CN104530086B - 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法，用X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了定义。本发明头孢孟多酯钠化合物的新晶型晶体的制备方法：将头孢孟多酯钠固体加入有机溶剂中，配制成0.04～0.3g/ml的悬浮液，在40～50℃下搅拌悬浮一段时间，然后以一定的降温速率降温至5～15℃搅拌一段时间，抽滤所得的悬浮液,得到的滤饼即为头孢孟多酯钠湿产物，干燥头孢孟多酯钠湿晶体产品至恒重得到最终头孢孟多酯钠化合物新晶型产品。新晶型产品具有更好的热稳定性，产品在储存时不易变质。同时，新晶型的外观为粗棒状，具有更好的流动性和更高的堆密度，这显著改善了产品的包装与运输方便性。

Description

头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
头孢孟多酯钠(Cefamandolenafate)的化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C19H18N6NaO6S2，分子量为512.50。结构式如式(I)。
头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司1972年研制开发，于1978年首次上市，注射剂商品名为MANDOL。头孢孟多酯钠是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β－内酰胺酶较稳定，肾毒性低，血药浓度高，组织渗透性好，抗菌谱广。头孢孟多酯钠的主要特点是对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效，临床上用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等，其在临床上不良反应少、耐受性好，是一种安全、有效的抗菌药物。
近年来，为了提高头孢孟多酯钠化合物的稳定性，提高其生物利用度，研究人员对头孢孟多酯钠化合物的多晶型及其药物组合物进行了大量研究，目前发表的专利文献报道包括CN201210284600.6、CN201010257886.X、CN201010199235.X、CN201310021764.4等。中国专利CN201010257886.X和中国专利CN201010199235.X都是制备成的水合物，但含有结晶水的物质往往在制剂过程中出现结晶水不稳定的缺陷，如中国专利CN201010257886.X的长期试验和加速试验的稳定性显著下降，中国专利CN201010199235.X所要求保护的制剂中加入了苯甲酸钠，而苯甲酸钠作为一种防腐剂存在安全隐患，已经在一些国家禁用。中国专利201210284600.6公开的头孢孟多酯钠的化合物并没有解决溶解性的问题，不溶性微粒较多，在制剂中添加了大量碳酸钠，或者添加了利多卡因、还原性谷胱甘肽和谷氨酸钠，而利多卡因和还原性谷胱甘肽均为有活性的药物，一起使用存在不确定的安全隐患。
发明内容
为了解决这些问题，本发明专利发明了一种头孢孟多酯钠化合物的新晶型，该新晶型的熔程为150-180℃，峰值在165±2℃(常见晶型的熔程在90-100℃)，提高了产品的热稳定性，产品在储存时不易变质。同时，新晶型的外观为粗棒状，而传统稳定晶型为细小的针状，因此新晶型产品具有更好的流动性和更高的堆密度，这显著改善了产品的包装与运输方便性。
本发明公开了一种新的头孢孟多酯钠化合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.0±0.2，4.7±0.2，6.2±0.2，7.5±0.2，9.9±0.2，10.8±0.2，14.5±0.2，15.8±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，18.1±0.2，19.2±0.2，20.1±0.2，21.4±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.9±0.2，24.9±0.2，30.1±0.2，34.1±0.2度处有特征峰，如图1所示。
所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其DSC分析结果显示，在165±2℃有吸热峰，如图2所示。
所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其晶体外形如图3所示。
本发明所述的头孢孟多酯钠化合物晶体的制备方法：将头孢孟多酯钠固体加入有机溶剂中，配制成0.04～0.3g/ml的悬浮液，在40～50℃下搅拌悬浮一段时间，然后以一定的降温速率降温至5～15℃搅拌一段时间，抽滤所得的悬浮液,得到的滤饼即为头孢孟多酯钠湿产物，干燥头孢孟多酯钠湿晶体产品至恒重得到最终头孢孟多酯钠新晶型产品。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、异戊醇、正戊醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或丙酮的一种或其几种的混合溶液。
所述方法中悬浮液的搅拌速率是每分钟600～1200r。
所述方法中悬浮液降温前的搅拌时间是5～10h。
所述方法中悬浮液降温后的搅拌时间是5～10h。
所述方法中悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min.
所述方法中干燥条件是在20～70℃、常压的条件下进行6～12h。
所述方法具有以下有益效果：操作步骤简单易操作、耗能少。制备出的产品熔程在160-170℃,热稳定性好，更利于长期保存；纯度高于99％、收率高于90％，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。
所述方法得到的头孢孟多酯钠化合物的新晶型较已报道晶型的熔点更高，热稳定性更好，长时间放置无降解变化；产品晶习更好，堆密度更高，流动性更好，粒度分布更均匀，更有利于产品的后处理，在药物制剂中有很大的优势；同时产品纯度高、过程收率高。
附图说明
图1：头孢孟多酯钠化合物的新晶型的X-射线粉末衍射图；
图2：头孢孟多酯钠化合物的新晶型的DSC分析图；
图3：头孢孟多酯钠化合物的新晶型的显微镜照片；
具体实施方式
实施例1：
将干燥的头孢孟多酯钠固体0.40g加入10mL的1,4-二氧六环中形成悬浮液，在600r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到40℃，恒定温度，搅拌悬浮液5h，然后以0.2℃/min的速率将悬浮液降温至5℃，恒定温度，搅拌悬浮液5h，真空抽滤晶浆，将产物在20℃、常压下干燥6h至恒重，得到头孢孟多酯钠新晶型产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.01，4.66，6.18，7.47，9.95，10.70,14.56，15.82,16.26，17.40，18.05，19.26，20.15，21.45，22.25，22.78，24.00，24.94，30.17，34.16度处有特征峰，DSC在164℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的晶型高约69℃，具有更高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.2％,过程收率92.8％。
实施例2：
将干燥的头孢孟多酯钠固体0.43g加入4mL的甲醇中形成悬浮液，在800r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到45℃，恒定温度，搅拌悬浮液8h，然后以1℃/min的速率将悬浮液降温至10℃，恒定温度，搅拌悬浮液9h，真空抽滤晶浆，将产物在40℃、常压下干燥10h至恒重，得到头孢孟多酯钠晶体产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.04，4.70，6.22，7.48，9.90，10.80,14.66，15.72,16.22，17.38，18.02，19.20，20.08，21.38，22.12，22.82，23.88，24.92，30.32，34.16度处有特征峰，DSC分析图在166℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的稳定晶型高约71℃，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.1％,过程收率92％。
实施例3：
将干燥的头孢孟多酯钠固体0.50g加入10mL的乙酸乙酯中形成悬浮液，在1000r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到48℃，恒定温度，搅拌悬浮液9h，然后以1℃/min的速率将悬浮液降温至15℃，恒定温度，搅拌悬浮液8h，真空抽滤晶浆，将产物在60℃、常压下干燥10h至恒重，得到头孢孟多酯钠晶体产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.10，4.76，6.28，7.54，9.98，10.61,14.46，15.62,16.30，17.46，18.08，19.28，20.16，21.48，22.26，22.84，24.00，24.98，30.26，34.22度处有特征峰，DSC分析图在164℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的稳定晶型高约69℃，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.6％,过程收率92.8％。
实施例4：
将干燥的头孢孟多酯钠固体0.60g加入4mL的丙酮中形成悬浮液，在1000r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到50℃，恒定温度，搅拌悬浮液8h，然后以0.5℃/min的速率将悬浮液降温至12℃，恒定温度，搅拌悬浮液10h，真空抽滤晶浆，将产物在50℃、常压下干燥8h至恒重，得到头孢孟多酯钠晶体产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.02，4.68，6.20，7.46，9.90，10.90,14.66，15.92,16.50，17.36，18.00，19.20，20.08，21.40，22.18，22.78，23.90，24.88，30.16，34.14度处有特征峰，DSC分析图在167℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的稳定晶型高约72℃，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.4％,过程收率93.5％。
实施例5：
将干燥的头孢孟多酯钠固体5.00g加入25mL的1,4-二氧六环与乙醇混合溶液中形成悬浮液，其中1,4-二氧六环与乙醇的体积比为2:3，在1200r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到50℃，恒定温度，搅拌悬浮液7h，然后以1.5℃/min的速率将悬浮液降温至10℃，恒定温度，搅拌悬浮液9h，真空抽滤晶浆，将产物在45℃、常压下干燥7h至恒重，得到头孢孟多酯钠晶体产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.08，4.74，6.26，7.52，9.94，10.60,14.35，15.60，16.26，17.42，18.08，19.26，20.12，21.40，22.26，22.90，23.96，24.96，30.30，34.20度处有特征峰，DSC分析图在165℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的稳定晶型高约70℃，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.1％,过程收率92.5％。
实施例6：
将干燥的头孢孟多酯钠固体3.00g加入10mL的丙酮与1,4-二氧六环混合溶液中形成悬浮液，其中丙酮与1,4-二氧六环的体积比为1:1，在1200r/min的搅拌速率下搅拌该悬浮液，且将悬浮液加热到50℃，恒定温度，搅拌悬浮液10h，然后以2℃/min的速率将悬浮液降温至15℃，恒定温度，搅拌悬浮液10h，真空抽滤晶浆，将产物在70℃、常压下干燥12h至恒重，得到头孢孟多酯钠晶体产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.10，4.74，6.26，7.52，9.96，10.65,14.65，15.72，16.28，17.42，18.08，19.28，20.16，21.50，22.18，22.90，24.00，24.98，30.32，34.26度处有特征峰，DSC分析图在163℃有吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点比常见的稳定晶型高约68℃，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.3％,过程收率94.2％。
本发明公开和提出的头孢孟多酯钠化合物的晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种头孢孟多酯钠化合物的晶体，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.0±0.2，4.7±0.2，6.2±0.2，7.5±0.2，9.9±0.2，10.8±0.2，14.5±0.2，15.8±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，18.1±0.2，19.2±0.2，20.1±0.2，21.4±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.9±0.2，24.9±0.2，30.1±0.2，34.1±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其特征是在165±2℃处有DSC吸热峰。
3.如权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体的制备方法，其特征是：将头孢孟多酯钠固体加入有机溶剂中，配制成0.04～0.3g/ml的悬浮液，在40～50℃下搅拌悬浮液，然后以降温至5～15℃搅拌，抽滤所得的悬浮液,得到的滤饼即为头孢孟多酯钠湿产物，干燥头孢孟多酯钠湿晶体产品至恒重得到头孢孟多酯钠新晶型产品。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、异戊醇、正戊醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或丙酮的一种或其几种的混合溶液。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是悬浮液的搅拌速率是每分钟600～1200r。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是悬浮液降温前的搅拌时间是5～10h。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是悬浮液降温后的搅拌时间是5～10h。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件是温度为20～70℃、常压的条件下进行6～12h。
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