CN104926836A - 一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，结构式如下：

Description

一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂
技术领域
本发明涉及一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
背景技术
头孢西丁钠，化学名称为：3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：美福仙。
头孢西丁钠属头霉素类抗生素。作用与第二代头孢菌素相似，故习惯列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。对大肠杆菌、克雷白氏菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌等有抗菌作用。对厌氧菌亦有良好的作用。如消化球菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌、拟杆菌(包括脆弱拟杆菌)。绿脓杆菌、肠球菌和阴沟杆菌的多数菌株对本品不敏感。消除t1/2为O.7～1小时，约85％药物以原形于6小时内由尿排泄。临床应用于敏感的革兰氏阴性菌的厌氧菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染，也可用于败血症。本品与多数头孢菌素均有拮抗作用，配伍使用可致抗菌作用减弱。
现有技术多采用以下方法制备头孢西丁钠：将头孢西丁酸溶于有机溶剂，加入成盐剂的有机溶剂，然后加入溶析剂结晶得到。文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”(魏青杰，广州化工，2011)通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95％。
申请人在实际生产中发现，上述工艺虽然经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所制备的头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产，但是，不能有效解决头孢西丁钠脂溶性有关物质的问题，杂质指标还是偏高，加大了临床使用的安全性。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质和聚合物引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质和聚合物含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢西丁钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明采用以下技术方案：
一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，该头孢西丁钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，
头孢西丁钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶1小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。
优选地，步骤(1)中，头孢西丁钠溶液浓度不超过0.3g/ml。
优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。
优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
本发明还提供一种包含上述小儿用头孢西丁钠化合物实体的制剂，为无菌粉针剂。
上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢西丁钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢西丁钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
具体实施方式
下面进一步阐述本发明的具体实施方式：
实施例1
(1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单杂0.13％，总杂0.33％。
实施例2
(1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单杂0.21％，总杂0.40％。
实施例3
(1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙醚，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单杂0.17％，总杂0.40％。
实施例4
将上述实施例制备得到的头孢西丁钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢西丁钠无菌粉针制剂。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，该头孢西丁钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，
2.如权利要求1所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述头孢西丁钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶1小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。
3.如权利要求2所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢西丁钠溶液浓度不超过0.3g/ml。
4.如权利要求2所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
5.如权利要求2所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。
6.如权利要求2所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
7.如权利要求2所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
8.一种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头孢西丁钠化合物实体的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
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