CN104610280A - 一种头孢噻吩酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢噻吩酸的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的对环境污染严重、反应温度高的问题，提供一种头孢噻吩酸的制备方法，该方法包括在有机碱存在的条件下，使2-噻吩乙酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺在-20℃～40℃的条件下进行反应，得到含有活性酯的溶液；再使含有活性酯的溶液与7-ACA在10℃～35℃的条件下进行缩合反应，得到头孢噻吩酸。本发明的方法具有反应条件温和，且不会使β-内酰胺化合物降解和对环境友好的效果，简化了工艺操作。

Description

一种头孢噻吩酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢噻吩酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢噻吩是合成头孢类抗生素的重要中间体原料，尤其是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠抗菌药物的重要中间体。而目前国内外头孢噻吩酸的合成方法主要采用以下两种方法来合成：一、通过是将7-ACA溶于碱性水相体系中，再在低温下，滴加噻吩乙酰氯反应，结晶，得到产物头孢噻吩酸；二、将7-ACA加入到有机溶剂中，加入硅烷化试剂进行保护使7-ACA溶于有机溶剂，然后再滴加噻吩乙酰氯反应，最后同样转相结晶得到产品头孢噻吩酸。如中国专利申请(公开号：CN101914105A)公开了一种头孢噻吩酸的制备方法，通过将原料7-ACA，在有机胺的助溶下，溶于有机溶剂中，溶解后，在-20～30℃下滴加噻吩乙酰氯，待反应物7-ACA小于1％时结束反应，调节pH为1-2，析出结晶，经洗涤、干燥后得头孢噻吩酸产品。但是，以上方法均采用噻吩乙酰氯为原料，由于其具有极强的刺激性气味，而且非常不稳定，易于变色降解，所以给工业化生产带来了一定的局限性。另一方面，虽然，噻吩乙酸相对于噻吩乙酰氯化学性质稳定性强，而且没有强烈刺激性气味，对环境比较友好；但是，采用噻吩乙酸和氨基母核7-ACA很难反应，一般需要在高温条件下进行脱水，并加入氯化剂三氯氧磷以助于反应的进行，然而，在高温条件下β-内酰胺化合物易于降解，且氯化剂三氯氧磷也是对环境非常不友好的危化物品。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种头孢噻吩酸的制备方法，解决的问题是实现反应条件温和，不会使β-内酰胺化合物降解，且对环境友好的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢噻吩酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱存在的条件下，使2-噻吩乙酸与式Ⅰ化合物在-20℃～40℃的条件下进行反应，得到含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液；
B、再使含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液与7-ACA在10℃～35℃的条件下进行缩合反应，得到头孢噻吩酸。
本发明头孢噻吩酸的制备方法，通过采用2-噻吩乙酸替换现有的噻吩乙酰氯，从而很好的解决了对环境污染严重和工艺生产不易操作的问题，但是，由于2-噻吩乙酸中的羧酸基的化学活性不够，在温和状态下很难与氨基发生酰化反应，而如果温度过高又会使7-ACA中的β-内酰胺降解而影响产物的收率和纯度问题。因此，为了解决该问题，本发明通过研究发现采用式Ⅰ化合物三氟乙酸琥珀酰亚胺为活化试剂，加入反应体系中从而使2-噻吩乙酸中的羧基活化，得到噻吩乙酸的琥珀酰亚胺的活性酯，而由于活性酯具有极强的反应活性，从而能够实现在非常温和的状态下即可与7-ACA中的氨基发生酰化反应。既解决了现有技术使用噻吩乙酰氯带来的生产操作不稳定和对环境不稳定的问题，也突破了2-噻吩乙酸不能直接作为酰化试剂的局限性，真正实现了一种可持续，对环境友好的化学工艺。同时，本发明的方法无需经过中间处理将活性酯分离出来，直接采用反应得到的含有活性酯的反应液即可，相当于采用“一锅法”合成，不仅简化了工艺操作，而且还避免了其它副反应的影响，能够有效的利用原料的反应活性，大大提高了收率，更有利于工业化生产。
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，作为优选，步骤A中所述有机碱选自吡啶、哌啶、二乙胺、吗啉和三乙胺中的一种或几种。通过加入有机碱有利于提高反应的效率，同时还能够减少副反应的产生，提高产物质量。作为进一步的优选，所述有机碱选自吗啡和/或三乙胺。
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，步骤A中所述2-噻吩乙酸与式Ⅰ化合物按照常规的摩尔当量进行反应即可。作为优选，步骤A中所述2-噻吩乙酸与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.0：1.0～3.0。
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应在有机溶剂中进行，且所述有机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂、DMF和DMSO中的一种或几种。一方面，采用上述有机溶剂能够使原料和反应生产的产物更好的溶解；另一方面，考虑到生产过程中溶剂的价格和可回收性，为了降低成本和提高可操作性。作为进一步的优选，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氧六环中的一种或几种。作为更进一步的优选，所述有机溶剂至少含有卤代烷烃。另外，对于有机溶剂中的用量并没有具体的限定，作为进一步的优选，所述有机溶剂的加入量与2-噻吩乙酸的重量比为8～12：1。
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应的温度为10℃～20℃。
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，作为优选，步骤B中所述缩合反应的温度为15℃～25℃。反应条件温和，无需在高温条件下反应即可，从而能够更有效的解决在高温条件下7-ACA中的β-内酰胺降解而影响产物收率和纯度问题，
在上述的头孢噻吩酸的制备方法中，作为优选，步骤B中所述7-ACA与2-噻吩乙酸的摩尔比为0.5～1.0：1.0。
本发明的头孢噻吩酸的制备方法，可以采用以下反应方程式来表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明头孢噻吩酸的制备方法，通过采用噻吩乙酸和7-ACA为原料，并通过加入三氟乙酸琥珀酰亚胺为活化试剂，使2-噻吩乙酸中的羧基活化，从而能够实现在非常温和的状态下即可与7-ACA中的氨基发生酰化反应，实现具有反应条件温和，且不会使β-内酰胺化合物降解和对环境友好的效果；同时，本发明的方法无需经过中间处理将活性酯分离出来，直接采用反应得到的含有活性酯的反应液即可，相当于采用“一锅法”合成，简化了工艺操作，能够有效利用原料的反应活性，大大提高了收率，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在2000mL的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂二氯甲烷600mL，再加入90mL三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯127g(0.6mol)，然后控制温度在15℃～20℃的条件下保温搅拌反应3小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配制好的含109g 7-ACA的1000mL二氯甲烷溶剂中，并控制温度在15℃～20℃的条件下进行缩合反应1小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的碳酸氢钠水溶液中，并调节pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在20℃～25℃下缓慢滴加10wt％的盐酸调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸153g，摩尔收率为96.3％。
实施例2
在2000mL的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂氯仿500mL和DMF100mL，再加入90mL三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯106g(0.5mol)，然后控制温度在10℃～20℃的条件下保温搅拌反应4小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将活性酯溶液缓慢滴加到预先配制好的含109g 7-ACA的1000mL氯仿溶剂中，并控制温度在35℃的条件下进行缩合反应1小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的碳酸氢钠水溶液中，并调节pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在20℃～25℃下缓慢滴加10wt％的盐酸调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸152g，摩尔收率为95.6％。
实施例3
在2000mL的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂乙二醇二甲醚600mL，再加入80mL吗啉和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯212g(1.0mol)，然后控制温度在10℃～15℃的条件下保温搅拌反应4.5小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配制好的含136g(0.5mol)7-ACA的1000mL乙二醇二甲醚溶剂中，并控制温度在15℃～25℃的条件下进行缩合反应1小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的碳酸氢钠水溶液中，并调节pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在20℃～25℃下缓慢滴加10wt％的盐酸调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸154g，摩尔收率为96.9％。
实施例4
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂二氧六环600mL，再加入75mL哌啶和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯159g(0.75mol)，然后控制温度在40℃的条件下保温搅拌反应2.0小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配制好的含68g(0.25mol)7-ACA的500mL二氧六环溶剂中，并控制温度在35℃的条件下进行缩合反应1.5小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加15wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，并调节体系的pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在22℃的条件下缓慢滴加15wt％的盐酸溶液调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶2.0小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸150g，摩尔收率为94.4％。
实施例5
在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂300mL的DMSO和300mL的二氯甲烷，再加入80mL吡啶和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯148g(0.7mol)，然后控制温度在-20℃～0℃的条件下保温搅拌反应4.0小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配制好的含272g(1.0mol)7-ACA的800mL二氯甲烷溶剂中，并控制温度在20℃的条件下进行缩合反应2.0小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加15wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，并调节体系的pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在20℃～22℃的条件下缓慢滴加15wt％的盐酸溶液调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶2.0小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸152g，摩尔收率为95.6％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (8)

1.一种头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱存在的条件下，使2-噻吩乙酸与式Ⅰ化合物在-20℃～40℃的条件下进行反应，得到含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液；
B、再使含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液与7-ACA在10℃～35℃的条件下进行缩合反应，得到头孢噻吩酸。
2.根据权利要求1所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱选自吡啶、哌啶、二乙胺、吗啉和三乙胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述2-噻吩乙酸与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.0：1.0～3.0。
4.根据权利要求1-3任意一项所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在有机溶剂中进行，且所述有机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂、DMF和DMSO中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氧六环中的一种或几种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应的温度为10℃～20℃。
7.根据权利要求1-3任意一项所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合反应的温度为15℃～25℃。
8.根据权利要求1-3任意一项所述头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述7-ACA与2-噻吩乙酸的摩尔比为0.5～1.0：1.0。
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