CN104844626A - 头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢孟多酯钠的新晶型及其制备方法，用X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了表征；定义为头孢孟多酯钠化合物的新晶型Ⅴ；在10-30℃下，将头孢孟多酯钠固体加入良溶剂中，溶液浓度为0.5～1.0g/ml，搅拌使头孢孟多酯钠完全溶解；加入不良溶剂，加入完毕后将体系温度降至0～5℃；静置养晶4～72h；过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠新晶型产品。该新晶型的熔程为160-180℃，峰值在169±2℃，高于所有专利已经报道的晶型的熔点，这提高了产品的热稳定性。新晶型产品在常温、干燥条件下储存100天后，纯度、颜色、形态未发生变化，更利于长期保存。

Description

头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种头孢孟多酯钠的新晶型及其制备方法。

背景技术

头孢孟多酯钠(Cefamandole nafate)的化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C₁₉H₁₈N₆NaO₆S₂，分子量为512.50。结构式如式(I)。

头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司1972年研制开发，于1978年首次上市，注射剂商品名为MANDOL。头孢孟多酯钠是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β－内酰胺酶较稳定，肾毒性低，血药浓度高，组织渗透性好，抗菌谱广。头孢孟多酯钠的主要特点是对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效，临床上用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等，其在临床上不良反应少、耐受性好，是一种安全、有效的抗菌药物。

众所周知,大约有70％以上固体类药物存在多晶型现象。同种固体药物,其既可以以无定型存在,也可以以不同晶体结构形式的多晶型存在。而同一种药物的不同晶型可能在溶解度、溶出速度、热稳定性、堆密度、流动性等方法存在显著差异，这些差异的存在一方面会对药物后续处理过程造成影响,另外一方面还可能会造成药物在药效和生物利用度方面存在显著区别。因此，对固体药物多晶型进行研究，开发其具有不同物理化学性质的不同晶型，不仅可以保证药物药效和生物利用度，而且还可以根据不同晶型的特点开发不同药物剂型，比如可以利用稳定晶型的高稳定性和低溶解度特性开发缓释制剂；利用无定型和介稳晶型的快速溶解特性开发速效制剂等。

近年来，为了提高头孢孟多酯钠化合物的稳定性，提高其生物利用度，研究人员对头孢孟多酯钠化合物的多晶型及其药物组合物进行了大量研究，目前发表的专利文献报道包括CN201210284600.6、CN201010257886.X、CN201010199235.X、CN201310021764.4等。中国申请201210284600.6公开的头孢孟多酯钠的化合物不溶性微粒较多，杂质含量较多。公开号CN201010257886.X和CN201010199235.X都是制备成的水合物，但含有结晶水的物质往往在制剂过程中出现结晶水不稳定的缺陷，存在稳定性差的问题，如CN201010257886.X的长期试验和加速试验的稳定性显著下降，不能长期保存，存在安全隐患，不宜推广使用。因此，迫切需要提供一种稳定性更高、杂质含量少的头孢孟多酯钠化合物晶体，以满足时下需求。

发明内容

为了解决这些问题，本发明专利发明了一种头孢孟多酯钠化合物的新晶型，命名该新晶型为晶型Ⅴ。该新晶型的熔程为160-180℃，峰值在169±2℃，高于所有专利已经报道的晶型的熔点，这显著提高了产品的热稳定性。对新晶型产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态均未发生变化，因此，新晶型产品更利于长期保存。由于该新晶型稳定性较高，而其溶解度较低，溶出速率较小，所以可以根据该特性开发缓释制剂，以延长药物作用。同时，该化合物不溶性微粒少，纯度大于99％，杂质含量少，大大提高了头孢孟多酯钠使用的安全性。

本发明公开了一种新的头孢孟多酯钠晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.8±0.2，8.4±0.2，13.0±0.2，14.7±0.2，17.0±0.2，18.4±0.2，19.1±0.2，19.7±0.2，21.0±0.2，21.5±0.2，22.1±0.2，23.7±0.2，25.2±0.2，31.1±0.2度处有特征峰，如图1所示。

所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其DSC分析结果显示，在169±2℃有吸热峰，如图2所示。

所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其晶体外形如图3所示。

本发明所述的头孢孟多酯钠化合物晶体的制备方法：在10-30℃下，将头孢孟多酯钠固体加入良溶剂中，溶液浓度为0.5～1.0g/ml，搅拌使头孢孟多酯钠完全溶解；加入不良溶剂，加入完毕后将体系温度降至0～5℃；静置养晶4～72h；过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠新晶型产品。

所述良溶剂选自水、丙酸、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的一种或其几种的混合物。

所述不良溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、二氯甲烷、异丙醚或石油醚中的一种或其几种的混合物。

所述方法中不良溶剂的用量为良溶剂的体积的5～50倍。

所述方法中不良溶剂的滴加速率是每分钟滴加不良溶剂体积的0.2％～20％。

所述方法中溶液的降温速率为0.05～2℃/min。

所述方法中干燥条件是温度为10～35℃、常压的条件下进行3～12h。

所述方法具有以下有益效果：该方法通过控制溶液初始浓度和溶析-冷却分步结晶的新方法制备本发明所述的新晶型,定义为头孢孟多酯钠化合物晶型Ⅴ。利用该方法制备出的产品熔程在160-180℃，比目前市售产品和专利已经报道的产品均显著提高，因此热稳定性好，更利于长期保存；新晶型产品纯度高于99％、收率高于95％，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。同时，产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。

附图说明

图1：头孢孟多酯钠化合物的新晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射图；

图2：头孢孟多酯钠化合物的新晶型Ⅴ的DSC分析图；

图3：头孢孟多酯钠化合物的新晶型Ⅴ的显微镜照片。

具体实施方式

实施例1：

将干燥的头孢孟多酯钠固体2.50g加入5mL水与丙酸混合溶液中形成悬浮液，其中水与丙酸的体积比为3:2，在10℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以0.05ml/min的速度向溶液中滴加25mL丙酮，然后以0.05℃/min的速率降温至0℃，静置养晶4h，过滤并将得到的湿产品在10℃、常压条件下干燥3h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱如图1所示，其在衍射角2θ＝4.8，8.5，13.1，14.5，17.2，18.2，19.1，19.6，21.0，21.6，22.0，23.4，25.2，31.1度处有特征峰；新晶型产品的DSC如图2所示，其在169.25℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有更高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.4％,过程收率95.0％。

实施例2：

将干燥的头孢孟多酯钠固体2.00g加入3ml丙酸中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以20ml/min的速度向溶液中滴加100mL乙醇，然后以1℃/min的速率降温至2℃，静置养晶15h，过滤并将得到的湿产品在10℃、常压条件下干燥5h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.9，8.3，13.0，14.5，17.3，18.1，19.0，19.7，21.1，21.7，22.2，23.4，25.2，31.0度处有特征峰，DSC在169.20℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.1％,过程收率95.3％。

实施例3：

将干燥的头孢孟多酯钠固体2.00g加入2.5ml二甲基亚砜中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以20ml/min的速度向溶液中滴加100mL异丙醇，然后以1℃/min的速率降温至5℃，静置养晶5h，过滤并将得到的湿产品在10℃、常压条件下干燥3h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.7，8.2，13.1，14.4，17.2，18.2，19.1，19.6，21.2，21.7，22.1，23.3，25.2，31.0度处有特征峰，DSC在168.05℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.3％,过程收率95.2％。

实施例4：

将干燥的头孢孟多酯钠固体2.00g加入2mlN,N-二甲基甲酰胺中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以0.02ml/min的速度向溶液中滴加10mL异丁醇，然后以2℃/min的速率降温至0℃，静置养晶4h，过滤并将得到的湿产品在10℃、常压条件下干燥3h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.8，8.3，13.2，14.3，17.3，18.1，19.2，19.6，21.2，21.6，22.2，23.4，25.2，31.0度处有特征峰，DSC在169.35℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.0％,过程收率94.9％。

实施例5：

将干燥的头孢孟多酯钠固体7.00加入10mlN,N-二甲基甲酰胺中形成悬浮液，在20℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以10ml/min的速度向溶液中滴加100mL异丙醚，然后以0.5℃/min的速率降温至2℃，静置养晶72h，过滤并将得到的湿产品在35℃、常压条件下干燥10h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.9，8.2，13.3，14.2，17.4，18.2，19.4，19.6，21.2，21.7，22.3，23.4，25.2，31.2度处有特征峰，DSC在170.86℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.3％,过程收率95.1％。

实施例6：

将干燥的头孢孟多酯钠固体2.00g加入2ml丙酸中形成悬浮液，在25℃下搅拌该悬浮液，使固体全部溶解，恒定温度，以20ml/min的速度向溶液中滴加100mL乙腈，然后以2℃/min的速率降温至5℃，静置养晶48h，过滤并将得到的湿产品在35℃、常压条件下干燥12h得到头孢孟多酯钠新晶型产品。新晶型产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.8，8.3，13.2，14.2，17.4，18.1，19.3，19.6，21.2，21.6，22.3，23.3，25.4，31.2度处有特征峰，DSC在168.68℃处有特征吸热峰。该方法得到的新晶型产品其熔点高于所有专利已经报道的晶型的熔点，具有很高的热稳定性，长时间放置无降解变化，产品外观为粗棒状，产品纯度99.1％,过程收率95.4％。

本发明公开和提出的头孢孟多酯钠化合物晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种头孢孟多酯钠化合物的晶体，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.8±0.2，8.4±0.2，13.0±0.2，14.7±0.2，17.0±0.2，18.4±0.2，19.1±0.2，19.7±0.2，21.0±0.2，21.5±0.2，22.1±0.2，23.7±0.2，25.2±0.2，31.1±0.2度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其特征是在169±2℃处有DSC吸热峰。

3.如权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体的制备方法，其特征是：

在10-30℃下，将头孢孟多酯钠固体加入良溶剂中，溶液浓度为0.5～1.0g/ml，搅拌使头孢孟多酯钠完全溶解；加入不良溶剂，加入完毕后将体系温度降至0-5℃；静置养晶4～72h；过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠新晶型产品。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述良溶剂选自水、丙酸、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的一种或其几种的混合物。

5.如权利要求3所述的制备方法，其中所述不良溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、二氯甲烷、异丙醚或石油醚中的一种或其几种的混合物。

6.如权利要求3所述的制备方法，其中所述不良溶剂的用量为良溶剂的体积的5～50倍。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是不良溶剂的滴加速率是每分钟滴加不良溶剂总量的0.2％～20％。

8.如权利要求3所述的制备方法，其中降温速率为0.05～2℃/min。

9.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述干燥条件是温度为10～35℃、常压的条件下进行3～12h。

10.权利要求1的晶体定义为头孢孟多酯钠化合物晶型Ⅴ。