CN105131017B - 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗生素合成技术领域，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其由包括如下步骤：1)7‑ACA在含有四级铵盐的溶液中，在‑5‑5℃下与氢氧化钠反应生成7‑DACA；2)含有7‑DACA、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵的溶液，于0‑10℃加入(头孢卡品酯侧链酸,化合物5)于‑15‑0℃下与甲基磺酰氯反应的溶液反应，得到化合物(4)；化合物4与氯磺酸异氰酸酯反应得到化合物(3)；进一步与特戊酸碘甲酯反应得到化合物(2)；化合物(2)在盐酸甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯(化合物1)。

Description

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
技术领域
本发明属于抗生素合成技术领域，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
背景技术
头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997年以Flomox的商品名首次上市，是第3代可口服头孢类抗生素，其对好氧G+菌的抗菌性与头孢替安、头孢克洛相同；对肺炎链球菌的活性优于头孢克洛,与头孢托仑相当；对耐青基素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢托仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性。
盐酸头孢卡品酯，化学名为：(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，目前为止，有较多的合成方法，但均有一定程度的不足。
US4731361最早公开了头孢卡品酯化合物及其制备方法。该专利记载的头孢卡品酯的制备方法是以化合物A和化合物B为原料进行缩合反应，得到中间体C，中间体C再在三氟乙酸作用下，脱去氨基保护基，得到游离的头孢卡品酯。
该方法起始原料化合物B需要多步反应才能制得，导致制备化合物B的成本较高，同时脱氨基保护基Boc的反应中使用三氟乙酸，由三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱去氨基保护基的同时，会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，使产品的质量受到影响。
文献(Ishikura K.et al.The Joural Of Antibiotics.1994，466-476)所报道的头孢卡品酯的合成路线中，以7-氨基头孢菌烷酸(7-ACA)为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4- 位羧基成酯得到化合物2，2再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应得到化合物3，3水解得到关键中间体头孢卡品4，4在K2CO3作用下以钾盐的形式与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯得II，II用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯Ia。
该路线中关键中间体头孢卡品4为游离酸形式，这种游离酸形式在以碳酸钾成盐进行酯化时收率可低至51％，碳酸钾可对主环母核产生破坏作用。
此外还有WO2008155615等，通过分析诸多路线，影响盐酸头孢卡品酯收率和质量的主要因素有如下：
7-DACA在国内的生产厂家比较少且质量不稳定，7-DACA容易形成内盐,因此在有机溶剂中溶解性较差,很难参与化学反应,同时7-DACA对碱和热都不稳定,在pH大于9或温度超过40℃时,就会分解，且3-位羟甲基的羟基与4-位羧基脱水形成内酯，甚至发生主环3-4位双键迁移等一系列副反应，从而影响其收率和质量。
头孢卡品酸在公开的文献中该中间体多以游离酸或其无机盐(常为钠盐、钾盐)的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差。
氨基脱保护反应，多使用三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，在实际操作中，由于三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱去氨基保护基的同时，会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，使产品的质量 受到影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一条新的、供原料廉价易得、合成方法简单、条件温和，安全环保的盐酸头孢卡品酯制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种头孢卡品酯的制备方法：其包括如下步骤：
1)7-ACA(化合物7)在含有四级铵盐的溶液中，在-5-5℃下与氢氧化钠反应生成7-DACA(化合物6)；
2)含有7-DACA(化合物6)、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵的溶液，于0-10℃加入(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)(头孢卡品酯侧链酸,化合物5)于-15-0℃下与甲基磺酰氯反应的溶液反应，得到7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)；
3)7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)与氯磺酸异氰酸酯反应得到(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐(化合物3)；
4)(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐(化合物3)与特戊酸碘甲酯反应得到(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)；
5)(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)在盐酸甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯(化合物1)。
本发明的合成路线如下：
发明人经过大量的试验，发现步骤1)的反应中加入四级铵盐，如四正丁基硫酸氢铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、氯化三正辛基甲基铵或氯化苄基三甲基铵，可以降低头孢母核对氢氧化钠的敏感度，减少内酯杂质的产生，提高水解反应的收率。其用量为催化量，而非化学计量。
优选地，上述所述的四级铵盐优选为四正丁基氯化铵，其用量为7-ACA质量的5％-15％，用量超过20％，其纯度和收率未明显提高。
在步骤2)中，由于7-DACA以内盐形式存在，在有机溶剂中溶解性较差,即使在二异丙胺存在下，于-15-0℃，甚至升至室温，搅拌全部溶解约用90～120分钟，混悬物很难参与化学反应，四级铵盐、尤其是苯基三乙基氯化铵的加入，提高了7-DACA的溶解速度，减少了能耗，同时二异丙胺的存在，避免了3-位羟甲基的羟基与4-位羧基脱水形成内酯，从而提高了收率和质量。优选地，上述所述的苯基三乙基氯化铵的用量为7-DACA质量的10％-15％。
步骤3)氯磺酸异氰酸酯与化合物(4)的反应是一个放热反应，低温有利于反应向正向进行，同时反应需在一定温度下进行，温度过低反应缓慢甚至停滞，优选地当反应 温度控制在-15～-10℃时，产物收率可达到最优值，而在此基础上降低温度，同样反应时间内收率有明显的下降，同样当温度升高时，由于副产物的增多，收率呈下降趋势，室温下所得收率小于30％。
同时，为克服无机强碱对头孢烯羧酸母核主环的开环破坏作用，以及进步得到符合后续反应的原料，且对下步酯化反应的影响最小，发明人制备得到了(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐，即化合物(3)；避免母核修饰过程中羧基参与反应，具有副产物少、收率高等优点。
进一步详细的说明本发明的技术方案：
一种头孢卡品酯的制备方法：其包括如下步骤：
1)称取7-ACA(化合物7)，加入甲醇和水，于-5-5℃下加入四级铵盐搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1.0小时，然后加盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得7-DACA(化合物6)；
2)向反应器中加入(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)(头孢卡品酯侧链酸，化合物5)，加二氯甲烷搅拌至溶解，于-15-0℃下加入三乙胺，搅拌后加入甲基磺酰氯，维持温度-15-0℃，搅拌反应1h后，有白色絮状沉淀生成，停止反应，滤去白色沉淀，得微黄色液体，置于-15-0℃；
7-DACA于反应器中，加入甲醇、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵搅拌溶解后冷却至0-10℃，将上步反应所得溶液加入，保持溶液温度0-10℃，搅拌反应1-2h，自然升至室温，滤去沉淀，加水稀释，用20％盐酸调节溶液pH至3-4，去掉水层，有机层水洗后减压蒸除溶剂，得微黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得类白色粉末状固体7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)；
3)7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)溶于无水乙酸乙酯中，加入二异丙胺，-15～-10℃下缓慢滴加含氯磺酸异氰酸酯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后控制温度揽拌反应2h，再加入二异丙胺的水溶液，搅拌反应，析出固体，即为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐(化合物3)；
4)(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐(化合物3)和部分碳酸 钾加DMF溶解，冷却到-15℃左右，滴加特戊酸碘甲酯的DMF溶液，保持-15℃，搅拌30min后，补加碳酸钾，继续搅拌30min后，加入10mL 10％磷酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)；
5)(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)加甲醇溶解，室温搅拌下加入2N HCl甲醇溶液(2N HCl：甲醇＝1:2)，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体，即为盐酸头孢卡品酯。
本发明的有益效果：
步骤1)7-ACA水解制备7-DACA时，减少了杂质内酯化合物的生成，提高了收率和纯度；步骤2)的反应时加入苯基三乙基氯化铵，提高了反应物7-DACA在甲醇中的溶解度，减少了溶解时间，同时反应温度也较温度，进一步节约了能源；制备头孢卡品酸二异丙胺盐，避免了无机强碱对头孢烯羧酸母核主环的开环破坏作用，整个制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易、成品总收率高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1:7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-DACA，化合物6)的合成
称取7-ACA 27.2g(0.1mol)，加入50mL甲醇和50mL水，于-5-5℃下加入3.0g四正丁基氯化铵搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液105mL，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1小时，然后加30％的盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体20.7g，收率90.1％，HPLC纯度分析97.35％(面积归一化法)，内酯杂质0.33％。
实施例2:7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-DACA，化合物6)的合成
称取7-ACA 27.2g(0.1mol)，加入50mL甲醇和50mL水，于-5-5℃下加入1.5g四正丁基氯化铵搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液105mL，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1小时，然后加30％的盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体19.6g，收率85.2％，HPLC纯度分析95.58％(面积归一化法)，内酯杂质0.56％。
实施例3:7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-DACA，化合物6)的合成
称取7-ACA 27.2g(0.1mol)，加入50mL甲醇和50mL水，于-5-5℃下加入1.5g氯化苄基三甲基铵搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液105mL，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1小时，然后加30％的盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体18.6g，收率80.5％，HPLC纯度分析93.8％(面积归一化法)，内酯杂质0.88％。
实施例4：7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)
向反应器中加入29.8g(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)(头孢卡品酯侧链酸，化合物5)，加500mL二氯甲烷搅拌至溶解，于-15-0℃下加入三乙胺11.6g(115mmol)，搅拌0.5h后，加入甲基磺酰氯13.2g(115mmol)，搅拌反应1h后，有白色絮状沉淀生成，停止反应，滤去白色沉淀，得微黄色液体，置于-15-0℃；
取23.0g(100mmol)7-DACA于反应器中，加入甲醇500mL、二异丙胺30.4g(300mmol)，加入2.7g苯基三乙基氯化铵搅拌5-10分钟溶解，冷却至0-10℃，将上述所得微黄色液体加入，保持溶液温度0-10℃，搅拌反应1-2h，自然升至室温，滤去沉淀，加500mL水，用20％盐酸调节溶液pH至3-4，去掉水层，有机层水洗两次后减压蒸除溶剂，得微黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得类白色粉末状固体48.9g，收率95.8％，HPLC纯度97.85％(面积归一化法)，熔点171.1-172.3℃。
实施例5：(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐(化合物3)的制备
7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸51.1g(0.1mol)溶于20ml无水乙酸乙酯中，加入二异丙胺22g(0.22mol)，-15～-10℃下缓慢滴加含氯磺酸异氰酸酯28.3g(0.2mol)，滴加完毕后控制此温度搅拌反应2h，再加入二 异丙胺40g(0.4mol)的水溶液100mL，搅拌反应，析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状固体57.9g，收率88.5％，熔点217.5-219.3℃，HPLC纯度98.25％(面积归一化法，流动相：甲醇：水＝80：20；流速:l.0mL.min-1；检测波长：254nm；C-18柱)。
实施例6：(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)的合成
取7.5g(11.5mmol)(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐(化合物3)，加50mL DMF，冷却到-20℃左右，加入0.83g(6mmol)碳酸钾和3.15g(13mmol)特戊酸碘甲酯(POMI)的10mL的DMF溶液，保持-20℃左右，搅拌30min后，补加1.6g(12mmol)碳酸氢钠，继续搅拌30min后，加入100mL 10％磷酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得固体57.3g，收率74.6％。
实施例7：盐酸头孢卡品酯(化合物1)的制备
6.7g(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯(化合物2)加50mL甲醇溶解，室温搅拌下加入200mL2N HCl甲醇溶液(2NHCl：甲醇＝1:1)，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体5.67g，收率为91.2％，HPLC纯度99.7％。
对比实施例1：7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-DACA，化合物6)的合成
称取7-ACA 27.2g(0.1mol)，加入50mL甲醇和50mL水，于-5-5℃下搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液105mL，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1小时，然后加30％的盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体14.3g，收率62.2％，HPLC纯度分析84.3％(面积归一化法)，内酯杂质9.77％。
对比实施例2：7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物4)
CN 101747344报道的方法：A、母核的配制；甲醇34.8克，加入7-DACA15克，在0～5℃下滴加三乙胺14.5克约用10～15分钟，在此温度下搅拌全部溶解约用90～120分钟。溶清后降至0℃以下备用。B、侧链酸配制：干燥釜中加入乙酸乙酯187克、头孢卡品酯侧链酸((Z)-2-(2-羰叔丁氧基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)23.3克，降温至0℃，在此温度下 滴加甲磺酰氯10.3克，于-5～0℃滴加吡啶9.14克。控温反应2小时，1.5小时取样侧链酸残留小于3％为反应终点。降温至-10℃准备滴加。
将B侧链酸酰氯溶液加入已经准备好的A水解料溶液中，滴加过程控在-5～0℃，约用时30分钟完毕后，控温0～5℃反应2～4小时，反应完全后，有机相减压浓缩至干，加入丙酮20克和水600克，温度控在30～35℃酸化至pH＝5.0，降温10℃缓慢酸化出结晶，加入20％的乙酸钠溶清，搅拌过滤，滤液再次酸化，析出结晶后过滤烘干得羰叔丁基头孢卡品酸。
文献未报道收率，发明人经多次重复验证，在母核的配制溶解过程中，上述方法经过长时间虽然溶解，但较浑浊，实际收率只有70％左右，且杂质较多。

Claims (3)

1.一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
1）7-ACA，加入甲醇和水，于-5-5℃下加入四级铵盐搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5-1.0小时，然后加盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得7-DACA；
2）(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)加二氯甲烷搅拌至溶解，于-15-0℃下加入三乙胺，搅拌后加入甲基磺酰氯，维持温度-15-0℃，搅拌反应1 h后，停止反应，得微黄色液体，置于-15-0℃；
7-DACA加入甲醇、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵搅拌溶解后冷却至0-10℃，将上述所得微黄色液体加入，保持溶液温度0-10℃，搅拌反应1-2h，自然升至室温，加水稀释，用盐酸调节溶液pH至3-4，去掉水层，有机层水洗后减压蒸除溶剂，得微黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得类白色粉末状固体7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
3）7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸溶于无水乙酸乙酯中，加入二异丙胺，缓慢滴加含氯磺酸异氰酸酯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后控制温度搅拌反应2h，再加入二异丙胺的水溶液，搅拌反应，析出固体，即为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐；
4）(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二异丙胺盐和碳酸钾加DMF溶解，冷却到-15℃ 左右，滴加特戊酸碘甲酯的DMF 溶液，保持-15℃，搅拌30min 后，补加碳酸钾，继续搅拌30min 后，加入10mL 10% 磷酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，除去溶剂得(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯；
5）(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯加甲醇溶解，室温搅拌下加入2N HCl 甲醇溶液，2N HCl ：甲醇=1:1，室温下搅拌1 小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体，即为盐酸头孢卡品酯；
步骤1）所述的四级铵盐为四正丁基氯化铵，其用量为7-ACA质量的5%-15%。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2）所述的苯基三乙基氯化铵的用量为7-DACA质量的10%-15%。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）的反应温度为-15～-10℃。
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