CN114805393A - 一种头孢丙烯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢丙烯的制备方法，包括以下步骤：以7‑苯基乙酰氨基‑3‑氯甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，在适宜的溶剂和碱性催化剂下与乙醛发生反应生成中间体1：7‑苯基乙酰氨基‑3‑丙烯基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸对甲氧基苄酯，然后用适宜试剂脱去4‑位上的保护基，再在催化剂的作用下，脱去7‑位上的保护基，得到中间体2：7‑氨基‑3‑丙烯基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，最后与左旋对羟基苯甘氨酸反应生成头孢丙烯。本发明反应路线均较简单，不涉及苛刻化学反应条件的反应，不涉及高危化学反应工艺，适合进行工业化生产。

Description

一种头孢丙烯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢丙烯的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

头孢丙烯（Cefprozil）是美国百时美施贵（Bristol-Myers-Squib）公司研制的第二代头孢菌素类口服抗生素，是一高效、低毒、耐酶的广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌的抗菌活性强．其中对革兰氏阳性菌抗菌活性突出。临床用于轻、中度感染。

头孢丙烯是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，阻碍细菌细胞壁的合成，从而导致细菌的溶解死亡。本品的抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定，其生物利用度高，在组织内维持有效血药浓度时间长，胃肠道吸收完全。

头孢丙烯的化学名为：（6R，7R）-3-丙烯基-7-［（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羟酸-水合物，分子式：C₁₈H₁₉N₃O₅S•H₂O，分子量：407.44，结构式为：

根据合成头孢丙烯关键中间体7-APCA的不同方法，头孢丙烯的制备工艺有：7-ACA法、GCLE法和GCLH法，具体路线如下：

左旋对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法如下：

三条路线的实质均为：上保护基、上3-丙烯基、脱保护基，最后与左旋对羟基苯甘氨酸甲酯反应生成头孢丙烯。特别是在进行酰胺反应生成头孢丙烯时，要先对左旋对羟基苯甘氨酸进行酯化反应，需使用大量易燃有毒的有机溶剂：甲醇，给实际工艺带来操作的危险性。

发明内容

本发明公开了一种头孢丙烯的新工艺方法，通过采用“一锅法”工艺，对头孢丙烯的合成工艺进行了优化，使该工艺更适合规模化的工业生产。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种头孢丙烯的制备方法，包括以下步骤：

（1）以7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，在适宜的溶剂和催化剂下与乙醛发生反应，在醇类溶剂中析晶得到中间体1；

（2）将中间体1用适宜试剂处理，脱去4位上的保护基，再在催化剂的作用下，脱去7位保护基，在适宜的酸碱度下析晶得到中间体2；

（3）最后中间体2与左旋对羟基苯甘氨酸在适宜的溶剂和催化剂的作用下反应生成头孢丙烯。

反应过程为：

通过采用上述技术方案，通过简单的三步工艺制备得到头孢丙烯，制备方法简单，原料易得。

进一步地，第一步反应中所述溶剂为：丙酮、二氯甲烷或者两者的混合物；溶剂的用量为：有机溶剂:起始原料=4-6倍（体积/质量）；

所述的催化剂为：碘化钠和三苯基膦；催化剂的用量为：催化剂:起始原料=1.0:1.0-1.2:1.0倍（摩尔比）；所述的乙醛的用量为：乙醛：起始原料=10:1（摩尔比）；所述的析晶溶剂为:甲醇、乙醇或异丙醇中的一种与水的混合物；混合物中有机溶剂与水的比例为：5:1；所述的析晶温度为：0-5℃，析晶时间为：0.5-2小时；

第二步反应中所述溶剂为：苯酚；用量为：苯酚：中间体1=5:1（V/M）；所述的催化剂为：PGA-450；催化剂用量为：PGA-450：中间体1=0.25:1-0.5:1；所述的脱去7位保护基的反应时间为：2-4小时；所述的适宜酸碱度为：pH值4-5；所述的析晶温度为：0-5℃，析晶时间为：0.5-2小时；

第三步反应中所述溶剂为：：N,N-二甲基甲酰胺；溶剂的用量为：溶剂：中间体2=6:1-10:1（V/M）;所述的催化剂为：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）；催化剂用量为：催化剂：中间体2=1.1:1-1.2:1（摩尔比）;所述的左旋对羟基苯甘氨酸的用量为：左旋对羟基苯甘氨酸：中间体2=1.1:1-1.2:1（摩尔比）;所述的反应温度为：25-35℃，反应时间为3-5小时。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

本发明反应路线步骤较少，反应条件温和，不涉及苛刻条件的反应，不涉及高压危险工艺，适合工业化生产；同时，各步骤转化率高，质量稳定可靠；另外，本发明的原材料价格低廉，成本较低；最后，由于合成条件温和，产生副产物少，所得产品纯度较高，符合药用生产的要求。

附图说明

图1是本发明实施例1的头孢丙烯的¹HNMR图谱；

图2是本发明实施例1的头孢丙烯的¹³CNMR图谱；

图3是本发明实施例1的头孢丙烯的MS图谱。

具体实施方式

下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

（1）7-苯基乙酰氨基-3-丙烯基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯（中间体1）的合成

2000ml三口瓶中加入600ml丙酮、100g（0.195mol）GCLE、30.8g（0.205mol）碘化钠、59.3g（0.226mol）三苯基膦，室温搅拌1小时，滴加90.7g（2.05mol）乙醛与600ml二氯甲烷的混合溶液，反应结束，冷却至15±5℃，滴加1N氢氧化钠溶液200ml，搅拌0.5小时，将反应物倒入0.1N盐酸600ml中，用二氯甲烷600ml萃取，有机层水洗（800ml），减压浓缩溶剂，残留物加入甲醇1500ml和300ml水于0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，用20%含水甲醇溶液漂洗，真空干燥，得74g类白色固体，收率：75.2%。

（2）7-氨基-3-((Z／E)-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸（中间体2）的合成

74g（0.15mol）中间体1与370ml苯酚搅拌加热至50℃左右反应3小时，冷却至0-10℃，加入740ml乙酸乙酯，加入1.8%碳酸氢钠溶液1200ml萃取，碱水层加入27.8gPGA-450，升温至30-35℃，反应过程中用10%碳酸钠溶液调节pH值使保持7.5-8.0，反应结束，过滤，滤液冷却至0-5℃，用4N盐酸调节pH值=4.0，析出固体，分别用250ml的水和250ml的丙酮漂洗，真空干燥，得33.2g，收率：92.2%。

（3）头孢丙烯的合成

于500ml三口瓶中依次加入275ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），27.55g（0.165mol）左旋对羟基苯甘氨酸，27.80g（0.275mol）三乙胺，HBTU62.5g（0.165mol），室温搅拌10分钟，再加入33.0g（0.137mol）中间体2，同温度下反应3小时，将反应物倒入1100ml冰水中，用5%稀盐酸调节pH值=7，析出固体，过滤，分别用水和乙醇漂洗，过滤，真空干燥，得类白色固体：48.2g，收率：86.1%。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种头孢丙烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，

步骤1：以7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯为起始原料，在适宜的溶剂和催化剂下与乙醛发生反应，在醇类溶剂中析晶得到中间体1；步骤2：将中间体1用适宜试剂处理，脱去4位上的保护基，再在催化剂的作用下，脱去7位保护基，在适宜的酸碱度下析晶得到中间体2；步骤3：最后中间体2与左旋对羟基苯甘氨酸在适宜的溶剂和催化剂的作用下反应生成头孢丙烯。

2.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的适宜溶剂为：丙酮、二氯甲烷或者两者的混合物；溶剂的用量为：有机溶剂:起始原料=4-6倍体积/质量。

3.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的催化剂为：碘化钠和三苯基膦；催化剂的用量为：催化剂与起始原料摩尔比=1.0:1.0-1.2:1.0倍。

4.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的乙醛的用量为：乙醛与起始原料摩尔比=10:1。

5.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中所述的催化剂为：PGA-450；催化剂用量为：PGA-450与中间体1质量比=0.25:1-0.5:1。

6.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中所述的适宜酸碱度为：pH值4-5。

7.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中所述的催化剂为：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）；催化剂用量为：催化剂与中间体2摩尔比=1.1:1-1.2:1。

8.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中所述的左旋对羟基苯甘氨酸的用量为：左旋对羟基苯甘氨酸与中间体2摩尔比=1.1:1-1.2:1。

9.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中所述的反应温度为：25-35℃，反应时间为3-5小时。

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