[文献4、杨利红,胡昌勤，固体状态下头孢唑林钠的晶体转变分析,药物分析杂志， 2005，25(6):666-669；文献5、K Kariyone,H HARADA,M KURITA et al.CEFAZOLIN, A NEW SEMISYNTHETICCEPHALOSPORIN ANTIBIOTIC.I SYNTHESIS AND CHEMICAL PROPERTIES OFCEFAZOLIN.J.Antibiotics,1970,23(3):131-136；文献6、一种头孢唑啉钠的制备方法CN201110214214.5；文献7、一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法，中国专利，CN200710093155.4；文献8、头孢唑啉钠合成工艺改进，现代食品与药品杂志，2006，l6(6)：44-45；文献9、一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针,中国专利 CN103965215；文献10、五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法，中国专利CN 100391961C；文献11、一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物，CN201310167061.2；文献12、治疗革兰阳性菌感染的新型抗生素——螯合新泰林(注射用五水头孢唑林钠，有市售无菌粉针)新药介绍，中国处方药2O05.11(4)：30-32；文献13、一种制备头孢唑啉化合物的方法，CN102617607B]；文献也公开了头孢唑啉钠与其它β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾等联用协同抗菌等[文献14、含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物,中国专利CN02159294.2；文献15、一种五水头孢唑林钠和舒巴坦钠的组合物,中国专利CN201110174356.3；文献 16、一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物,中国专利CN 102813658A]。
到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道稳定性更好的本发明的新型头孢唑啉钠化合物，譬如头孢唑啉钠κ型晶体化合物、头孢唑啉钠ν型晶体化合物、头孢唑啉钠ω型晶体化合物，即不同分子式或不同晶体形式的新头孢唑啉钠结晶水合物及其制备方法和用途。
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位，不仅构建药物化合物库等，而且适用于更佳的制药需要。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，十几年前，差热分析法在化工、制药系统就已广为应用。
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物新型头孢唑啉钠结晶水合物及其制备方法和用途。即头孢唑啉钠κ型晶体化合物、头孢唑啉钠ν型晶体化合物、头孢唑啉钠ω型晶体化合物，即不同的新头孢唑啉钠结晶水合物及其制备方法和用途。
在完成本发明过程中，出乎意料地发现，尽管目前的文献报道五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物结晶是药物学的优势选择，头孢唑啉钠5水合物也被日本药局方 JP16收录，但本研究发现，五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物的稳定性并不是药物学上的最佳选择，其热稳定性并不太好，可导致或在出现意外情况下使得原料药不合格或制剂无菌分装中含量不准确，带来临床用药的安全性隐患。而且，由于制备溶剂的近似，更重要的是，甚至在制备螯合结晶的五水头孢唑林钠的过程中，却发现更易制备得到稳定性更好的头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物而不是螯合结晶的五水头孢唑林钠。
不仅如此，本发明还发现，获得制备得到更好稳定性的头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物的结晶溶剂消耗通常低于制备五水头孢唑林钠所需要的(文献10 的实施例)，而头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物的稳定性完成能满足制药学上的要求。这反映更好稳定性的头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物在生产过程中具有更好的可获得性，同时也说明本发明的物质更具有生产的便利性。这也从另一个角度反映五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物生产制备的可获得性要差一些。更好稳定性的头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物比五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物更有利于减少自身的残留溶剂，更有利于满足药用的稳定的原料药的制备，而文献10的实施例4方法制备的五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物中的可明显闻到乙酸的残留溶剂气味，而且水中溶解性差，为除去残留乙酸溶剂，该实施例产物在80℃干燥50分钟将出现明显降解现象，得到的不再是五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物。
本发明获得的新型分子结构的头孢唑啉钠化合物实体，令人惊奇的是，含结晶水的头孢唑啉钠引湿性远低于不含结晶水的头孢唑啉钠，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而本发明的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性，含有相对低结晶水的本发明物质比不含结晶水的头孢唑啉钠更能稳定的存在，出乎意料又比头孢唑啉钠5水合物更能稳定，防止风化，且便于储存和运输，降低制造费用和成本，也利于制剂制造。此外，目前无水头孢唑啉钠的储存过程中稳定性较低。本发明的不同的新分子式和新分子结构的头孢唑啉钠结晶水合物在稳定性和安全性等方面有不同的优势。进一步说，本发明发现头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物比五水头孢唑林钠或头孢唑啉钠5水合物有更好的工业化价值或药用价值。
令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下(约在150℃之前的失重曲线下)具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出新型结构的头孢唑啉钠化合物实体，头孢唑啉钠κ型晶体化合物—头孢唑啉钠0.5水合物(C14H13N8NaO4S3·0.5H2O)、头孢唑啉钠ν型晶体化合物—头孢唑啉钠2.5水合物(C14H13N8NaO4S3·2.5H2O)、头孢唑啉钠ω型晶体化合物—头孢唑啉钠3水合物(C14H13N8NaO4S3·3H2O)。即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。
新型头孢唑啉钠结晶水合物的制备包括但不仅限于如下方法：
方法A.在反应容器中，在反应容器中，加头孢唑啉酸，加水和/或有机溶剂C1-C6的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C2-C8的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在45℃以下加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液，调节溶液的pH至5.8～9.0(较优选调节pH至6.0-8.0)，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种， 15℃或以下放置，使固体充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得新型头孢唑啉钠化合物——头孢唑啉钠结晶水合物；
或者方法B.用头孢唑啉钠或其无定型物，溶解于水，加有机溶剂C1-C6的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯等有机溶剂中的一种或几种，15℃或以下放置，使固体充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得新型头孢唑啉钠化合物——头孢唑啉钠结晶水合物；
在方法A中，其中，第一步反应中所使用的头孢唑啉酸：碱(选自但不仅限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种)中的一种的当量比约为1：1～1.2；第一步反应中所使用的头孢唑啉酸(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、或C2-C6 的低级腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)等有机溶剂中的一种或几种重量体积比为一般为：1(g)：1.5～50(ml)，较优选的比为：1(g)：5～30(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1：0.3～98，较优选的比为：1：4～60。
在方法B中，头孢唑啉钠或其无定型物与水、或C1-C6的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇)、或C2-C8的低级醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、或C2-C6的低级腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈)等有机溶剂中的一种或几种的重量体积比一般为：1(g)：1.5～60(ml)，较优选比为：1(g)：5～30(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比可为1：0.3～98，较优选的比为：1：4～60。
头孢唑啉钠新化合物——头孢唑啉钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自但不仅限于水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢唑啉钠结晶结晶或重结晶溶剂，较优选水、甲醇、乙醇、异丙醇，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中先用水或甲酰胺或甲醇或乙醇等中的一种或几种溶解头孢唑啉钠结晶水合物，溶解后可以使用活性炭等脱色，再用本发明提到的有机溶剂使其结晶。
本发明中的有机溶剂低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，如乙醚、丁醚、四氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(譬如20-70℃之间干燥)、干燥时间(譬如0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度较优选在25-60℃。
本发明的新型头孢唑啉钠化合物的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢类药物无菌粉的制备方法，可采用无菌注射用水等，并在符合制药工业GMP规范的100级或一万级等的洁净区，使用洁净设备制备，其制备工艺均可按照本法或类似方法制备。
本发明中提到的头孢唑啉钠无水物的制备：取市售冷冻干燥的头孢唑啉钠或按文献7的实施例方法制备头孢唑啉钠冻干样品，在真空干燥箱中45-50℃左右高真空干燥约2小时后，停止加热，然后在真空干燥箱放置盛有足量固体氢氧化钠烧杯和碱石灰烧杯，再抽真空(真空表读数大约为0.08MPa左右)，在室温下继续保持真空干燥一周，得头孢唑啉钠无水物，卡尔费休法测定其水分含量约低于0.4％。
头孢唑啉钠新化合物的检测(包括HPLC法等)通常参照2010版中国药典二部以及日本药局方JP16版的头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物项下的方法。本发明中的头孢唑啉钠新化合物或头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物等的水分测定参照2010版中国药典附录ⅧM第一法A，采用卡尔费休法测定，或采用日本药局方JP16版的头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物项下水分测定方法。采用卡尔费休法测定本发明中提及的化合物等的水分时，需按照JP16版的头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物项下水分测定方法，以无水甲醇与甲酰胺(1:2)为混合溶剂。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约 8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在 7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面，提供头孢唑啉钠的不同的特定的结晶水合物或多晶型。
本发明在另一方面，提供不同的结晶水合物以及它们的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的头孢唑啉钠，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的无菌头孢唑啉钠制剂或和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供头孢唑啉钠不同晶形的结晶水合物，在制备用于治疗感染，包括细菌感染、革兰氏阳性和或阴性菌感染等感染的药物组合物中的用途。
本发明提供头孢唑啉钠2.5水合物或头孢唑啉钠3水合物与头孢唑啉钠5水合物或五水头孢唑林钠相比，从运输成本来看，1吨大约降低5.7-7.3％的运输费用，利于降低能耗，降低该药物运营成本，这对于低利润率的普通药物来说，具有积极的意义。
本发明头孢唑啉钠结晶水合物成本比头孢唑啉钠并无明显增加。由于注射用头孢唑啉钠是微利品种，文献报道2016年的1g/瓶规格的价格仅3元左右，而文献报道“患者每天应用注射用五水头孢唑林钠比应用注射用头孢唑林钠多支付药费100元左右” (赵欣,宋毅斐.头孢唑林钠与五水头孢唑林钠[J].中外医疗,2012,31(16):187+189.)。这说明使用五水头孢唑林钠比注射用头孢唑林钠成本高很多，从另一个角度，这表明本发明的化合物制剂未来有更好的成本优势和提供给患者优质药物同时利于降低费用。
新晶体药物同时它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要新的头孢唑啉钠结晶或新的头孢唑啉钠结晶水合物。
本发明提供头孢唑啉钠3水合物基本上为疏松的片状和或针状结晶物，整个结晶过程中物料相对疏松，不仅便于过滤，便于干燥，制备时间也相对较短。在片状和或针状结晶的状态下，药物的稳定性远高于市面或临床常用的无定型或喷雾干燥的头孢唑林钠，稳定性并不低于头孢唑林钠5水合物或五水头孢唑啉钠。
此外，本发明的头孢唑啉钠3水合物或头孢唑啉钠2.5水合物比五水头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物更易制备，在制备五水头孢唑啉钠时，易出现脱水生成头孢唑啉钠3水合物或头孢唑啉钠2.5水合物的情况，导致原来的目标产物不合格。
此外，头孢唑啉钠5水合物制备过程过长，不稳定，加热干燥易分解。
本发明的新型头孢唑啉钠化合物优点还更多的表现如下：本发明的新型头孢唑啉钠化合物能稳定存储。将本发明的头孢唑啉钠结晶水合物或其组合物和无水物或其组合物样品进行引湿性试验对比研究。
1、引湿试验
本发明的头孢唑啉钠结晶水合物更利于稳定存储。将头孢唑啉钠水合物或其组合物和无水物或其组合物样品进行引湿性试验：取头孢唑啉钠无水物(取冷冻干燥的头孢唑啉钠45℃高真空干燥2小时后，然后置于盛有固体氢氧化钠和碱石灰的干燥箱中，室温下真空干燥一周，得头孢唑啉钠无水物，卡尔费休法测其水分含量低于0.4％)或其组合物和本发明的水合物或其组合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，置于约25±2℃、相对湿度约为50±5％的实验箱中，分别于试验0h和8h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物或其组合物引湿性比对应的本发明的头孢唑啉钠结晶水合物或其组合物都具有显著性的差异，本发明的化合物或组合物能更好地稳定存储，结果见表1。
表1.引湿试验结果
| 样品 | 与0小时相比，增重％ | |
| 1 | 头孢唑啉钠无水物 | 6.63 |
| 2 | 头孢唑啉钠0.5水合物(实施例1法) | 3.65 |
| 3 | 头孢唑啉钠0.5水合物(实施例2法) | 3.47 |
| 4 | 头孢唑啉钠2.5水合物(实施例3法) | 1.71 |
| 5 | 头孢唑啉钠2.5水合物(实施例4法) | 1.84 |
| 6 | 头孢唑啉钠3水合物(实施例5法) | 0.72 |
| 7 | 头孢唑啉钠3水合物(实施例6法) | 0.65 |
| 8 | 按实施例14法制备的组合物样品 | 1.46 |
| 9 | 头孢唑啉钠无水物舒巴坦钠(2:1)组合物 | 3.58 |
| 10 | 按实施例16法制备的组合物 | 1.02 |
| 11 | 头孢唑啉钠无水物他唑巴坦钠半水合物(8:1)组合物 | 4.57 |
| 12 | 按实施例17法制备的组合物 | 1.16 |
| 13 | 头孢唑啉钠无水物他唑巴坦钠半水合物(4:1)组合物 | 3.64 |
| 14 | 按实施例21法制备的组合物 | 0.69 |
| 15 | 头孢唑啉钠无水物和克拉维酸钾(15:1)组合物 | 5.78 |
| 16 | 按实施例30法制备的组合物 | 1.29 |
| 17 | 头孢唑啉钠无水物和阿维巴坦钠(4：1)组合物 | 3.85 |
引湿试验结果表明，头孢唑啉钠无水物的潮解更为严重，本发明的新型头孢唑啉钠结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂在分装过程中的可操作性；使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，导致生产过程中被迫出现报废损失；或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。
实验发现，本发明化合物溶解于水的速度和水中的溶解度与头孢唑啉钠5水合物并无差异，若做成固体制剂，并能使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。
稳定性实验表明，头孢唑啉钠无水物储存稳定性不如本发明的结晶水合物，本发明的化合物更适于用做药物。
2、热稳定性实验
本发明的头孢唑啉钠结晶水合物比五水合头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物(符合JP16版标准的样品，亦可简称头孢唑啉钠5水物)更利于稳定存储。将本发明的头孢唑啉钠水合物与五水合头孢唑啉钠(文献10方法制备，本发明下同，干燥前的水分测定值15.88％)及头孢唑啉钠5水合物(文献5方法制备，本发明下同,干燥前的水分测定值16.05％)样品进行加热稳定性试验：分别取样品约5g，分别精密称重，分别置于干燥恒重的表面皿中，然后置于干燥箱中，在60±2℃鼓风干燥1小时，分别计算放置前后得到失重或增重的百分率，结果显示，五水合头孢唑啉钠或头孢唑啉钠5水合物的失重比本发明的结晶水合物都具有显著性的差异，发现头孢唑啉钠5水合物和五水头孢唑啉钠水分变动幅度很大，该原料受热失重后已不符合日本药局方JP16版标准的水分范围规定，变成不合格品；而本发明的头孢唑啉钠结晶水合物有更好地稳定应对干燥温度等的变化，以利于在制备过程中剂量更准确，也有利于提升原料药或制剂生产的成品率，这有利于临床给药的准确性和安全性。结果见表2。
表2.稳定性试验结果
3、稳定性实验
在室温下，将本发明的头孢唑啉钠结晶水合物样品(分别将各实施例法制备的样品)及头孢唑啉钠无水物、头孢唑啉钠5水合物(文献5方法制备)、五水合头孢唑啉钠(文献10方法制备)对照样品按1g/15ml西林瓶(按无水物计)，置于西林瓶中，并加镀膜丁基橡胶塞、轧铝盖，密闭，然后55±2℃烘箱中放置2小时，取出降温到 25±2℃，在RH65±5％、25±2℃条件下避光进行3个月的稳定性试验，参考文献方法[参照中国药典2010版二部头孢唑啉钠项下的溶液颜色相关测定方法以及中国药典2010 版二部附录68的溶液颜色检测方法第一法]，分别测定实验前后头孢唑啉钠溶液颜色变化情况，结果见表3。
表3.稳定性试验结果
溶液颜色程度决定一个药物是否合格或药物质量的优劣。从实验前后头孢唑啉钠溶液颜色变化情况看，本发明的新型头孢唑啉钠结晶水合物在温度变化情况下的稳定性方面优于头孢唑啉钠5水合物或五水合头孢唑啉钠，利于减少潜在的不良反应，利于更好的临床用药安全性，更说明目前的头孢唑林钠原料药还存在提升的空间。
4、稳定性实验
在RH65±5％、25±2℃条件下，将本发明的头孢唑啉钠结晶水合物样品(分别按实施例3法、实施例4法、实施例5法、实施例6法制备的样品)以及上市对照品[注射用头孢唑啉钠市售样A(华北H公司,批号的尾数30508)、注射用头孢唑啉钠市售样B (北京Y公司,批号的尾数31209)]、五水合头孢唑啉钠(文献10方法制备)密闭避光于西林瓶中进行12个月的稳定性试验，观察外观色泽变化情况，并测定实验前后的有关物质。有关物质用HPLC测定，采用Waters ODS(4.6mm×250mm,4.6μm)色谱柱，柱温45℃，检测波长254nm，梯度洗脱法测定，方法参考文献方法[参照中国药典2010 版二部头孢唑啉钠项下方法]，测定被测试样品中的头孢唑啉钠有关物质。
实验结果表明，其外观色泽变化不明显，实施例各组样品和五水合头孢唑啉钠样品的有关物质增加幅度很少，但对照的市售样品A和市售样B的有关物质增加明显。有关物质越多，可能带来的不良反应越多。实验结果说明本发明的头孢唑啉钠结晶水合物比注射用头孢唑啉钠市售样具有更好的室温存储稳定性或更好的安全性(结果见表4)。
表4.稳定性实验研究结果
本发明的新型头孢唑啉钠化合物用于与有效剂量的β-内酰胺酶抑制剂制备组合药物，用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的疾病治疗或预防的药物。所用的β-内酰胺酶抑制剂选自但不仅限于他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐或阿维巴坦或其药用盐或其溶剂化合物(包括水合物)等，如阿维巴坦钠，他唑巴坦钠，他唑巴坦钠半水合物，舒巴坦钠，克拉维酸钾等一种或几种。头孢唑啉钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐或阿维巴坦或其药用盐组成组合物的重量比例选自但不仅限于33：1～1：2(重量单位:克，或g；上述不仅限于各种组分的实际重量计算，也可以用各种组分无水物的重量计算各组分相应的比例，还可以各组分的酸(母体化合物) 的重量计算各组分相应的比例，本发明中均同样可以如此)。该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。较优选为：一种药组合物中，新头孢唑啉钠化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠0.5水合物或克拉维酸钾或阿维巴坦钠的重量比为4～5.5：1；另一种药物组合物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠0.5水合物或克拉维酸钾或阿维巴坦钠的重量比为 1～3：1；在一种药物组合物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或克拉维酸钾或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠0.5水合物或阿维巴坦钠的重量比可以为8～8.5：1；在一种含有该化合物的药物组合物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠0.5水合物或克拉维酸钾或阿维巴坦钠的重量比可为3～4.5：1；在一种含有该化合物的药物组合物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠0.5水合物或克拉维酸钾或阿维巴坦钠的重量比可为15～16：1。以上药物组合物的重量比既包含以活性母体化合物或其无水物来计算的两种或多种组合的药物组合物的重量比，也可包含以含水的结晶水合物来计算重量的药物组合物的重量比，或以母体化合物或母体活性化合物的重量计。头孢唑啉钠结晶水合物的母体活性化合物为头孢唑啉，其余类同。上述药物组合物均可按照无菌粉针的工艺进行制备无菌粉针制剂或即配型大输液制剂。
本发明的新型头孢唑啉钠化合物用途：用于制备含有该化合物的固体制剂、栓剂、注射剂以及药学上可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，其中，大输液制剂选自但不仅限于双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液；固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂等；并可用于制备头孢唑啉钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如25-70℃)、干燥时间(可以到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、碱石灰、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
用于制备片剂(包括口含片，速崩片、阴道片等)、胶囊(包括阴道用胶囊)等，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐等；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－20000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
头孢唑啉钠结晶水合物的注射剂，其制备包括：
无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。
冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢唑啉钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为5.5～7.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按0.5～2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～2％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。
头孢唑啉钠结晶水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢唑啉钠结晶水合物(重量比一般为1－40％)、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200－8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60 －80等的一种或数种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
本发明的新型头孢唑啉钠结晶化合物或其药物组合物，适用于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的以下病症的治疗或预防的药物中的应用：呼吸系统感染、五官感染、肝胆系统感染、泌尿生殖系统感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、感染性心内膜炎等；也可作为外科手术前的预防用药等。
用量用法：一般情况下，对于本发明的头孢唑啉钠结晶水合物或其药物组合物：可肌内注射、静脉注射或静脉滴注。成人常用剂量：静脉缓慢推注、静脉滴注或肌肉注射，一次可0.5～1g，一日可2～4次，严重感染可增加至一日6g，分2～4次静脉给予。儿童常用剂量：一日可50～100mg/kg，可分2～3次静脉缓慢推注，静脉滴注或肌肉注射。阴道片和阴道胶囊的用量用法：一般情况下，成人常用量：一天3次，每次0.125～0.5g，栓剂的用法：对于1-13岁的儿童，一般25-250mg/次，一天1-3次，成人的剂量，一般250-500mg/次，一天1-3次。
附图说明
图1为头孢唑啉钠0.5水合物的热分析图谱(实施例1)
图2为头孢唑啉钠0.5水合物的热分析图谱(实施例2)
图3为头孢唑啉钠2.5水合物的热分析图谱(实施例3)
图4为头孢唑啉钠2.5水合物的粉末X衍射图(实施例3)。
图5为头孢唑啉钠2.5水合物的热分析图谱(实施例4)
图6为头孢唑啉钠2.5水合物的粉末X衍射图(实施例4)
图7为头孢唑啉钠3水合物晶体显微镜下照片(实施例5)
图8为头孢唑啉钠3水合物晶体显微镜下照片(实施例5)
图9为头孢唑啉钠3水合物的热分析图谱(实施例5)
图10为头孢唑啉钠3水合物的粉末X衍射图(实施例5)
图11为头孢唑啉钠3水合物的粉末X衍射图数据(实施例5)
图12为头孢唑啉钠3水合物晶体显微镜下照片(实施例6)
图13为头孢唑啉钠3水合物晶体显微镜下照片(实施例6)
图14为头孢唑啉钠3水合物的热分析图谱(实施例6)
图15为头孢唑啉钠3水合物的粉末X衍射图(实施例6)。
图16为头孢唑啉钠3水合物的热分析图谱(实施例7)
图17为头孢唑啉钠3水合物的粉末X衍射图(实施例7)
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”，或“获得”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过关于头孢唑啉钠的2010版中国药典标准中规定的高效液相色谱方法测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂或载体”是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，在制备无菌原料时，使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。红外光谱仪仪器公司名称：美国热电公司NICOLET 5700FTIR Spectrometer，使用功能:中红外4000-400cm-1，分辨率4cm-1。最高可达0.09cm-1。美国热电公司NICOLET 5700FTIRSpectrometer附带的红外显微镜型号：Continuum IR Microscope(Continu u m红外显微镜，十倍放大倍数)；反射附件：Ge晶体-ATR、金刚石-ATR；使用该附带的红外显微镜对本发明的各实施例制备的样品照相，观察其晶体形态。
热分析方法
测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min， N2流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。
令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑啉钠的结晶水合物，如其 0.5水合物、2.5水合物、3水合物等。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：约30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：10°/min，铜靶，波长wavelength(A):1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了头孢唑啉钠结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2° 2θ内；或利用德国Bruker公司的D8AdvanceX射线衍射仪，波长1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。本说明书中的各附图与数据互为佐证。
在实施3方案(附图4)中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°) 测量范围内，本发明的头孢唑啉钠水合物可以在包括如下2θ±0.2值的位置具有相应的特征值：
实施例3(附图4)粉末X射线衍射图的对应数据：
Peak Search Report(34Peaks,Max P/N＝16.3)
PEAK:19-pts/Parabolic Filter,Threshold＝3.0,Cutoff＝0.1％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
实施例6(附图15)粉末X射线衍射图的对应数据：
Peak Search Report(15Peaks,Max P/N＝16.5)
PEAK:21-pts/Parabolic Filter,Threshold＝3.0,Cutoff＝2.0％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
实施例7(附图17)粉末X射线衍射图的对应数据：
Peak Search Report(34Peaks,Max P/N＝17.2)
PEAK:17-pts/Parabolic Filter,Threshold＝3.0,Cutoff＝2.0％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
具体实施例
实施例1头孢唑啉钠0.5水合物的制备
室温下，在500ml烧瓶中加头孢唑啉9.0g、加水30ml，搅拌分散，在40℃左右滴加碳酸氢钠饱和水溶液至溶液pH值为7.0左右，搅拌使溶，加入丙酮100ml、乙醇50ml、异丙醇40ml，4℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量丙酮洗，抽滤，所得固体用少量水溶解，再用乙醇160ml、丙酮20ml、异丙醇40ml为溶剂进行重结晶，10℃以下放置2小时左右，然后置于0～-4℃放置2小时左右，置于-22℃左右放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，少量乙醇润洗，抽滤，所得固摊薄在40℃左右鼓风干燥2h，再38℃左右真空干燥16h左右(真空表读数大约为0.07-0.25MPa左右)，得类白色结晶粉末 5.6g；性状：易溶于水；HPLC：HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照品的HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为1.96％,热分析:平台失重约2.00％(见附图1)，在140℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.86％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射)约6.33，7.48，12.69，15.77，17.09，18.53，20.50；红外光谱：νKBr max cm-1 3419，3291.6，3151,3049,3006.1,2964.1，2932.7，1762.2， 1667.8，1598.8，1541.5，1492.1，1389，1359.4，1285.2，1262.7，1238.6，1183.3， 1103.5，1074，1009，979.4，952。
实施例2头孢唑啉钠0.5水合物的制备
室温下，在500ml烧瓶中加头孢唑啉12g、加水45ml，搅拌分散，在38℃左右滴加碳酸钠饱和水溶液至溶液pH值为7.5左右，搅拌使溶，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，在滤液中滴加异丙醇和乙醇混合溶液(1:1)150ml，0℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体用少量水溶解后，在40℃左右加异丙醇和乙醇混合溶液(1:1)150ml、甲醇5ml、异丙醚5ml进行重结晶，5℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体摊薄在45℃左右鼓风干燥1h，再于 40℃左右真空干燥16h左右(真空干燥箱的真空表读数大约为0.07-0.15MPa左右)，得类白色固体8.2g；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照品的HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为1.77％,热分析:平台失重约1.56％(见附图2)，在140℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.86％) 在误差范围内。
实施例3头孢唑啉钠2.5水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢唑啉酸10g、加适量95％的乙醇5ml，加水25ml，搅拌，在40℃左右滴加碳酸氢钠饱和水溶液至PH为7.1左右，搅拌按需要补加适量水使成溶液，用碳酸氢钠饱和水溶液使溶液至pH值为7.1左右，继续搅拌10分钟，加活性炭0.1g，搅拌20 分钟，抽滤，在滤液中缓慢滴加约乙醇120ml和异丙醇约60ml，10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体用适量水溶解，再用乙醇约50ml、异丙醇约160ml为结晶溶剂进行重结晶，0℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，用少量乙醇洗涤，抽滤，所得固体摊薄在30℃左右真空干燥箱中干燥2h，再50℃干燥2h左右，得类白色含片状和针状结晶的固体7.4g；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照样品的HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为8.93％,热分析:平台失重约8.97％ (见附图3)，142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值8.65％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射图谱见附图4，相关数据参见说明书)；红外光谱：νKBr max cm-1 3419.2，3292.4，3151.3，3049.0,3002.7，2965.3，2931.3, 2894.7,1762.2，1668.0，1599.7，1541.9，1492.8，1389.4，1360.4，1323.6,1285.5， 1263.0，1239.1，1183.9，1103.6，1075.4，1009.9,979.8，952.9,870.2，804.0；元素分析理论值：C 32.24％，H 3.48％，N 21.49％,S 18.44％，Na4.41％；实测值：C32.15％，H 3.57％，N 21.37％,S 18.53％，Na 4.53％。
实施例4头孢唑啉钠ν型晶体化合物-头孢唑啉钠2.5水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢唑啉酸10g、加水30ml，搅拌分散，在25℃左右滴加碳酸钠饱和水溶液至溶液pH值为7.3左右，搅拌30分钟，补加适量水搅拌使成溶液，用碳酸钠饱和水溶液控制pH值为7.3左右，加活性炭约0.1g，搅拌30分钟，抽滤，在滤液中缓慢滴加异丙醇约180ml，10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量冷乙酸乙酯和乙醇(1:1)洗1次，抽滤，所得固体用适量水溶解，再用异丙醇约150ml为结晶溶剂进行重结晶，0℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，用少量冷乙醇和丙酮洗涤，抽滤，所得固体摊薄在35℃左右真空干燥箱中干燥2h，再50℃左右干燥箱鼓风干燥2h左右，得类白色含片状及针状结晶固体7.0g；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照品的 HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为8.71％,热分析:平台失重约8.51％(见附图5)， 142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值8.65％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图6)：6.32，10.67，11,64，13.55，15.09，17.48， 18.91，19.54，20.73，21.35，21.89，22.41，23.46，26.54，27.11，29.55，31.70，35.37，36.46；红外光谱：νKBr max cm-1 3425.2，3292.8，3151.2，3049,3002.7，2964，1762.2， 1668，1599，1541.5，1496，1389.3，1359.6，1284.4，1262.4，1237.7，1183.9，1103.3，1076.1，986，867.5，804；元素分析理论值：C 32.24％，H 3.48％，N 21.49％,S18.44％，Na 4.41％；实测值：C 32.09％，H 3.40％，N 21.33％,S 18.58％，Na 4.57％。
实施例5头孢唑啉钠ω型晶体化合物-头孢唑啉钠3水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢唑啉10g，加95％乙醇20ml，加水适量,搅拌，在35℃左右搅拌下向烧瓶中滴加碳酸氢钠饱和水溶液至pH值为中性，加水适量搅拌使溶，用碳酸氢钠饱和水溶液控制溶液pH值约为7.0，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，在滤液中缓慢滴加乙醇约100ml和异丙醇约250ml，然后10℃以下放置，待白色固体结晶充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体用适量注射用水溶解，再用乙醇约50ml、异丙醇约200ml为结晶溶剂进行重结晶，8℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，用少量乙醇洗涤，抽滤，所得固体摊薄在真空干燥箱中27℃左右真空干燥1h，再于干燥箱中42℃左右鼓风干燥3h左右，得类白色固体7.2g(含针状及片状结晶固体，见附图7、8)；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照品的HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为 10.46％,热分析:平台失重约10.14％(见附图9)，142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有3个结晶水的结果(理论值10.2％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射图谱，见附图10、附图11)4.92,5.83,6.30，7.99，9.79,10.28,10.62,11.63,12.56， 13.49,15.01,15.94，16.44,17.47，18.46,18.72,18.89,19.51,19.89,20.74,21.29,21.56,21.81,22.39,22.94,23.46,24.19,24.58,24.77,25.27,25.44,25.95,26.53,27.12,28.93,29.19,29.60,30.28,31.12,31.39,31.74,32.20,33.25,33.68,34.26,34.80,35.31,36.38,36.61,36.93,37.64,38.26,39.86,41.47,44.39；红外光谱：νKBr max cm-1 3411.1，3292.3，3151.9，3046.1,3008.8，2964.8，1761.9， 1668.0，1599.4，1541.4，1492.3，1389.0，1359.8，1285.1，1262.6，1238.7， 1183.4，1102.9，1073.8，1009.4,979.3，867.5，803.8；元素分析理论值：C 31.69％， H 3.61％，N 21.12％,S 18.13％，Na 4.33％；实测值：C 31.54％，H 3.77％，N 21.24％,S 18.02％，Na 4.39％。
实施例6头孢唑啉钠ω型晶体化合物-头孢唑啉钠3水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢唑啉酸钠10g，在约38℃左右，加适量水搅拌使直到溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，在滤液中滴加异丙醇约160ml，5-10℃间放置2小时左右，然后-10～-22℃间放置2小时左右，使结晶充分析出，抽滤，用少量异丙醇洗涤，抽滤，所得固体摊薄在30℃左右干燥箱中鼓风干燥2h，然后,25℃左右真空干燥 0.5h，再于45℃左右在干燥箱中鼓风干燥2h左右，得类白色含片状及针状结晶的固体 (见附图12、13)约9.2g；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照样品的HPLC保留时间一致；卡氏法测定水分为10.11％,热分析:平台失重约9.86％(见附图14)，约152℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有3个结晶水的结果(理论值10.2％)在误差范围内；红外光谱：νKBr maxcm-1 3417.2，3292.3，3153.1， 3051.0,3004.1，2964.8，2930.6,2893.9,1762.2，1667.8，1598.4，1541.4，1492.3， 1388.9，1359.7，1285.0，1263.1，1238.5，1183.4，1103.4，1075.0，1009.4,979.4， 803.7；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X 射线衍射，见附图15)6.38，11.73，13.54，15.03，17.55，19.03，19.58，21.68，22.45， 23.52，25.99，27.25，29.70，31.89，35.31；元素分析理论值：C 31.69％，H3.61％， N 21.12％,S 18.13％，Na 4.33％；实测值：C 31.61％，H 3.68％，N 21.21％,S18.24％， Na 4.26％。
实施例7头孢唑啉钠3水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢唑啉酸12g(0.0264mol)、加水20ml，搅拌分散，在温度约为35-40℃左右滴加碳酸氢钠(0.0265mol)饱和水溶液，搅拌，加适量纯水，在35-40℃左右搅拌使溶，加活性炭0.1g，搅拌20分钟，抽滤，在滤液中缓慢加乙醇约270ml、异丙醇约100ml，5-15℃间放置2小时左右，然后-10～-22℃间放置4小时左右，使结晶充分析出，抽滤，用少量异丙醇洗涤，抽滤，所得固体摊薄在室温下于干燥箱中鼓风干燥1h，在真空干燥箱中30℃左右真空干燥0.5h，再于干燥箱中42℃左右干燥3h，得类白色片状及针状结晶固体11g；HPLC：其HPLC的保留时间与头孢唑啉钠对照样品的HPLC 保留时间一致；卡氏法测定水分为10.33％,热分析:平台失重约10.40％(见附图16)，约152℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有3个结晶水的结果(理论值10.2％)在误差范围内；红外光谱：νKBr max cm-1 3411.9，3288.4，3154.7， 3050.6,2999.6，2964.9，1760.6，1668.4，1599.9，1542.7，1490.8，1387.3， 1359.5，1284.4，1239.2，1183.1，1101.9，1063.4，1009.1,978.7，804.0；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射，见附图17)。
实施例8头孢唑啉钠结晶水合物冻干粉针的制备(规格：0.5g/瓶或1g/瓶)
取头孢唑啉钠结晶水合物100g(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备，无水物计重量)，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400ml左右，搅拌使溶，用1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6.0～6.6，加活性碳0.01～0.5％ (W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按主药重量0.5g/瓶或1g/瓶分装，-45～-10℃真空冷冻干燥约24小时，压塞，轧铝盖得成品。
实施例9头孢唑啉钠新化合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物10Kg(按实施例1法制备)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1.0g/瓶或2.0g/瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例10本发明头孢唑啉钠新化合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物10Kg(按实施例4法制备)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1.0g/瓶或2.0g/瓶(按无水物计算各组分重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。将本实施例的样品在25℃，RH75％下避光放置6个月，参照中国药典2010版中头孢唑啉钠的含量和有关物质测定方法，测定其含量和有关物质放置前后的变化，发现放置前的0月与6个月的含量和有关物质均无显著变化。
实施例11头孢唑啉钠新化合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物10Kg(按实施例5或实施例6法制备)，以无菌分装工艺按主药0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶或2.0g/瓶或3g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。将本实施例的样品在25℃，RH75％下避光放置6个月，参照中国药典2010版中头孢唑啉钠的含量和有关物质测定方法，测定其含量和有关物质放置前后的变化，发现放置前的0月与6个月的含量和有关物质均无显著变化。
实施例12头孢唑啉钠新化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠0.5结晶水合物1Kg(按实施例1法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀(按无水物计算各组分重量)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/ 瓶或1.5g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例13头孢唑啉钠新化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠2.5结晶水合物2Kg(按实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀(按活性母体成分的无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5g/ 瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例14新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物2Kg(按实施例7法制备)和无菌的舒巴坦钠 1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按活性母体成分的无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例15新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠2.5结晶水合物2Kg(按实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠4kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例16本发明新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠2.5结晶水合物8Kg(按实施例3制备)和无菌的他唑巴坦钠半水合物1kg混匀(按活性母体成分的无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装(按无水物计算各组分的重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例17新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物4Kg(按实施例7法制备)和无菌的他唑巴坦钠半水合物1kg混匀(按活性母体成分的无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.625g/瓶或1.25g/瓶或2.5g/瓶分装(按无水物计算各组分的重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例18新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物2Kg(按实施例5或实施例6法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.625g/瓶或1.25g/瓶或2.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例19新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠2.5结晶水合物1Kg(按实施例3或实施例4法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5g/ 瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例20新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物2Kg(按实施例5或实施例6法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例21本新型头孢唑啉钠化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌头孢唑啉钠3结晶水合物15Kg(按实施例7法制备)和无菌克拉维酸钾1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或 0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例22头孢唑啉钠新化合物的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠3结晶水合物30Kg(按实施例6法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例23：头孢唑啉钠水合物胶囊的制备(主药200mg/粒)
处方：头孢唑啉钠水合物 200g
硬脂酸镁 1.5g
将头孢唑啉钠0.5水合物(按实施例1方法制备)和硬脂酸镁过100目筛，混匀，灌装胶囊。
实施例24头孢唑啉钠0.5结晶水合物口含片(200mg/片)
将头孢唑啉钠2.5结晶水合物(按实施例3法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18－ 24目筛的颗粒，加过100目筛硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例25头孢唑啉钠结晶水合物的栓剂(250mg/粒)
将头孢唑啉钠结晶水合物(按实施例6法制备)、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例26本发明头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物4Kg(按实施例4法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例27头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物5Kg(按实施例5法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例28头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物2Kg(按实施例3法或实施例5法或实施例7法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/ 瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例29本发明头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取头孢唑啉钠结晶水合物1Kg(按实施例5法制备)和舒巴坦钠2kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例30本发明头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物4Kg(按实施例3法制备)和无菌的阿维巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例31头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物2Kg(按实施例5法制备)和无菌的阿维巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例32头孢唑啉钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑啉钠结晶水合物8Kg(按实施例6法制备)和无菌的阿维巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装(按无水物计算各组分投料的重量及产品重量)，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例33
参考文献方法(中国抗生素杂志，2009，34(10):621-631)，测定本发明的新型头孢唑啉钠新化合物及药物组合物对不同临床分离的细菌的MIC50(抑制50％细菌生长的药物浓度,μg/ml)结果见表5。
表5.新型头孢唑啉钠化合物及其药物组合物对不同细菌的MIC50(μg/ml)，
本发明新型头孢唑啉钠化合物具有抗菌作用，并与β-内酰胺酶抑制剂组成药物组合物给药表现出较强的协同抗菌作用。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。
Claims (14)
1.头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：头孢唑啉钠新化合物为头孢唑啉钠结晶水合物，分子式为C14H13N8NaO4S3·nH2O，n＝0.5、2.5、3。
2.根据权利要求1所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：头孢唑啉钠新化合物为头孢唑啉钠0.5水合物。
3.根据权利要求1所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：头孢唑啉钠新化合物为头孢唑啉钠2.5水合物。
4.根据权利要求3所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.32，10.67，11,64，13.55，15.09，17.48，18.91，19.54，20.73，21.35，21.89，22.41，23.46，26.54，27.11，29.55，31.70，35.37，36.46；或6.286，10.631，11.660，13.499，15.024，15.960，17.418，18.503，18.795，19.516，20.742，21.341，21.847，22.414，22.944，23.498，24.246，25.447，25.982，26.510，27.172，28.941，29.576，29.755，30.297，31.449，32.164，33.636，34.263，35.372，36.539，39.906，40.529，41.989。
5.根据权利要求1所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：头孢唑啉钠新化合物为头孢唑啉钠3水合物。
6.根据权利要求5所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.38，11.73，13.54，15.03，17.55，19.03，19.58，21.68，22.45，23.52，25.99，27.25，29.70，31.89，35.31。
7.根据权利要求5所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：4.92,5.83,6.30，7.99，9.79,10.28,10.62,11.63,12.56，13.49,15.01,15.94，16.44,17.47，18.46,18.72,18.89,19.51,19.89,20.74,21.29,21.56,21.81,22.39,22.94,23.46,24.19,24.58,24.77,25.27,25.44,25.95,26.53,27.12,28.93,29.19,29.60,30.28,31.12,31.39,31.74,32.20,33.25,33.68,34.26,34.80,35.31,36.38,36.61,36.93,37.64,38.26,39.86,41.47,44.39。
8.根据权利要求1-7中任一所述的头孢唑啉钠新化合物，其制备方法，其特征在于：其制备方法包括：
在反应容器中，加头孢唑啉酸，加水、有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在40℃下加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，调节pH至5.8～9.0，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种，20℃以下放置，使固体充分析出，过滤，固体用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢唑啉钠新化合物；
其中，有机溶剂C1-C6的低分子醇，选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；C2-C6的低分子腈选自但不仅限于乙腈；C2-C8的低分子醚或低分子醚选自但不仅限于乙醚、异丙醚；C1-C6低级卤代烃选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿；C2-C8低分子酯选自但不仅限于醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C3-C8的低分子酮选自但不仅限于丙酮，丁酮、异己酮。
9.根据权利要求1-7中任一所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：用于制备固体制剂、栓剂、注射剂以及药学可接受的制剂中的应用，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂。
10.根据权利要求1-7中任一所述的头孢唑啉钠新化合物，其特征在于：用于制备含有头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂组成的药物组合物，β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐或阿维巴坦或其药用盐或其溶剂化合物中的一种或几种；其中，他唑巴坦钠溶剂化合物包含唑巴坦钠半水合物，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为31：1～1：2。
11.根据权利要求10中所述的头孢唑啉钠新化合物的药物组合物，其特征在于：组合药物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钠半水合物或克拉维酸钾或阿维巴坦钠的重量比为1-5.5：1。
12.根据权利要求10中任一所述的头孢唑啉钠新化合物的组合药物，其特征在于：组合药物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠或他唑巴坦钠半水合物或阿维巴坦钠的重量比为8-9：1。
13.根据权利要求10中任一所述的头孢唑啉钠新化合物的药物组合物，其特征在于：组合药物中，头孢唑啉钠新化合物与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾的重量比为15-16：1。
14.根据权利要求1-7、9-13中任一所述的头孢唑啉钠新化合物或其药物组合物，其特征在于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统感染、五官感染、泌尿生殖系统感染、肝胆系统感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、感染性心内膜炎的治疗或预防或外科手术前的预防的药物中的应用。
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