CN104230956A - 一种头孢西丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢西丁的制备方法,包括:向式(Ⅳ)结构的化合物水溶液中加有机溶剂A,再加N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐或其水溶液,过滤得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物;将中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中,加氯磺酰异氰酸酯反应,反应结束后水解;然后加乙酸乙酯,经过滤、萃取、脱色后盐析,过滤得中间体式(Ⅱ)结构的化合物;将中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入有机溶剂B中,加有机酸溶解,再加甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应结束后加入焦亚硫酸钠和醋酸中和,加水萃取,水相经酸析,过滤,得头孢西丁;本发明中去乙酰基头孢噻吩始终以钠盐或胺盐的形式存在,避免了低pH容易导致的缩合副反应,能够较好的控制产品质量和收率。
Description
本案为申请号为201210122034.9的专利申请的分案申请
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种头孢西丁的制备方法,属于药物化学合成技术领域。
背景技术
头孢西丁钠(Cefoxitin Sodium),化学名为:(6R,7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠,是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素,属于第二代头孢类抗生素。头孢西丁钠对革兰阴性菌有较强的抗菌作用,抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床上主要用于上述敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。
随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用甚至滥用,刺激了细菌产生β-内酰胺酶的能力,从而导致耐药性问题日趋严重。由于头孢西丁钠7α位的甲氧基存在,使其对β-内酰胺酶相对一般的头孢菌素具有相对较强的抵抗性,这一点也是头霉素类抗生素的共性。
头孢西丁酸,也称头孢西丁,是头孢西丁钠的自由酸形式,其化学结构如下:
目前公开文献报道头孢西丁的合成路线有很多,但实现工业化生产都存在一定的问题。例如:
1)美国专利文献US 4297488:以头霉素C为原料,通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基,然后经过脱保护基反应得到头孢西丁,该方法虽然路线简单,但是原料头霉素C发酵水平低,难以如头孢菌素C一样实现工业化生产,使得该路线成本过高。实际上目前市场上唯一工业化的头霉素母核只有7-MAC,全称为7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
2)WO2004083217:以头孢噻吩为原料,经甲氧化、水解和氨甲酰化而得到头孢西丁。该方法实用性强,是目前生产头孢西丁的首选方法。
3)欧洲专利文献EP 1748049:公布了以头孢噻吩为起始原料,一步制得头孢西丁的方法。该工艺除了最后一步结晶外,中间没有结晶纯化步骤,产品杂质基本无法控制,几乎不可能达到各国药典的质量标准。
4)中国专利文献CN101007812:以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为原料,经过酰化、水解、氨甲酰化反应得到产品。该文献中所述的“7-MAC”实际上是公认的7-MAC的自由酸形式,只能由7-MAC水解得到,意味着4位羧基必需先保护后脱保护,总体收率不占优势。
5)中国专利CN 101613361:以去乙酰7ACA为原料,经酰化、氨甲酰化,最后上甲氧基得到头孢西丁。该方法中去乙酰基头孢噻吩以酸的形式分离,pH过低,结晶时会部分形成头孢噻吩内酯,影响质量和收率。并且下一步与CSI反应时,在酸性和无水条件下形成头孢噻吩内酯的副反应更加严重,产品质量和收率难以保障。下面是该副反应的反应式:
现有经报道的文献都存在原料或工艺条件不适合放大生产,或者,产品质量和收率竞争力不足的问题。
发明内容
本发明针对现有工艺的不足,提供一种头孢西丁的制备方法。
术语解释:
半苄星盐:即该化合物为两分子的去乙酰基头孢噻吩酸与一分子的苄星(即N,N’-二苄基乙二胺)所组成;
DBED:N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的缩写,又称苄星二醋酸盐、醋酸苄星;
CSI:氯磺酰异氰酸酯的缩写;
本发明的技术方案如下:
一种头孢西丁的制备方法,合成路线如下:
式中,M+为Na+或Et3NH+;
包括如下步骤:
(1)向式(Ⅳ)结构的化合物水溶液中,加入有机溶剂A,控温10℃~50℃加入N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐(DBED)或N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的水溶液,中间体式(Ⅲ)结构的化合物析出,降温至0~10℃,过滤取沉淀,得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物;
有机溶剂A为:二氯甲烷、氯仿之一或任意比的组合;
(2)将步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中,控温-65℃~-20℃,加入氯磺酰异氰酸酯(CSI)进行氨甲酰化反应,然后加入水或者酸升温至-10℃~20℃进行水解;水解完成后加入乙酸乙酯,过滤去除苄星盐酸盐,滤液用氯化钠水溶液洗涤后,有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相,脱色后加氯化钠盐析,过滤取沉淀,得中间体式(Ⅱ)结构的化合物;
(3)将步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入有机溶剂B中,在-80~0℃的条件下,加入有机酸使其形成去甲氧基头孢西丁酸的过饱和溶液,然后控温-95~-70℃加入甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应;甲氧化反应结束后,加入焦亚硫酸钠和醋酸中和,加水萃取,水相经酸析,过滤取沉淀,得式(Ⅰ)化合物,即头孢西丁;
有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇之一或任意比的组合。
所述步骤(1)中式(Ⅳ)结构的化合物为去乙酰基头孢噻吩钠(M+为Na+)或去乙酰基头孢噻吩三乙胺盐(M+为Et3NH+)。其合成方法可参考本领域公开文献中的类似描述制得,如:由头孢噻吩钠在甲醇/水混合液中以氢氧化钠水解得到,然后减压蒸馏去除甲醇(参见美国专利文献US7662955);由头孢噻吩钠在乙酰酯酶催化水解后得到(参见中国专利文献CN101555252);由2-噻吩乙酰氯在三乙胺催化下与去乙酰基7-ACA反应(参见中国专利文献CN101914105A),然后浓缩去除有机溶剂。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中式(Ⅳ)结构的化合物与N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的反应摩尔比为1:(0.5~1)。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中的有机溶剂A为二氯甲烷或氯仿。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中氯磺酰异氰酸酯与中间体式(Ⅲ)结构的化合物摩尔比为(1~3):1。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中,水解反应用酸为盐酸或硫酸。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中的有机溶剂B为二氯甲烷或四氢呋喃,或者二氯甲烷、四氢呋喃与甲醇以任意比的组合;
根据本发明优选的,所述步骤(3)中,所述有机酸为甲酸、三氟乙酸、氟硼酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸之一或任意比的组合;优选的有机酸为甲磺酸或对甲基苯磺酸。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中,有机酸与中间体式(Ⅱ)结构的化合物的摩尔比为(1~2):1。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中,甲氧化反应温度为-95~-80℃,甲醇钠与中间体式(Ⅱ)结构的化合物摩尔比为(3~8):1;次氯酸叔丁酯与中间体式(Ⅱ)结构的化合物摩尔比为(1~3):1。
根据本发明,优选的方案之一,一种头孢西丁的制备方法,包括如下步骤:
(1)向含去乙酰基头孢噻吩钠100~120g的水溶液1000ml中加入200ml二氯甲烷(有机溶剂A),然后再控温20℃~40℃加入50~80g N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐与800ml水配成的溶液,中间体式(Ⅲ)结构的化合物析出,降温至0~10℃,过滤取沉淀,得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物;
(2)将步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到1000ml丙酮中,降温至-50℃~-20℃滴加氯磺酰异氰酸酯35~60ml,进行氨甲酰化反应;HPLC检测氨甲酰化反应完成后,加入198ml水,升温至-10~10℃进行水解;水解完成后加入乙酸乙酯1980ml,过滤去除苄星盐酸盐,滤液用氯化钠水溶液洗涤,分层,有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相,然后水相加入活性炭脱色,过滤,滤液加入200g的氯化钠盐析,中间体式(Ⅱ)结构的化合物析出,搅拌1小时过滤,得到中间体式(Ⅱ)结构的化合物;
(3)将步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入到680ml四氢呋喃中,降温至-50~-10℃,加入16.0~21.4ml甲磺酸,降温至-95~-80℃,然后加入160~220g 30wt%甲醇钠的甲醇溶液和24.25~30.75g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应完成后加入51g焦亚硫酸钠和61.5ml冰醋酸,然后加入活性炭脱色,再加入850ml水,用盐酸调节pH=2,降温至0~10℃,过滤取沉淀,得到式(Ⅰ)结构的化合物,即头孢西丁。
本发明的技术特点:
本发明步骤(1)中优选的有机溶剂能有效改善反应物的结晶过程。本发明步骤(2)中制备的中间体式(Ⅱ)结构的化合物为钠盐,钠盐的形式有利于在下一步的甲氧化反应前低温酸化溶解形成过饱和溶液。若是如CN 101613361中分离出来的是去甲氧基头孢西丁酸,则下一步使用时几乎不可能溶解,加入有机碱或硅烷化都无法解决这一问题,后续的甲氧化反应在非均相条件下基本不能进行。
本发明有益效果如下:
1、本发明中去乙酰基头孢噻吩以钠盐或胺盐的形式存在,避免了低pH容易导致的缩合副反应,克服了CN 101613361的弊端,能够较好的控制产品质量和收率,适应工业化生产。
2、本发明向式(Ⅳ)结构的化合物的水溶液中加入有机溶剂A,能有效改善结晶过程,使用乙酸乙酯或其他溶剂都难以避免式(Ⅲ)结构的化合物结晶析出时发泡严重的现象;
3、本发明中式(Ⅱ)结构的化合物为钠盐形式,克服了以酸的形式结晶后下一步使用时难以溶解的弊端,有利于产品溶解及进一步反应的进行。
4、本发明原料均为市场上惯常使用的物料,具有经济和三废易处理的优势,有效降低了头孢西丁酸合成的原料成本;并且综合收率高,产品质量容易控制,生产安全性高,适宜于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但本发明所保护范围不限于此。
实施例中所述去乙酰基头孢噻吩钠由头孢噻吩钠在乙酰酯酶催化水解后得到;头孢噻吩钠的制备方法按中国专利文献CN101555252(申请号200910027790.1)中实施例1制得的头孢噻吩酸用碳酸氢钠溶液溶解后得到;
次氯酸叔丁酯的制备方法参照《新型橡胶氯化剂的合成与表征》(李艳丽、石淑先等,北京化工大学学报,31(4):45~49)中的合成方法合成;
N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐购自上海国药集团试剂公司,氯磺酰异氰酸酯购自上海邦成化工公司,甲磺酸购自上海国药集团试剂公司。
实施例1
一种头孢西丁的制备方法,包括如下步骤:
(1)向式(Ⅳ)结构的化合物的水溶液1000ml(含去乙酰基头孢噻吩钠110g)中加入200ml二氯甲烷(有机溶剂A),然后再控温30℃加入56g N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐与800ml水配成的溶液,中间体式(Ⅲ)结构的化合物析出,降温至0~10℃搅拌2小时;过滤取沉淀,依次用水和二氯甲烷洗涤产品,真空干燥得到132g中间体式(Ⅲ)结构的化合物,收率95.2%;
经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,1H,J=8.4Hz,CONH),7.31-7.44(m,6H),6.92-6.96(m,2H,thiophene-H),7.73(br,2H,CONH2),5.53-5.56(dd,1H),4.95(d,1H,J=4.8),4.06-4.23(abd,2H,J=12.8Hz),3.92(s,2H),3.80(s,2H),3.39-3.54(abd,2H,J=18.0Hz),2.91(s,2H)。
(2)将步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到1000ml丙酮中,降温至-40℃滴加氯磺酰异氰酸酯61ml,进行氨甲酰化反应;HPLC检测氨甲酰化反应完成后,加入198ml水,升温至-10℃进行水解反应;水解完成后加入乙酸乙酯1980ml,过滤去除苄星盐酸盐。滤液用氯化钠水溶液洗涤,分层。有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相。水相加入活性炭脱色,过滤,滤液加入200g的氯化钠盐析,中间体式(Ⅱ)结构的化合物析出,搅拌1小时;过滤取沉淀,然后用450ml丙酮和100ml纯化水的混合液洗涤产品,真空干燥得到102.3g中间体式(Ⅱ)结构的化合物,收率87.7%;
经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,1H,J=8.4Hz,CONH),7.34-7.36(m,1H,thiophene-H),,6.92-6.96(m,2H,thiophene-H),6.53(br,2H,CONH2),5.49(dd,1H,J=4.8,8.4Hz,lactom ring NCOCH-),4.95(d,1H,J=4.8Hz lactam ring-CHNS),4.74-4.88(abd,2H,J=12.0Hz),3.76-3.77(d,2H,J=2.4Hz),3.20-3.46(abd,2H,J=17.2Hz)。
(3)将步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入到680ml四氢呋喃(有机溶剂B)中,降温至-25℃,缓慢加入17.4ml甲磺酸;继续降温至-80℃,然后加入180g 30wt%甲醇钠的甲醇溶液和27.95g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应完成后加入51g焦亚硫酸钠和61.5ml冰醋酸,然后加入活性炭脱色,再加入850ml水,用盐酸调节pH=2,式(Ⅰ)结构的化合物析出,降温至0~10℃搅拌1小时;过滤取沉淀,用175ml纯化水和34ml四氢呋喃的混合液洗涤产品。真空干燥得到85.6g式(Ⅰ)结构的化合物,即头孢西丁,收率82.1%;
经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(S,1H,CONH),7.36-7.37(m,1H,thiophene-H),6.95-6.97(m,2H,thiophene-H),6.59(br,2H,CONH2),5.15(s,1H,lactam ring-H),4.82(abd,1H,J=12.8Hz),4.60(abd,1H,J=12.8Hz),3.80-3.86(m,2H),3.54(abd,1H,J=18.0Hz),3.38(s,3H,OCH3),3.30(abd,1H,J=18.0Hz)。
实施例2
如实施例1所述的头孢西丁的制备方法,不同之处在于:
步骤(1)中所述的有机溶剂A为氯仿,制得128.5g中间体式(Ⅲ)结构的化合物,收率94.9%。
中间体式(Ⅲ)结构的化合物经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果同实施例1。
实施例3
如实施例1所述的头孢西丁的制备方法,不同之处在于:
步骤(2)中将80g按照实施例1步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到600ml四氢呋喃中,降温至-50℃滴加氯磺酰异氰酸酯39ml,进行氨甲酰化反应;HPLC检测氨甲酰化反应完成后,加入120ml 5wt%盐酸,升温至10℃进行水解反应;水解完成后加入乙酸乙酯1200ml,然后过滤去除苄星盐酸盐。滤液用氯化钠水溶液洗涤,分层。有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相。水相加入活性炭脱色,过滤,滤液加入120g的氯化钠盐析,中间体式(Ⅱ)结构的化合物析出,搅拌1小时;过滤取沉淀,用300ml丙酮和50ml纯化水的混合液洗涤产品,真空干燥得到58.5g中间体式(Ⅱ)结构的化合物,收率82.7%;
中间体式(Ⅱ)结构的化合物经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果同实施例1。
实施例4
如实施例1所述的头孢西丁的制备方法,不同之处在于:
步骤(3)中,将60g按照实施例1步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入到900ml二氯甲烷与200ml甲醇的混合溶液中,降温至-40℃加入对甲基苯磺酸18.5ml,降温至-85℃,然后加入130g 30wt%甲醇钠的甲醇溶液和23.2g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应完成后加入30g焦亚硫酸钠和36ml冰醋酸,然后加入500ml水,调节体系pH值6~7,静置分层。水相加入8g活性炭搅拌脱色20分钟,过滤,用水300ml洗涤,合并滤液,用10wt%的盐酸调节料液至pH=2,式(Ⅰ)结构的化合物析出,降温至0~5℃搅拌1小时;过滤取沉淀,用200ml纯化水和12ml乙酸乙酯的混合液洗涤产品,经真空干燥得到51.7g式(Ⅰ)结构的化合物,即头孢西丁,收率84.6%。
头孢西丁经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果同实施例1。
实施例5
如实施例4所述的头孢西丁的制备方法,不同之处在于:
将60g按照实施例3步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入到600ml二氯甲烷、80ml四氢呋喃与100ml甲醇的混合溶液中,降温至-15℃加入11.0ml甲磺酸,降温至-85℃,然后加入140g 30wt%甲醇钠的甲醇溶液和24.5g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应完成后加入30g焦亚硫酸钠和36ml冰醋酸,然后加入500ml水,调节体系pH值6~7,静置分层。水相加入8g活性炭搅拌脱色20分钟,过滤,用水300ml洗涤,合并滤液,用10wt%的盐酸调节料液至pH=2,式(Ⅰ)结构的化合物析出,降温至0~5℃搅拌1小时;过滤取沉淀,用200ml纯化水和12ml乙酸乙酯的混合液洗涤产品,经真空干燥得到50.9g式(Ⅰ)结构的化合物,即头孢西丁,收率83.3%。
头孢西丁经1H NMR(400MHz,CDCl3)检测,结果同实施例1。
Claims (8)
1.一种头孢西丁的制备方法,其特征在于,合成路线如下:
式中,M+为Na+或Et3NH+,DBED为N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐,CSI为氯磺酰异氰酸酯;
包括如下步骤:
(1)向式(Ⅳ)结构的化合物水溶液中,加入有机溶剂A,控温10℃~50℃加入N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐或N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的水溶液,中间体式(Ⅲ)结构的化合物析出,降温至0~10℃,过滤得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物;
有机溶剂A为:二氯甲烷、氯仿之一或任意比的组合;
(2)将步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中,控温-65℃~-20℃,加入氯磺酰异氰酸酯进行氨甲酰化反应,然后加入水或者酸升温至-10℃~20℃进行水解;水解完成后加入乙酸乙酯,过滤去除苄星盐酸盐,滤液用氯化钠水溶液洗涤后,有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相,脱色后加氯化钠盐析,过滤取沉淀,得中间体式(Ⅱ)结构的化合物;
(3)将步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入有机溶剂B中,在-80~0℃的条件下,加入有机酸使其形成去甲氧基头孢西丁酸的过饱和溶液,然后控温-95~-80℃加入甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应;甲氧化反应结束后,加入焦亚硫酸钠和醋酸中和,加水萃取,水相经酸析,过滤取沉淀,得式(Ⅰ)化合物,即头孢西丁;
有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇之一或任意比的组合。
所述步骤(1)中式(Ⅳ)结构的化合物为去乙酰基头孢噻吩钠或去乙酰基头孢噻吩三乙胺盐;
所述步骤(1)中式(Ⅳ)结构的化合物与N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐的反应摩尔比为1:(0.5~1);
所述步骤(2)中氯磺酰异氰酸酯与中间体式(Ⅲ)结构的化合物摩尔比为(1~3):1;
所述步骤(3)中,有机酸与中间体式(Ⅱ)结构的化合物的摩尔比为(1~2):1;
所述步骤(3)中,甲醇钠与中间体式(Ⅱ)结构的化合物摩尔比为(3~8):1;次氯酸叔丁酯与中间体式(Ⅱ)结构的化合物摩尔比为(1~3):1。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的有机溶剂A为:二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的酸为盐酸或硫酸。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,有机酸的加入温度为-80~0℃。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,有机溶剂B为二氯甲烷或四氢呋喃,或者二氯甲烷、四氢呋喃与甲醇以任意比的组合。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,有机酸为甲酸、三氟乙酸、氟硼酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸之一或任意比的组合。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,有机酸为甲磺酸或对甲基苯磺酸。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)向含去乙酰基头孢噻吩钠100~120g的水溶液1000ml中加入200ml二氯甲烷,然后再控温20℃~40℃加入50~80g N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐与800ml水配成的溶液,中间体式(Ⅲ)结构的化合物析出,降温至0~10℃,过滤取沉淀,得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物;
(2)将步骤(1)制得的中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到1000ml丙酮中,降温至-50℃~-20℃滴加氯磺酰异氰酸酯35~60ml,进行氨甲酰化反应;HPLC检测氨甲酰化反应完成后,加入198ml水,升温至-10~10℃进行水解;水解完成后加入乙酸乙酯1980ml,过滤去除苄星盐酸盐,滤液用氯化钠水溶液洗涤,分层,有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相,然后水相加入活性炭脱色,过滤,滤液加入200g的氯化钠盐析,中间体式(Ⅱ)结构的化合物析出,搅拌1小时过滤,得到中间体式(Ⅱ)结构的化合物;
(3)将步骤(2)制得的中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入到680ml四氢呋喃中,降温至-50~-10℃,加入16.0~21.4ml甲磺酸,降温至-95~-80℃,然后加入160~220g30wt%甲醇钠的甲醇溶液和24.25~30.75g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应,反应完成后加入51g焦亚硫酸钠和61.5ml冰醋酸,然后加入活性炭脱色,再加入850ml水,用盐酸调节pH=2,降温至0~10℃,过滤取沉淀,得到式(Ⅰ)结构的化合物,即头孢西丁。
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