CN105541870A - 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂 - Google Patents

一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体通过低温乙腈-水萃取步骤纯化精制。本发明提供的制备方法能降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。

Description

一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂。
背景技术
头孢唑林钠，化学名称为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C14H13N8NaO4S3，分子量：476.48，CAS登记号：27164-46-1，其化学结构式：
头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生素。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其它革兰阳性球菌均有良好的抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、第三代头孢菌素，因此，它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素。头孢唑林钠自1971年在日本首次上市后，在临床上得到了广泛的应用。随着人们群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。
在现有生产技术中，头孢唑林钠的制备主要由头孢唑林酸在水中用含钠碱中和，然后加入与水互溶的有机溶剂乙醇、丙酮等析晶得到。如万平等在“头孢唑啉钠和头孢哌酮钠结晶的制备”(现代食品与药品杂志，2006，6(16)，p44-45.)中采用碳酸氢钠固体，调温至25～30℃后加入丙酮进行析晶的方法。专利CN03123813.0：胡昌勤等在“一种具有螯合结晶水合物的头孢菌素及其制备方法”中先将头孢唑啉悬浮在蒸馏水中，在20℃下搅拌至pH7.0左右，室温下加入溶剂如异丙醇、丙酮等析晶的方法制备头孢唑啉钠。专利EP273156:BonfantiGlovanni在“Methodforproducingpurecrystallineproducts.”中合成出来的头孢唑林钠在乙醇-水的混合溶剂中进行析晶，降至0℃，析晶4h，过滤，在真空50℃下干燥。成品的残余水分在3.2％。在上述溶剂体系下成盐析晶所得头孢唑啉钠溶剂残留和水分含量均高，减压干燥温度高导致有关物质增多，产品质量降低，采用冻干技术，增加了生产成本，降低了生产效率，因此生产成本居高不下。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。
为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；
(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；
(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体纯化精制。
进一步地，所述纯化精制步骤包括：
(4)将所述晶体常温下溶解在乙腈中，用氢氧化钠溶液调至PH≈7，降温至-5～-15℃，萃取分层，乙腈层用无水硫酸钠干燥，乙腈母液含水降至2％以下，滤液精密过滤；
(5)过滤母液，高真空减压蒸馏出部分乙腈至有产品析出，降温至0～5℃，过滤，干燥。
优选地，所述7-ACA与所述二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5。
优选地，所述盐酸滴加至溶液pH为2～3。
为了抑制头孢唑啉钠水解，和萃取时产生乳化，优选地，所述步骤(4)中，所述晶体溶解在乙腈中后，用氢氧化钠溶液调至PH≈7。
本发明还提供了一种包含上述方法制得的头孢唑啉钠的制剂，所述制剂为无菌粉针剂。
本发明具有以下有益效果：
(1)制备得到的TDA未经处理直接参与与酸酐反应，水解时常出现乳化现象，分层困难，且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格等问题，通过对制得的TDA进行溶剂化作用并提纯后，后续反应稳定，产品质量得到了很大提高。
(2)本发明采用乙腈-水低温萃取技术制备头孢唑林钠的方法，其降低了产品含水，溶剂残留，并且有效的减少了有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。解决了现有生产工艺中头孢唑林钠含水量高，合成及干燥过程中导致有关物质(特别是杂质E)偏高的技术难题，而根据国家食品药品监督管理局的复核意见指出头孢唑林中杂质E的毒性较大，将头孢唑林钠水分控制在1.0％以下，有关物质控制在药典范围内，特别是杂质E控制在0.3％以下，并且采用减压干燥方式，就可以有效控制溶剂残留，避免使用冻干技术，提高了产品质量，适用于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1(头孢唑啉酸的制备)
500g碳酸二甲酯中加入500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入150g2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、300g7-ACA升温至35～40℃反应，反应完毕后加入500ml二甲基甲酰胺，搅拌10分钟后，于20分钟内缓慢加入盐酸至pH为2～3，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮分两次洗涤，真空干燥，得TDA粗品；
二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；
二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温至-30℃，30分钟内滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐控温反应，经分相、萃取、结晶等步骤后制得头孢唑啉酸晶体，然后进行纯化精制。
实施例2(头孢唑啉钠的制备)
常温下将45.5kg头孢唑林酸和280kg乙腈投入到1000L搪瓷釜中，搅拌，加入5％氢氧化钠水溶液82kg调节PH≈7，开始降温至-5～-10℃，静置分层，乙腈层加入无水硫酸钠15kg干燥2h，检测乙腈母液水分为1.4％，过滤掉硫酸钠，再用精密过滤器过滤母液，母液用高真空多级罗茨泵在25～30℃减压蒸馏，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，蒸馏至有固体析出时，停止蒸馏，降温至0～5℃，搅拌2h，离心，滤饼用高真空多级罗茨泵抽真空干燥，温度在30～40℃，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，干燥完毕，共得到头孢唑林钠43.6kg，收率：91.5％，水分：0.6％，杂质E为0.15％，总杂质为0.95％，乙腈残留为178ppm。
实施例3(头孢唑啉钠的制备)
常温下将45.5kg头孢唑林酸和280kg乙腈投入到1000L搪瓷釜中，搅拌，加入10％氢氧化钠水溶液41kg调节PH≈7，开始降温至-5～-10℃，静置分层，乙腈层加入无水硫酸钠15kg干燥2h，检测乙腈母液水分为1.6％，过滤掉硫酸钠，再用精密过滤器过滤母液，母液用高真空多级罗茨泵在20～25℃减压蒸馏，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，蒸馏至有固体析出时，停止蒸馏，降温至0～5℃，搅拌2h，离心，滤饼用高真空多级罗茨泵抽真空干燥，温度在30～40℃，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，干燥完毕，共得到头孢唑林钠43.0kg，收率：90.3％，水分：0.68％，杂质E为0.17％，总杂质为0.89％，乙腈残留为164ppm。
实施例4(头孢唑啉钠的制备)
常温下将45.5kg头孢唑林酸和280kg乙腈投入到1000L搪瓷釜中，搅拌，加入10％氢氧化钠水溶液41kg调节PH≈7，开始降温至-10～-15℃，静置分层，乙腈层加入无水硫酸钠15kg干燥2h，检测乙腈母液水分为1.2％，过滤掉硫酸钠，再用精密过滤器过滤母液，母液用高真空多级罗茨泵在20～25℃减压蒸馏，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，蒸馏至有固体析出时，停止蒸馏，降温至0～5℃，搅拌2h，离心，滤饼用高真空多级罗茨泵抽真空干燥，温度在30～40℃，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，干燥完毕，共得到头孢唑林钠43.9kg，收率：92.1％，水分：0.56％，杂质E为0.14％，总杂质为0.85％，乙腈残留为156ppm。
实施例5
常温下将45.5kg头孢唑林酸和280kg乙腈投入到1000L搪瓷釜中，搅拌，加入7.5％氢氧化钠水溶液53.4kg调节PH≈7，开始降温至-5～-10℃，静置分层，乙腈层加入无水硫酸钠15kg干燥2h，检测乙腈母液水分为1.4％，过滤掉硫酸钠，再用精密过滤器过滤母液，母液用高真空多级罗茨泵在25～30℃减压蒸馏，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，蒸馏至有固体析出时，停止蒸馏，降温至0～5℃，搅拌2h，离心，滤饼用高真空多级罗茨泵抽真空干燥，温度在30～40℃，真空度在-0.09MPa～-0.1MPa，干燥完毕，共得到头孢唑林钠43.2kg，收率：90.7％，水分：0.62％，杂质E为0.17％，总杂质为0.91％，乙腈残留为155ppm。
实施例6：制剂的制备
将上述制备得到的头孢唑啉钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢唑啉钠无菌粉针制剂。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；
(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；
(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体纯化精制。
2.如权利要求1所述的头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，所述纯化精制步骤包括：
(4)将所述晶体常温下溶解在乙腈中，用氢氧化钠溶液调节pH，降温至-5～-15℃，萃取分层，乙腈层用无水硫酸钠干燥，乙腈母液含水降至2％以下，滤液精密过滤；
(5)过滤母液，高真空减压蒸馏出部分乙腈至有产品析出，降温至0～5℃，过滤，干燥。
3.如权利要求1所述的头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，所述7-ACA与所述二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5。
4.如权利要求1所述的头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，所述盐酸滴加至溶液pH为2～3。
5.如权利要求2所述的头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述氢氧化钠溶液调pH至中性。
6.一种包含权利要求1-5任一项所述的头孢唑啉钠的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
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